肝線維症：原因、症状、診断、治療

肝線維症は、あらゆる原因による肝細胞障害に対する反応として、肝臓に結合組織が蓄積する病気です。線維症は、細胞外マトリックスの過剰な形成または異常な破壊によって引き起こされます。線維症自体は無症状ですが、門脈圧亢進症や肝硬変につながる可能性があります。診断は肝生検に基づいて行われます。治療は、可能であれば根本原因を除去することです。治療法は線維症の改善を目的としており、現在研究が進められています。

肝血管周囲星状細胞（伊東細胞、脂肪貯蔵細胞）の活性化は線維化を引き起こす。これらの細胞と隣接する細胞は増殖し、筋線維芽細胞と呼ばれる収縮細胞となる。これらの細胞は正常な基質を分解し、コラーゲン基質代謝を制御するメタロプロテアーゼ酵素の変化などを通じて、欠陥のある基質の過剰形成を促進する。クッファー細胞（常在マクロファージ）は、

肝線維症を引き起こす疾患と薬剤

肝臓に直接的な損傷をもたらす疾患

• いくつかの遺伝性疾患および先天性代謝異常
• α1アンチトリプシン欠乏症
• ウィルソン病（過剰な銅の蓄積）
• フルクトース血症
• ガラクトース血症
• グリコーゲン貯蔵疾患（特にIII型、IV型、VI型、IX型、X型）
• 鉄貯蔵症候群（ヘモクロマトーシス）
• 脂質代謝障害（例：ゴーシェ病）
• ペルオキシソーム病（ゼルウェガー症候群）チロシン症
• 先天性肝線維症
• 感染症 細菌性（例：ブルセラ症）
• 寄生虫病（例：エキノコックス症）
• ウイルス性（例：慢性B型肝炎またはC型肝炎）

肝血流に影響を与える疾患

• バッド・キアリ症候群
• 心不全
• 肝静脈の閉塞性疾患
• 門脈血栓症

医薬品および化学薬品

• アルコール
• アミオダロン
• クロルプロマジン
• イソニアジド
• メトトレキサート
• メチルドパ
• オキシフェニサチン
• トルブタミド
• 毒素（例：鉄、銅塩）

損傷した肝細胞、血小板、凝集した白血球は、さまざまな活性酸素種_や炎症メディエーター（例：血小板由来成長因子、形質転換成長因子、結合組織成長因子）を放出し、線維化を促進します。

エンドセリン-1によって刺激された筋線維芽細胞は門脈抵抗の増大にも寄与し、その結果、変性した基質の密度が上昇する。線維性線維は門脈輸入枝と肝静脈輸出枝の合流部を分断し、肝細胞を迂回して血液供給を制限する。その結果、線維化は肝細胞虚血（および肝細胞機能障害）と門脈圧亢進症の発症の両方に寄与する。それぞれの過程の重要性は、肝病変の性質に依存する。例えば、先天性肝線維症は門脈枝を侵し、実質はほぼ維持される。その結果、肝細胞機能は温存されたまま門脈圧亢進症が発症する。

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肝線維症の症状

肝線維化自体は症状を呈しません。二次的な変化や門脈圧亢進症の発症に伴い、症状が現れる場合があります。しかし、門脈圧亢進症は肝硬変が進行するまでは無症状であることが多いです。

肝生検は、肝線維症の診断と確定診断を行う唯一の方法です。多くの場合、他の適応症で行われた肝生検後に診断が確定します。特殊染色（例：アニリンブルー、トリクローム、銀染色）により、線維組織が最初に明らかになることがあります。

肝線維症の治療

線維化は肝障害の兆候であるため、通常は根本的な原因に対する治療が行われます。線維化そのものを改善するための治療法は現在研究段階にあり、以下の領域に焦点を当てています。

1. 炎症を軽減する（例：ウルソデオキシコール酸、グルココルチコイド）、
2. 肝星細胞活性化の阻害（例：αインターフェロン、抗酸化剤としてのビタミンE、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体[PPAR]リガンド、例：チアゾリジンジオン）
3. コラーゲンの合成または代謝の阻害（例：ペニシラミン、コルヒチン、グルココルチコイド）
4. 星状細胞収縮の抑制（例：エンドセリン拮抗薬または一酸化窒素供与体）および
5. 細胞外マトリックスの分解の増加（例えば、トランスフォーミング成長因子βまたはマトリックスメタロプロテアーゼに作用して細胞外マトリックスの分解を引き起こすさまざまな実験薬の使用）。

残念ながら、多くの薬剤は長期使用で非常に有害（グルココルチコイド、ペニシラミンなど）であったり、効果が実証されていない（コルヒチンなど）ことがあります。複合抗硬化療法が最も効果的である可能性があります。