好中球減少症（無顆粒球症、顆粒球減少症）

好中球減少症（無顆粒球症、顆粒球減少症）は、血液中の好中球（顆粒球）数が減少する病気です。重度の好中球減少症では、細菌感染症や真菌感染症のリスクと重症度が高まります。感染症の症状は軽微な場合もありますが、重篤な感染症の多くでは発熱がみられます。診断は白血球数を計測することで行われますが、好中球減少症の原因も特定する必要があります。発熱は感染症を示唆し、広域スペクトル抗生物質による経験的治療が必要です。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GCM）または顆粒球コロニー刺激因子（GCM）による治療は、ほとんどの場合に有効です。

好中球は、細菌や真菌による感染に対する体の主要な防御機構です。好中球減少症では、この種の感染に対する体の炎症反応が不十分になります。白人における好中球数（分葉好中球と桿状好中球の総数）の正常下限は1500/μLですが、黒人ではそれよりわずかに低く（約1200/μL）、正常下限は1500/μLです。

好中球減少症の重症度は感染の相対リスクと関連しており、軽度（1000～1500/μl）、中等度（500～1000/μl）、重度（500/μl未満）に分類されます。好中球数が500/μlを下回ると、内因性微生物叢（口腔内または消化管内など）が感染を引き起こす可能性があります。好中球数が200/μlを下回ると、炎症反応が消失する可能性があります。急性重症好中球減少症は、特に併発因子（癌など）がある場合、免疫系にも悪影響を及ぼし、急速に致死的な感染症を発症する原因となります。皮膚と粘膜の健全性、組織への血液供給、および患者の活力状態は、感染性合併症のリスクに影響を及ぼします。深部好中球減少症患者に最も多くみられる感染性合併症は、皮下組織炎、肝膿瘍、せつ症、敗血症です。血管や穿刺部位へのカテーテルの存在は、感染症発症のさらなるリスク因子であり、その中で最も多くみられる病原体は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌と黄色ブドウ球菌です。口内炎、歯肉炎、直腸傍炎、大腸炎、副鼻腔炎、爪囲炎、中耳炎もよくみられます。骨髄移植または化学療法後の長期好中球減少症患者、および高用量のグルココルチコイド投与を受けている患者は、真菌感染症を発症しやすい傾向があります。

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好中球減少症の原因

急性好中球減少症（数時間から数日かけて発症）は、好中球の急速な消費、破壊、または産生障害によって引き起こされる可能性があります。慢性好中球減少症（数か月から数年かけて発症）は、通常、脾臓における細胞産生の低下または過剰な隔離が原因です。好中球減少症は、骨髄中の骨髄細胞の内因的欠乏に起因する原発性と、骨髄の骨髄細胞に影響を与える外的要因に起因する続発性に分類されます。

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骨髄細胞またはその前駆細胞の骨髄成熟における本質的な欠陥による好中球減少症

このタイプの好中球減少症はまれです。周期性好中球減少症は、常染色体優性遺伝するまれな先天性顆粒球造血障害です。末梢血好中球数の規則的かつ周期的な変動を特徴とし、平均変動周期は21±3日です。

重症先天性好中球減少症（コストマン症候群）は、散発的に発生するまれな疾患であり、前骨髄球段階での骨髄の骨髄成熟の阻害を特徴とし、好中球の絶対数が 200/μl 未満になります。

慢性特発性好中球減少症は、骨髄系に分化を指示する幹細胞が関与する、まれで十分に解明されていない疾患群です。赤血球系と血小板系は影響を受けません。脾臓腫大は認められません。慢性良性好中球減少症は慢性特発性好中球減少症のサブタイプであり、好中球数が200/μL未満であっても、他の免疫機能は正常に保たれます。重篤な感染症は通常まれですが、これは感染に対する反応として十分な量の好中球が産生されることがあるためと考えられます。

好中球減少症は、まれな症候群（例：先天性角化異常症、IB型糖原病、シュバッハマン・ダイアモンド症候群、チェディアック・東症候群）における骨髄不全によっても生じることがあります。好中球減少症は、骨髄異形成症（骨髄における巨赤芽球様変化を伴う場合がある）および再生不良性貧血の特徴的な所見であり、異常ガンマグロブリン血症および発作性夜間血色素尿症でも発現することがあります。

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無顆粒球症の症状

好中球減少症は感染が起こるまで発症しません。多くの場合、発熱が感染の唯一の徴候です。局所症状が現れることもありますが、軽微な場合が多いです。過敏症による薬剤性好中球減少症の患者では、発熱、発疹、リンパ節腫脹が現れることがあります。

慢性良性好中球減少症で好中球数が200/μL未満の患者の中には、重篤な感染症を発症しない患者もいます。周期性好中球減少症または重症先天性好中球減少症の患者では、重症慢性好中球減少症の期間中に口腔内潰瘍、口内炎、咽頭炎、リンパ節腫脹がよく見られます。肺炎や敗血症もよく見られます。

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好中球減少症の分類

分類カテゴリ	病因
骨髄細胞またはその前駆細胞の骨髄成熟の本質的欠乏による好中球減少症	再生不良性貧血。 良性好中球減少症を含む慢性特発性好中球減少症。 周期性好中球減少症。 骨髄異形成症。 異常ガンマグロブリン血症に伴う好中球減少症。発作性夜間ヘモグロビン尿症。 重度の先天性好中球減少症（コストマン症候群）。 症候群関連好中球減少症（例：先天性角化異常症、グリコーゲン貯蔵疾患1B型、シュバッハマン・ダイアモンド症候群）
二次性好中球減少症	アルコール依存症。 エイズにおける慢性二次性好中球減少症を含む自己免疫性好中球減少症。 癌、骨髄線維症（例：肉芽腫による）、ゴーシェ病における骨髄置換。 細胞毒性化学療法または放射線療法。 薬剤誘発性好中球減少症。 ビタミンB12または葉酸欠乏症。 脾機能亢進症。 感染症。 Tリンパ増殖性疾患

二次性好中球減少症

二次性好中球減少症は、特定の薬剤の使用、骨髄浸潤または骨髄移植、感染症、または免疫反応によって発生することがあります。

薬剤性好中球減少症は、好中球減少症の最も一般的な原因であり、毒性、特異体質、過敏症による好中球産生の低下、または免疫機構による末梢血中の好中球破壊の増加が関与している可能性があります。中毒性好中球減少症では、薬物（例：フェノチアジン）に対する用量依存的な影響が認められます。特異体質反応は予測不能に発生し、代替医療、抽出物、毒素など、幅広い薬剤で発生する可能性があります。過敏症反応はまれな事象であり、抗てんかん薬（例：フェニトイン、フェノバルビタール）で発生することがあります。これらの反応は数日、数ヶ月、または数年続く場合があります。肝炎、腎炎、肺炎、または再生不良性貧血は、過敏症反応によって引き起こされる好中球減少症をしばしば伴います。免疫薬剤誘発性好中球減少症は、ハプテン性を有し抗体産生を刺激する薬剤の使用により発生し、通常は投薬中止後約1週間持続します。免疫薬剤誘発性好中球減少症は、アミノピリン、プロピルチオウラシル、ペニシリン、その他の抗生物質などの薬剤によって引き起こされます。骨髄造血を抑制する細胞傷害性抗腫瘍薬の使用後、または放射線療法後には、用量依存性の重度の好中球減少症が予測通りに発生します。有効造血不全による好中球減少症は、ビタミンB12および葉酸欠乏症に起因する巨赤芽球性貧血で発生する可能性があります_。大球性貧血、そしてときに血小板減少症は通常同時に発生します。

白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、または固形腫瘍（例：乳がん、前立腺がん）からの骨髄浸潤は、好中球産生を阻害する可能性があります。腫瘍誘発性の骨髄線維症は、好中球減少症をさらに悪化させる可能性があります。骨髄線維症は、肉芽腫性感染症、ゴーシェ病、放射線療法によっても発生する可能性があります。原因を問わず、脾機能亢進症は、軽度の好中球減少症、血小板減少症、および貧血を引き起こす可能性があります。

感染症は、好中球産生を阻害したり、免疫による好中球の破壊や急速な消費を引き起こしたりすることで、好中球減少症を引き起こすことがあります。敗血症は好中球減少症の最も深刻な原因です。典型的な小児ウイルス感染症に伴う好中球減少症は、発症後1～2日以内に発症し、3～8日間持続することがあります。一過性の好中球減少症は、ウイルスまたはエンドトキシンによって引き起こされる、循環血中の好中球が局所プールへ再分布することで発生する可能性があります。アルコールは、感染症（例、肺炎球菌性肺炎）発生時の骨髄好中球反応を阻害することで、好中球減少症の一因となる可能性があります。

慢性二次性好中球減少症は、HIV感染に伴ってしばしば発症します。これは、好中球産生の障害と抗体による好中球破壊の増加が原因となります。自己免疫性好中球減少症は、急性、慢性、または一過性の場合があります。抗体は、好中球自体またはその骨髄前駆細胞を標的とする可能性があります。自己免疫性好中球減少症の患者の多くは、自己免疫疾患またはリンパ増殖性疾患（例：全身性エリテマトーデス、フェルティ症候群）を患っています。

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好中球減少症の診断

頻繁な感染症、重篤な感染症、またはまれな感染症を呈する患者、あるいは好中球減少症の危険因子（例：細胞傷害性薬剤または放射線療法の投与）を有する患者では、好中球減少症が疑われます。診断は全血球算定によって確定されます。

最優先事項は感染の有無を確認することです。感染は軽微な兆候を示す場合があるため、最も感染しやすい部位、すなわち消化管（口腔、咽頭、肛門）の粘膜、肺、腹部、尿路、皮膚、爪、静脈穿刺部位、血管カテーテル挿入部位を系統的に検査する必要があります。

急性好中球減少症では、迅速な臨床検査が必要です。発熱のある患者では、細菌および真菌の血液培養を少なくとも2回実施する必要があります。静脈カテーテルが留置されている場合は、培養用の血液をカテーテルから採取し、さらに末梢静脈からも採取します。永続的または慢性的なドレナージがある場合は、非定型抗酸菌および真菌の微生物学的培養のための材料も必要です。細胞学的および微生物学的検査のための材料は、皮膚病変から採取します。全患者で尿検査、尿培養、胸部X線検査を実施します。下痢がある場合は、病原性腸内細菌およびクロストリジウム・ディフィシル毒素の便検査が必要です。

副鼻腔炎の症状や兆候（例：体位性頭痛、上顎または上歯の痛み、顔面の腫れ、鼻水）がある場合は、X 線検査または CT スキャンが役立つ場合があります。

次のステップは、好中球減少症の原因を特定することです。既往歴、すなわち患者が服用した薬剤やその他の薬物、場合によっては毒物を調べます。脾腫や他の疾患の兆候（例えば、関節炎、リンパ節腫脹）がないか検査します。

抗好中球抗体の検出は、免疫性好中球減少症の存在を示唆する。ビタミン B12 および葉酸欠乏症を発症するリスクがある患者では、_血中濃度を測定する。最も重要なのは骨髄検査であり、好中球減少症が好中球産生の減少によるものか、それとも細胞破壊または消費の増加（好中球産生は正常または増加）に起因するものかを判断する。骨髄検査では、好中球減少症の具体的な原因（例：再生不良性貧血、骨髄線維症、白血病）が示される場合もある。追加の骨髄検査（例：白血病、その他の癌、および感染症の診断のための細胞遺伝学的分析、特殊染色、フローサイトメトリー）を実施する。小児期からの慢性の好中球減少症、反復性発熱、および慢性歯肉炎の病歴がある患者では、周期性好中球減少症の有無を判断するために、白血球数と白血球分画を 6 週間にわたり週 3 回測定する必要がある。血小板数と網状赤血球数は同時に測定する必要があります。好酸球、網状赤血球、血小板の数は、好中球数と同期して変動することが多いのに対し、単球とリンパ球の数は異なる変動を示すことがあります。好中球減少症の原因を特定するための他の検査は、疑われる診断によって異なります。特定の抗生物質による好中球減少症と感染症の鑑別は困難な場合があります。抗生物質療法開始前の白血球数は、通常、感染症による血液の変化を反映しています。好中球減少症を引き起こすことが知られている薬剤（例：クロラムフェニコール）による治療中に好中球減少症が発生した場合は、別の抗生物質への切り替えがしばしば有効です。

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無顆粒球症の治療

急性好中球減少症の治療

感染が疑われる場合は、速やかに治療を開始すべきである。発熱または低血圧が検出された場合は、重篤な感染症を想定し、経験的に高用量の広域スペクトル抗菌薬を投与する。抗菌薬の選択は、最も可能性の高い感染微生物の存在、抗菌薬感受性、およびレジメンの毒性の可能性に基づいて行う。耐性リスクがあるため、バンコマイシンは、グラム陽性菌が他の薬剤に耐性であることが疑われる場合にのみ使用する。留置静脈カテーテルがある場合、通常は菌血症が疑われるか証明されても留置したままにするが、黄色ブドウ球菌、バチルス属、コリネバクテリウム属、カンジダ属などの微生物が存在する場合、または十分な抗菌薬療法にもかかわらず血液培養が持続的に陽性となる場合は、抜去を検討すべきである。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌による感染症は、通常、抗菌薬療法によく反応する。

細菌培養が陽性の場合、感受性試験に基づいて抗菌薬療法を調整します。72時間以内に陽性反応を示した場合は、感染症の症状が消失するまで、少なくとも7日間抗菌薬療法を継続します。一過性好中球減少症（骨髄抑制療法後など）では、通常、好中球数が500μLを超えるまで抗菌薬療法を継続します。ただし、持続性好中球減少症の一部の患者、特に炎症の症状と徴候が消失し、細菌培養が陰性となった患者では、抗菌薬療法の中止を検討する場合があります。

抗菌薬療法にもかかわらず発熱が72時間以上続く場合は、細菌以外の原因による発熱、耐性菌による感染、2種類の細菌による重複感染、血清または組織中の抗菌薬濃度の不足、あるいは膿瘍などの局所感染が疑われます。好中球減少症を伴う発熱が持続する患者は、2～4日ごとに身体診察、細菌培養、胸部X線検査による評価を受ける必要があります。発熱以外の症状が改善した場合は、当初の抗菌薬レジメンを継続できます。症状が悪化した場合は、別の抗菌薬レジメンを検討します。

持続性の発熱と患者の容態悪化の原因として最も可能性が高いのは真菌感染症です。広域スペクトル抗菌薬療法を4日間実施しても原因不明の発熱が持続する場合は、経験的に抗真菌療法（例：イトラコナゾール、ボリコナゾール、アムホテリシン、フルコナゾール）を追加します。経験的治療（抗真菌療法2週間を含む）を3週間実施しても発熱が持続し、好中球減少症が消失した場合は、全ての抗菌薬の投与を中止し、発熱の原因を再評価することを検討します。

発熱のない好中球減少症患者に対する予防的抗菌薬投与については、依然として議論が続いています。トリメトプリム-スルファメトキサゾール（TMP-SMX）は、好中球減少症および細胞性免疫障害を有する患者において、ニュームシスチス・イロベチ（旧称P.カリニ）肺炎の予防に有効です。さらに、TMP-SMXは、1週間以上にわたり重篤な好中球減少症が続くと予想される患者における細菌感染症を予防します。TMP-SMXの欠点としては、副作用、骨髄抑制作用の可能性、耐性菌の出現、口腔カンジダ症などが挙げられます。抗真菌薬によるルーチンの予防投与は、好中球減少症患者には推奨されませんが、真菌感染症のリスクが高い患者（例：骨髄移植後、高用量グルココルチコイド療法後）には有用な場合があります。

骨髄増殖因子[顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）]は現在、重度の好中球減少症患者（骨髄移植および強力な化学療法後など）の好中球数を増加させ、感染症を予防するために広く使用されています。これらは高価です。ただし、発熱性好中球減少症を発症するリスクが30%を超える場合は、増殖因子が適応となります（好中球数<500/μL、以前の化学療法コース中の感染症の存在、併存疾患の存在、または年齢> 75歳で評価）。一般に、最大の臨床的利益は化学療法完了後24時間以内に増殖因子を投与することで得られます。骨髄増殖因子は、特異体質の薬物反応による好中球減少症の患者、特に回復の遅延が予想される場合に適応となります。 G-CSF の投与量は 1 日 1 回皮下注射で 5 mcg/kg、GM-CSF の投与量は1 日 1 回^{皮下注射で250 mcg/m2 です。}

グルココルチコイド、アナボリックステロイド、ビタミンは好中球の産生を刺激しませんが、好中球の分布と破壊に影響を及ぼす可能性があります。薬剤または毒素に対する急性好中球減少症が疑われる場合は、すべての潜在的なアレルゲンの投与を中止します。

数時間ごとに生理食塩水または過酸化水素で口をすすぐ、鎮痛剤（ベンゾカイン15mgを3～4時間ごとに服用する）、または1日3～4回のクロルヘキシジン（1%溶液）での口をすすぐことで、口内炎や口腔内および咽頭の潰瘍による不快感を軽減できる場合があります。口腔カンジダ症または食道カンジダ症は、ナイスタチン（食道炎の場合は400,000～600,000 IUを経口洗浄または経口投与）または全身性抗真菌薬（例：フルコナゾール）で治療します。口内炎または食道炎の症状が続く間は、不快感を最小限に抑えるため、軟らかく流動食を摂取する必要があります。

慢性好中球減少症の治療

先天性周期性好中球減少症または特発性好中球減少症における好中球産生は、G-CSFを1日1～10mcg/kg皮下投与することで増強される可能性があります。この効果は、G-CSFを毎日または隔日投与することで、数ヶ月から数年間維持できます。口腔および咽頭の炎症（軽度であっても）、発熱、またはその他の細菌感染症のある患者には、適切な抗生物質が必要です。G-CSFの長期投与は、骨髄異形成症、HIV、自己免疫疾患など、慢性好中球減少症の他の患者にも使用されることがあります。一般的に好中球数は増加しますが、特に重度の好中球減少症のない患者における臨床的有用性は不明です。シクロスポリンは、自己免疫性好中球減少症の患者または臓器移植後に有効な場合があります。

自己免疫疾患により好中球破壊が亢進している患者の一部では、グルココルチコイド（通常はプレドニゾロン0.5～1.0 mg/kgを1日1回経口投与）によって血中好中球レベルが上昇します。この上昇は、G-CSFの隔日投与によって維持できる場合が多いです。

脾腫および脾臓における好中球遊離（例：フェルティ症候群、有毛細胞白血病）を有する一部の患者では、脾臓摘出により好中球数が上昇します。しかし、重度の好中球減少症（500/μL未満）および重度の炎症過程を有する患者では、脾臓摘出は推奨されません。なぜなら、この処置は莢膜を有する微生物による感染性合併症の発症につながるからです。