シクロホスファン

シクロホスファミドは、オキサザホスホリン類に属する細胞増殖抑制剤です。シクロホスファミドの活性化は肝細胞内のミクロソーム酵素によって行われ、代謝成分である4-ヒドロキシシクロホスファミドに変換されます。

この薬剤の細胞毒性作用は、主にデオキシリボ核酸とそのアルキル化代謝成分との相互作用に基づいています。その結果、DNA鎖間の化学架橋が破壊され、細胞周期のG2期の減速が起こります。[ 1 ]

適応症 シクロホスファン

以下の障害や病状の場合に使用されます。

• 肺癌、卵巣癌または乳癌、リンパ肉腫、NHLおよびホジキンリンパ腫、骨肉腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、ALL、慢性リンパ性白血病、内皮性骨髄腫、腎芽腫および精巣精上皮腫;
• 移植に関連する拒絶反応の発生の予防;
• SLE、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群（免疫抑制剤として）。

リリースフォーム

薬剤成分は、注射用の凍結乾燥物として0.2gバイアルに封入されています。箱にはこのバイアルが1本入っています。

薬物動態

シクロホスファミドは腸管でほぼ完全に吸収されます。この薬剤を1回使用すると、24時間以内に血中のシクロホスファミドの指標値とその誘導体の値が著しく低下します。[ 2 ]

平均半減期は成人で7時間、小児で4時間です。シクロホスファミドとその代謝成分は主に腎臓から排泄されます。

投薬および投与

シクロホスファミド療法は、経験豊富な腫瘍専門医の監督下でのみ実施できます。投与量は個別に選択され、担当医が少量ずつ、点滴器を用いて静脈内に投与します。

下記の用法・用量は単剤療法に用いられます。他の細胞増殖抑制剤と併用する場合は、投与量を減らすか、治療間隔を延長する必要があります。

単剤療法の投与量：

• 間欠療法を行う場合は、2～5日間隔で10～15mg/kgの薬剤を投与する必要があります。
• 継続治療の場合、薬剤は1日3～6mg/kgの用量で使用されます。
• 中断を伴う治療コースでは、高用量が使用される場合、3～4 週間間隔で 20～40 mg/kg の用量が使用されます。

妊娠中に使用する シクロホスファン

シクロホスファミドは妊娠中は禁止されています。厳格な適応がある場合は、妊娠初期に中絶が処方される場合があります。

薬は母乳中に排泄されるため、治療中は授乳を避けてください。

禁忌

禁忌には次のようなものがあります:

• シクロホスファミドに関連する重度の不耐性。
• 重度の骨髄機能障害（特に放射線療法を受けた人や細胞傷害性薬剤を使用した人）
• 膀胱炎;
• 排尿遅延;
• 活性型の感染症。

副作用 シクロホスファン

主な副作用：

• 感染症：骨髄活動の重篤な抑制を伴い、無顆粒球熱を呈し、肺炎に類似した二次感染が出現し、敗血症へと進行することが多い。まれに、このような病変が死に至ることもある。
• 免疫障害：まれに、発疹、気管支痙攣、悪寒、頻脈、発熱、ほてり、呼吸困難、腫脹、急激な血圧低下などの不耐性症状が現れることがあります。アナフィラキシー様症状は、アナフィラキシーへと進行する可能性があります。
• リンパおよび造血の問題：投与量に応じて、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症など、さまざまな種類の骨髄抑制が発生する可能性があります。貧血や出血の可能性が高まります。重度の骨髄機能抑制では、二次感染や無顆粒球性熱が発生することに留意する必要があります。治療開始後1週間目と2週間目には、白血球を含む血小板数が最小限に抑えられます。骨髄再生は非常に急速に起こり、血液組成は通常20日以内に安定します。貧血の発現は、数回連続して治療を行った後にのみ認められます。シクロホスファミドを使用する直前に化学療法または放射線療法を受けた人、および腎不全の人では、最も重度の骨髄活動抑制が予想されます。
• 神経系の機能障害：神経毒性症状、知覚異常、多発性神経障害、味覚障害、神経障害性疼痛、けいれんが散発的に現れる。
• 胃腸障害：最もよく見られる症状は吐き気と嘔吐です（用量依存性）。下痢、食欲不振、便秘、粘膜の炎症（口内炎から潰瘍まで）が時々起こることがあります。活動性膵炎、出血性大腸炎、胃腸出血が起こることもあります。肝機能障害（アルカリホスファターゼ、トランスアミナーゼ、γ-GT、ビリルビンの上昇）が時折起こることがあります。同種骨髄移植中にブスルファンと組み合わせてシクロホスファミドを大量に服用した、または全身照射を受けた一部の患者で、肝血管の閉塞性内静脈炎が観察されました。寄与因子には、肝機能障害、および大量の化学療法コースと組み合わせた肝毒性物質の使用が含まれます。肝性脳症は散発的に観察されます。
• 泌尿生殖器障害：尿中に排出される薬物の代謝成分が、膀胱に関連する変化を引き起こします。出血性膀胱炎および顕微鏡的血尿は投与量に依存し、この薬の使用中に最も頻繁に発生します（これらの場合は使用を中止する必要があります）。膀胱炎は頻繁に発生します。膀胱壁の出血、硬化または腫脹、および間質性炎症が観察されることがあります。大量に摂取すると、腎機能障害を引き起こすことがあります。ウロミテキサンの使用または大量の水分摂取は、尿毒性の陰性徴候の頻度と強度を大幅に軽減できます。死に至る出血性膀胱炎の発生に関する情報があります。活動性または慢性の中毒性腎症および腎不全が発生する可能性があります。精子形成障害（乏精子症および無精子症）または排卵、エストロゲンレベルの低下、および無月経の発生はまれに観察されます。
• 血流関連病変：心毒性は、血圧の微弱な変動、心電図の変化、不整脈、および左室機能の低下と心不全を伴う二次性心筋症といった症状を伴って発現します。心毒性の臨床症状には、狭心症発作や胸痛などがあります。本剤の単回投与は、心房細動または心室細動、心膜炎、心筋炎、梗塞、さらには心停止を引き起こすことがあります。
• 呼吸器疾患：咳、気管支痙攣、呼吸困難が最も多くみられます。まれに、閉塞性肺内静脈炎、肺塞栓症、浮腫または高血圧、肺炎または間質性肺炎が発生することがあります。RDS症候群および重度の呼吸不全を発症し、死に至るケースも報告されています。
• 良性腫瘍および悪性腫瘍：二次腫瘍およびその前駆病変の発生リスクが高まります。尿路生殖器系の癌および骨髄異形成疾患（活動性白血病に進行する場合もあります）を発症するリスクが高まります。動物実験では、ウロミテキサンの使用により膀胱癌の発症リスクが著しく低下することが示されています。
• 表皮の病変およびアレルギー症状：局所性脱毛症（完全な脱毛に至る場合もある）は可逆性であり、非常に頻繁に発生します。皮膚炎、手足の表皮色素異常、紅斑性発赤の報告もあります。まれに、SJS（重篤な脊髄炎）、TEN（過敏性腸症候群）、ショック、発熱がみられます。
• 代謝プロセスおよびホルモン系に影響を及ぼす問題：脱水、パーホン症候群、低ナトリウム血症および正常血圧性高アルドステロン症が時折観察されます。
• 視覚障害：結膜炎、視力低下、まぶたの腫れが生じることがあります。
• 血管に影響を及ぼす病変：血栓塞栓症、末梢虚血、溶血症候群、DIC症候群（薬物を使用する化学療法はこれらの疾患の発生率を増加させます）。
• 全身症状：発熱、倦怠感、無力症は腫瘍疾患のある患者に非常によく見られます。まれに、注射部位に紅斑、炎症、または静脈炎が現れることがあります。

造血プロセスを抑制する他の薬剤との併用投与では、しばしば用量調整が必要になります。細胞傷害性薬剤の投与量を変更する場合は、対応する表を使用する必要があります。

過剰摂取

シクロホスファミドには解毒剤がないため、細心の注意を払って使用する必要があります。この薬剤は透析中に排泄されます。中毒は用量依存的に骨髄抑制および白血球減少を引き起こします。血液検査値と患者の全身状態を綿密にモニタリングする必要があります。血小板減少症が発生した場合は、失われた血小板を補充する必要があります。

他の薬との相互作用

抗糖尿病薬と併用すると、その治療効果が増強されます。

間接抗凝固剤と併用すると、抗凝固血液活性の侵害を引き起こします。

シクロホスファミドとアロプリノールを併用すると骨髄毒性が増強されます。

シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシンとの併用は心臓毒性効果をもたらす可能性があります。

この薬を免疫抑制剤と一緒に処方すると、二次的な腫瘍や感染症が発生する可能性が高まります。

この薬をロバスタチンと併用すると、筋肉壊死や急性腎不全のリスクが高まります。

保管条件

シクロホスファミドは、小児の手の届かない場所に保管してください。温度は10℃以下です。

賞味期限

シクロホスファミドは、治療物質の製造日から 36 か月間使用できます。

類似品

この薬の類似体には、リボムスチン、エンドキサン、ロイケラン、アルケラン、ホロキサン、イホスファミドなどがあります。

レビュー

シクロホスファミドは、全身性血管炎の治療に有効な薬剤として一般的に好意的な評価を受けています。