慢性炎症性脱髄性多発神経炎

慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (CIDP) は、対称性の多発神経炎または多発神経根神経炎であり、筋力低下、感度の低下、知覚異常などの症状が現れます。

慢性炎症性脱髄性多発神経炎は小児期には比較的まれです。ある研究では、1.5歳から16歳までの患者13名が報告されており、そのうち3名（23%）は単相性の経過を、4名（30%）は単発エピソードを、6名（46%）は複数回の増悪を経験しました。小児では、症状の発症に先行して感染症が発生することは稀で、発症は緩やかであることが多く、最初の症状は歩行の変化であることが多いです。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

病因

ギラン・バレー症候群と同様に、神経根および近位神経の炎症と脱髄は、疾患の経過と病理学的変化が一連の免疫プロセスによって最もよく説明されることを示唆しています。この点では、Tリンパ球とBリンパ球、神経抗原に対する特異抗体、活性化マクロファージ、サイトカイン（TNF-αなど）、および補体成分が重要である可能性があります。しかし、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーにおいては、免疫カスケードはギラン・バレー症候群よりもさらに十分に解明されていません。特に、CIDPの病期がギラン・バレー症候群よりも長く、自然寛解の頻度が低いのは、どのような免疫学的メカニズムによるものかは不明です。この疑問への答えを探ることで、ギラン・バレー症候群と慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーは、特定の免疫メカニズムが異なるだけで、同じプロセスの急性および慢性の変異体であるという発見につながる可能性があります。

実験的アレルギー性神経炎（EAN）は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の病態形成における免疫機構の重要性、および急性炎症性脱髄性多発神経根神経炎と慢性炎症性脱髄性多発神経根神経炎の関連性の可能性を示す証拠となる。末梢ミエリンを単回大量投与して免疫されたウサギは、慢性進行性または再発性の経過をたどる実験的アレルギー性神経炎を発症する。この疾患の臨床的、電気生理学的、および病理形態学的特徴は、ヒトのCIDPと類似している。抗ミエリン抗体は同定されているものの、それらに対する特異的T細胞応答は同定されていない。ミエリンまたはミエリンタンパク質P2およびP0をルイスラットに投与すると、より急性型のEANが誘発され、抗原（P2およびP0）特異的T細胞を用いて同系動物に伝播させることができる。抗体が血液神経関門を通過できる場合、体液性メカニズムも重要である可能性がある。血液神経関門は、オボアルブミン特異的活性化Tリンパ球を投与し、続いてオボアルブミンを神経内注射することで、実験的に破壊することができる。その後、Tリンパ球とマクロファージによる神経内静脈周囲の炎症性浸潤が起こり、伝導ブロックと軽度の脱髄が生じる。これらの脱髄は、抗ミエリン免疫グロブリンの同時投与によって著しく増強される。このように、この実験モデルでは、Tリンパ球が末梢神経に集積し、血液神経関門の透過性を変化させ、抗ミエリン抗体と共存することで一次性脱髄を引き起こし、その作用は用量依存的である。

ヒトにおける慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの発症につながる免疫攻撃の要素は、ギラン・バレー症候群や実験モデルほど十分に解明されていません。CIDP患者の腓腹神経生検では、13例中10例でCD3^陽性Tリンパ球浸潤が認められ、13例中11例で神経上膜にT細胞が認められました。さらに、CD68^陽性マクロファージの神経内膜血管周囲集積がしばしば認められます。ギラン・バレー症候群とは対照的に、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーでは、脳脊髄液中サイトカイン濃度および血清中TNF-α濃度は上昇しません。

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーにおける主要な循環抗体群の存在および役割については、ギランバレー症候群ほど研究されていない。IgMに属するGM1ガングリオシドに対する抗体は、CIDP患者の15%にのみ検出され、GM1に対するIgG抗体はどの患者にも検出されなかった。さらに、CIDP患者のうち、血清学的にC. jejuni感染の証拠があるのはわずか10%であった。他のガングリオシド、コンドロイチン硫酸、スルファチド、またはミエリンタンパク質に対するIgGおよびIgM抗体は、症例の10%未満で検出された。ヒト脳チューブリンに結合するIgMモノクローナル抗体は、緩徐進行性で電気生理学的に脱髄の証拠がある数名の患者で検出された。しかし、より大規模なCIDP患者シリーズでは、免疫ブロット法によってβ-チューブリンに対する抗体が症例のわずか10.5%で検出された。したがって、ギランバレー症候群とは異なり、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーは、特定の感染症やミエリン自己抗原または複合糖質に対する抗体価の上昇とは関連がありません。慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの発症を誘発する因子を特定し、疾患の発症に至る一連の病因反応を明らかにするには、さらなる研究が必要です。

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

症状 慢性炎症性脱髄性多発神経炎

典型的には、症状は少なくとも2ヶ月かけて進行し、徐々に進行する、段階的に進行する、あるいは再発するといった経過を辿ります。症状が悪化して死に至る患者もいれば、長期間にわたり増悪と寛解を繰り返す変動的な経過を辿る患者もいます。近位筋と遠位筋の両方に筋力低下が認められる場合があります。腱反射は減弱または消失します。動眼神経、滑車神経、外転神経などの脳神経が侵されることはまれですが、その可能性はあります。

ある研究では、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの臨床的および電気生理学的基準を満たす 67 人の患者を対象に調査したところ、そのうち 51% の患者が慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの典型的な症状から多少逸脱しており、その内訳は、純粋に運動障害が 10%、感覚性運動失調症候群が 12%、多発性単神経炎の症状が 9%、下半身麻痺症候群が 4%、ギランバレー症候群に類似したエピソードを繰り返す再発経過が 16% でした。この同じシリーズでは、患者の 42% に疼痛症候群が見られ、これは以前の観察よりも多くなっています。糖尿病患者は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの電気生理学的および臨床的基準の両方を満たす、下肢に進行性で中等度の運動障害が優位な多発ニューロパチーを発症することがあります。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

診断 慢性炎症性脱髄性多発神経炎

ギランバレー症候群のような慢性炎症性脱髄性多発神経炎では、筋電図、神経伝導速度測定、脳脊髄液検査が診断において大きな価値を持ちます。血液生化学検査は、類似した症状を示す代謝性多発神経炎（例えば、糖尿病、尿毒症、肝障害、甲状腺機能低下症に伴う多発神経炎）を除外するのに役立ちます。また、HIV感染やライム病に伴う多発神経炎を除外することも重要です。タンパク質電気泳動は、骨髄腫や原因不明の単クローン性免疫グロブリン血症で発生することがある単クローン性免疫グロブリン血症を除外するのに役立ちます。単クローン性免疫グロブリン血症の検出は、骨X線撮影を用いて骨硬化性骨髄腫や孤立性形質細胞腫を探すための指標となります。さらに、この症例では尿中の単クローン性タンパク質の検査も必要であり、場合によっては骨髄検査も実施する必要があります。

EMG では、病変の持続期間と重症度に応じて、脱神経特性とさまざまな程度の細動の運動単位電位の変化が明らかになります。上肢と下肢の運動線維と感覚線維の伝導速度は、通常 20% 以上低下します (脱髄過程が脊髄神経根と近位神経に限定されない場合)。さまざまな程度の伝導ブロックと、全筋活動電位または神経線維活動電位の時間的分散が検出されることがあります。この疾患では、遠位潜時が通常延長します。近位神経節の伝導速度は、遠位節よりも大幅に低下します。慢性炎症性脱髄性多発神経炎における部分伝導ブロックの電気生理学的基準は、遠位刺激 (肘や手など) と比較して、近位神経刺激中の全筋活動電位の振幅が 20% 以上減少することです。多巣性運動神経障害は、CIDP に関連しない別の疾患と考えられています。しかし、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の運動線維における部分的な伝導ブロックの存在は、多巣性運動神経障害と慢性炎症性脱髄性多発神経炎の臨床データと電気生理学的データがある程度重複していることを示しています。

脳脊髄液検査では、タンパク質レベルは通常0.6g/lを超え、細胞増多は正常（細胞数5個以下）です。局所IgG合成が亢進している可能性があります。また、Qアルブミン値の上昇も考えられます。これは、血液神経関門または血液脳関門の損傷を示唆しています。

腓骨神経の生検は、炎症や脱髄の徴候、そして時には髄鞘の顕著な腫脹が明らかになることから、ある程度の診断的価値を有する場合があります。神経線維の検査では、分節性脱髄の徴候が明らかになる場合もありますが、軸索変性が優勢な症例もあります。

近年、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）における進行中の炎症過程の兆候をMRIで検出できるという報告が数多くあります。腕神経叢MRIでは、T2強調画像において対称的な信号強度の増加が認められます。また、腰仙部MRIでは、馬尾神経根の急激な肥厚も検出されます。さらに、CIDPでは、電気生理学的に確認された脱髄領域において、陽子密度およびT2モードでの信号強度の増加を伴う神経幹の肥厚が認められることがあります。興味深いことに、臨床的に改善がみられると、ガドリニウム投与後に病変への造影剤の蓄積が停止します。これは、局所的な伝導障害が、血液神経関門の侵害を伴う炎症病変領域に対応している可能性を示唆しています。

[ 15 ]

処理 慢性炎症性脱髄性多発神経炎

免疫抑制療法は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の主な治療法の一つです。最近まで、コルチコステロイドが第一選択薬と考えられていました。その有効性はランダム化比較試験で実証されています。プレドニゾロンによる治療は通常、1日60～80mgの用量から開始し、患者はこれを8週間朝1回服用します。その後、1ヶ月ごとに10mgずつ徐々に減量し、最後に1日おきの服用に切り替えます。筋力の向上は通常、数ヶ月の治療後に始まり、6～8ヶ月間持続し、この時点で最大値に達します。用量を減らしたり、コルチコステロイドの投与を中止したりすると、再発する可能性があり、薬剤の増量または別の治療法の検討が必要になります。コルチコステロイドの長期使用に伴う主な問題は、体重増加、クッシング症候群様症状の出現、高血圧、耐糖能低下、興奮または易刺激性、不眠症、骨粗鬆症、大腿骨頸部の無菌性壊死、白内障です。これらの副作用は、特に高用量で服用する必要がある場合、非常に深刻な臨床的問題となる可能性があります。場合によっては、他の治療法への切り替えを余儀なくされることもあります。

血漿交換療法は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）にも有効であることが示されています。初期の前向き二重盲検対照試験では、血漿交換療法によりCIDP患者の約3分の1に有意な改善が見られました。最近の二重盲検試験では、未治療患者18名を無作為に2つのグループに分け、一方のグループは4週間にわたり10回の血漿交換療法を受け、もう一方のグループは偽手術を受けました。その結果、血漿交換療法は患者の80%において評価したすべてのパラメータにおいて有意な改善をもたらしました。血漿交換療法終了後、患者の66%に再発が見られましたが、開腹手術による血漿交換療法の再開後には症状は改善しました。しかし、効果を安定させるには免疫抑制療法が必要であることが指摘されています。プレドニゾロンは、血漿交換療法に反応しなかった患者に有効でした。したがって、提示されたデータは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎における血漿交換療法の有効性を示しています。しかし、これは複数の処置を必要とする高額な治療法であり、単独またはプレドニゾロンなどの免疫抑制剤との併用が必要です。単独使用またはプレドニゾロンとの併用における血漿交換療法の最適な頻度を決定できる対照試験は存在しないため、様々な方法が経験的に開発されてきました。一部の著者は、最初は週2～3回の血漿交換療法を6週間実施することを推奨していますが、他の著者は週2回の血漿交換療法を3週間実施し、その後週1回の血漿交換療法をさらに3週間実施することを推奨しています。臨床データおよび電気生理学的データで改善が見られれば、治療を中止し、1～2週間に1回患者を診察する必要があります。治療を中止せずに血漿交換療法を継続することが推奨される場合もありますが、これは稀です。改善が見られてもそれを維持するために頻繁な血漿交換療法が必要な場合は、プレドニゾロンを1日50mg追加することで、血漿交換療法の必要性を軽減できる可能性があります。その後、血漿交換療法の頻度を減らし、プレドニゾロンを隔日投与することも可能です。血漿交換療法が効果がない場合には、代わりの免疫抑制剤の使用を検討する必要があります。

慢性炎症性脱髄性多発神経炎に対する静脈内免疫グロブリン投与は、臨床試験において血漿交換療法と同等の効果があることが示されています。二重盲検プラセボ対照前向きクロスオーバー試験では、25人の患者に5日間連続して免疫グロブリン（400 mg/kg）またはプラセボを順次投与しました。評価したすべてのパラメータは、免疫グロブリン投与の方がプラセボ投与よりも有意に良好でした。また、罹病期間が1年以下の患者では免疫グロブリンの効果が高いことも確認されました。免疫グロブリン投与に反応した再発性慢性炎症性脱髄性多発神経炎の患者10人では、視力の改善が平均約6週間持続しました。この症例では、1 g/kgの用量で投与した免疫グロブリンのパルス療法により、10人全員で効果が維持され、安定しました。このように、慢性炎症性脱髄性多発神経炎における免疫グロブリン療法の有効性は、血漿交換療法の有効性とほぼ同等です。既に述べたように、免疫グロブリン療法は高価な薬剤ですが、副作用は比較的軽度です。ある研究では、CIDP患者67名を対象に、これら3つの治療法すべてを比較検討しました。その結果、血漿交換療法、静脈内免疫グロブリン療法、コルチコステロイド療法はそれぞれほぼ同頻度で改善を示しましたが、血漿交換療法ではより大きな機能改善が認められました。初回治療に反応がなかった26名のうち、9名（35%）が代替治療法で改善が認められましたが、3つ目の治療法が必要だった11名のうち、改善が認められたのはわずか3名（27%）でした。全体として、この研究対象となった患者の66%が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎の3つの主要治療法のいずれかに良好な反応を示しました。ギランバレー症候群と同様に、前向き対照臨床試験において、3つの主要治療法の異なる組み合わせの有効性を評価する必要があります。