糖尿病性多発神経炎における疼痛

糖尿病性多発神経障害は、糖尿病の一般的な合併症です。糖尿病における末梢神経系の障害の最も一般的な型は、遠位対称性感覚性多発神経障害と感覚運動性多発神経障害です。これらの多発神経障害は、多くの場合、疼痛症候群を伴います。糖尿病性多発神経障害は、神経障害性疼痛の最も一般的な原因です。

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疫学

ほとんどの著者によれば、糖尿病性多発神経障害における疼痛症候群の頻度は 18 ～ 20% に達します。

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病因

糖尿病性多発神経障害の発症メカニズムは複雑かつ多因子性です。糖尿病によって引き起こされる高血糖は、細胞内ソルビトール蓄積、過剰なタンパク質グリケーション、酸化ストレスといった代謝障害を引き起こし、ニューロンの構造と機能を著しく破壊します。また、内皮細胞も損傷を受け、微小血管機能障害を引き起こします。結果として生じる低酸素症と虚血は、酸化ストレスと神経損傷のプロセスをさらに活性化させます。神経栄養因子の欠乏も、糖尿病性多発神経障害の発症における重要な発症メカニズムと考えられています。

糖尿病性多発神経炎における疼痛発現のメカニズムについては、疼痛感受性を担う微細感覚線維の損傷が主な要因と考えられています。特に重要なのは、末梢および中枢感作のメカニズム、障害神経の異所性病巣からのインパルス発生、ナトリウムチャネルの過剰発現などです。

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症状 糖尿病性多発神経炎の痛み

糖尿病性多発神経障害における疼痛症候群は、陽性感覚現象と陰性感覚現象の組み合わせを特徴とします。典型的な訴えは、足とすねのチクチク感としびれで、夜間に増強します。同時に、鋭い痛み、走るような痛み、脈打つような痛み、灼熱感を経験することもあります。一部の患者では、異痛症や知覚過敏を経験することもあります。上記の障害はすべて、神経障害性疼痛の陽性感覚症状に分類されます。陰性症状には、痛みや温度の知覚低下があり、病気の初期段階では中程度に発現し、脚の遠位部に局在しますが、病気が進行するにつれて近位に広がり、腕にも現れることがあります。腱反射は通常低下し、筋力低下は足の筋肉に限られます。

頻度は低いものの、神経上膜の血管炎によって引き起こされる糖尿病性非対称性神経障害で痛みが生じることがあります。この病型は通常、軽度の糖尿病（しばしば診断されていない）の高齢者に発症します。痛みは腰または股関節部に発生し、片側の脚に広がります。同時に、同側の大腿筋と骨盤筋の筋力低下と筋薄化が認められます。通常は良好な回復を示しますが、必ずしも完全に回復するとは限りません。

糖尿病性胸腰部神経根症は、患部神経根の神経支配領域における皮膚の知覚過敏および知覚鈍麻を伴う疼痛を特徴とします。このタイプの糖尿病性多発神経炎は、糖尿病の長期病歴を持つ高齢者に多く発症し、一般的に機能回復を遅らせる傾向があります。

血糖値が著しく上昇すると（ケトアシドーシス）、激しい灼熱痛と体重減少を伴う急性疼痛性神経障害が発現することがあります。アロディニアと痛覚過敏は非常に顕著で、感覚および運動障害は最小限です。

処理 糖尿病性多発神経炎の痛み

糖尿病性多発神経炎の治療には、疼痛症候群の重症度を軽減する対症療法と、障害を受けた神経の機能回復を促す病態療法という2つの方向性があります。後者の場合、チオクト酸、ベンフォチアミン、神経成長因子、アルドース還元酵素阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤などが使用されます。病態療法は極めて重要であり、予後を大きく左右しますが、同時に、通常は急速な臨床的改善を伴わず（長期にわたる反復治療が必要）、患者の生活の質を低下させる主な要因となる疼痛症候群にはほとんど効果がありません。そのため、疼痛症候群の患者には、神経障害性疼痛の緩和を目的とした対症療法が並行して行われます。

糖尿病性多発神経障害における神経障害性疼痛の緩和には、様々な非薬物療法（腓骨神経の外科的減圧、レーザー療法、鍼治療、磁気療法、バイオフィードバック、経皮的電気神経刺激）が用いられますが、その有効性は今日まで証明されていないため、治療の基本は薬物療法（抗うつ薬、抗けいれん薬、オピオイド、局所麻酔薬）です。特に強調すべきは、単純な鎮痛薬やNSAIDsは神経障害性疼痛には効果がないということです。

• 抗うつ薬の中で、アミトリプチリン（25～150 mg/日）が最も効果的です。治療は低用量（10 mg/日）から開始し、徐々に増量することが推奨されます。同時に、アミトリプチリン（および他の三環系抗うつ薬）は、ノルアドレナリンおよびセロトニンの再取り込みを阻害するだけでなく、シナプス後m-コリン受容体、α1アドレナリン受容体、およびヒスタミン受容体も遮断するため、多くの副作用（口渇、洞性頻脈、便秘、尿閉、錯乱、記憶障害、眠気、起立性低血圧、めまい）を引き起こします。三環系抗うつ薬は、心臓病、緑内障、尿閉、または自律神経疾患のある患者には慎重に使用する必要があります。高齢患者では、バランス感覚の乱れや認知障害を引き起こす可能性があります。選択的セロトニン再取り込み阻害薬は副作用が少ないものの、糖尿病性多発神経障害（フルオキセチン、パロキセチン）の神経障害性疼痛患者を対象とした臨床試験では、その有効性は限定的であることが示されています。近年では、ベンラファキシンやデュロキセチンといった他のクラスの抗うつ薬の有効性が実証されています。
• 神経障害性疼痛治療における第一世代抗てんかん薬の有効性は、ナトリウムチャネルを遮断し、シナプス前感覚ニューロンにおける異所性活動を阻害する能力と関連しています。糖尿病性多発神経炎の疼痛型において、カルバマゼピンは症例の63～70%に有効ですが、その使用はしばしば望ましくない副作用（めまい、複視、下痢、認知障害）を引き起こします。多くの研究において、フェニトインとバルプロ酸の使用による良好な効果が認められています。糖尿病性多発神経炎における第二世代抗てんかん薬の使用経験は、一般的に非常に限られており、トピラマート、オキシカルバゼピン、ラモトリギンの有効性に関するデータは少なく、矛盾しています。ガバペンチンとプレガバリンについては、有望な結果が得られています。成人の神経障害性疼痛治療におけるプレガバリンの有効性は、9件の対照臨床試験（投与期間 - 最長13週間）で実証されています。ガバペンチンとプレガバリンの作用機序は、末梢感覚ニューロンの電位依存性カルシウムチャネルのα2_{シグマサブ}ユニットへの結合に基づいています。これにより、ニューロンへのカルシウム流入が減少し、異所性活動が減少し、主要な疼痛メディエーター（グルタミン酸、ノルエピネフリン、サブスタンスP）が放出されます。どちらの薬剤も忍容性は良好です。最も一般的な副作用は、めまい（21.1％）と眠気（16.1％）です。ランダム化臨床試験に基づいて、神経障害性疼痛症候群の治療におけるこれらの薬剤の使用に関する実用的な推奨事項が提案されています。ガバペンチンは300 mg /日の用量で処方し、徐々に1800 mg /日（必要に応じて最大3600 mg /日）まで増量する必要があります。プレガバリンはガバペンチンとは異なり、線形薬物動態を有し、開始用量は150mg/日から始まり、必要に応じて1週間後に300mg/日まで増量できます。最大用量は600mg/日です。
• オピオイドの使用は、危険な合併症のリスクや精神的・身体的依存のために制限されています。そのため、痛みを伴う糖尿病性多発神経炎の治療には広く使用されていません。2つのランダム化比較試験でトラマドール（1日400mg）の有効性が証明されており、この薬剤は疼痛の重症度を著しく軽減し、社会活動および身体活動を増加させました。トラマドールはオピオイドμ受容体への親和性が低く、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。多くの研究者によると、トラマドールの乱用可能性は他のオピオイドよりもはるかに低いとされています。最も一般的な副作用は、めまい、吐き気、便秘、眠気、起立性低血圧です。副作用と依存のリスクを減らすために、トラマドールは低用量（1日1～2回50mg）から開始する必要があります。必要に応じて、3 ～ 7 日ごとに用量を増やします (最大用量 - 1 日 4 回 100 mg、高齢患者の場合 - 1 日 300 mg)。
• 神経障害性糖尿病疼痛に対する局所麻酔薬（リドカインパッチ）の使用に関する臨床データは、オープン試験に限られています。局所麻酔薬の塗布は塗布部位の痛みのみを軽減できることに留意する必要があります。つまり、痛みの分布範囲が狭い患者に使用することをお勧めします。言うまでもなく、局所麻酔薬の使用に関するより正確な推奨事項には、追加の対照試験が必要です。カプサイシンは、赤唐辛子またはトウガラシの鞘から得られる局所麻酔薬です。カプサイシンの作用機序は、末梢感覚神経終末におけるサブスタンスPの枯渇に基づいていると考えられています。ある研究では、カプサイシンの局所塗布（8週間）により、疼痛の程度が40%軽減されました。ただし、カプサイシンを初めて塗布すると、疼痛が強くなることが多いことに注意する必要があります。最も一般的な副作用は、カプサイシン塗布部位の発赤、灼熱感、チクチク感です。一般的に、エビデンスに基づく医療の基準を考慮すると、糖尿病性多発神経障害における疼痛症候群の治療において、ガバペンチンまたはプレガバリンが第一選択薬として推奨されます。第二選択薬としては、抗うつ薬（デュロキセチン、アミトリプチリン）とトラマドールが挙げられます。実際の経験から、場合によっては合理的な多剤併用療法が推奨されることが示されています。この点において、最も適切なのは、抗てんかん薬（ガバペンチンまたはプレガバリン）、抗うつ薬（デュロキセチン、ベンラファキシン、またはアミトリプチリン）、およびトラマドールの併用です。

防止

多発性神経障害の発症を防ぐための主な条件は正常血糖であると考えられていますが、すべての症例でそれを達成することは不可能であるため、この病気は原則として進行性の経過をたどります。

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