多発性内分泌腫瘍症候群

「多発性内分泌腫瘍症候群」（MES）という用語には、神経外胚葉起源の腫瘍（腺腫または癌）および/または過形成（びまん性、結節性）が2つ以上の内分泌器官で検出される疾患が含まれます。

原因 多発性内分泌腫瘍症候群の

多発性内分泌腫瘍症候群のほとんどの症例は、特定の遺伝子の常染色体優性発現を伴う家族で発生するため、家族性多発性内分泌腫瘍症候群 (FMETS) とも呼ばれます。

この症候群における多くの内分泌器官の関与についての最初の示唆は、1904年にH.エルドハイムによってなされました。彼は下垂体腺腫と副甲状腺過形成を伴う患者を報告しました。その後、様々な内分泌腺腫瘍の組み合わせが報告されました。

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症状 多発性内分泌腫瘍症候群の

現在、SSMEO には主に I、IIa と IIb、III の 3 つのタイプがあります。

多発性内分泌腫瘍症候群の主な臨床症状

I（ウェルマー症候群）	II		3
	IIa（シップル症候群）	IIb
副甲状腺の腫瘍（単発性、まれに多発性）またはすべての腺の過形成 膵島腫瘍（インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、VIP腫など） 腫瘍（ソマトトロピノーマ、プロラクチノーマ、コルチコトロピノーマなど）	甲状腺髄様がん 褐色細胞腫 副甲状腺機能亢進症（症例の50％）	甲状腺髄様がん 褐色細胞腫 副甲状腺機能亢進症（まれ） 粘膜の神経腫 筋骨格病理学 神経障害	副甲状腺機能亢進症 褐色細胞腫 十二指腸カルチノイド

多発性内分泌腫瘍症候群I型

この疾患群には、主に家族性の副甲状腺機能亢進症の患者が含まれます。この症候群は、すべての副甲状腺の過形成と膵臓および/または下垂体の腫瘍の組み合わせを特徴とし、ガストリン、インスリン、グルカゴン、VIP、PRL、STH、ACTHが過剰に分泌され、対応する臨床症状の発症を引き起こします。多発性内分泌腫瘍症候群I型には、複数の脂肪腫および癌が併発することがあります。副甲状腺機能亢進症は、多発性内分泌腫瘍症候群I型で最も発現する内分泌障害であり、患者の95％以上に認められます。これより頻度が低いのは、ガストリノーマ（37％）とプロラクチノーマ（23％）です。さらに頻度は低く、症例の5％にみられるのが、インスリノーマ、ソマトトロピノーマ、ACTH産生下垂体腫瘍、VIP腫、カルチノイドなどです。

多発性内分泌腫瘍症候群I型における副甲状腺機能亢進症の特徴は、副甲状腺の初回切除後に急速に再発することです。副甲状腺機能亢進症は、ほとんどの場合、この症候群の最初の症状です。患者における副甲状腺の過形成の検出は、他の神経内分泌疾患を特定するためのスクリーニングの理由となります（内分泌膵臓および下垂体の病変の検出）。この症候群では、15歳未満で副甲状腺機能亢進症のみが発現することはほとんどありません。副甲状腺の過形成は体液性起源であり、近年、これらの患者の血漿には、in vitroで副甲状腺細胞の増殖を刺激する因子が含まれていることが示されています。また、その細胞分裂活性は、平均して健常者の血漿の2500%高く、散発性副甲状腺機能亢進症単独の患者よりも数倍高いこともわかっています。この因子は線維芽細胞の増殖の主な原因に関係していることが判明しており、副甲状腺上皮細胞の過形成にも関係しているようで、膵臓と下垂体の腫瘍の形成にも関係している可能性があります。

多発性内分泌腫瘍症候群I型の膵臓病理は、ランゲルハンス島の神経内分泌細胞とその導管前駆細胞の多巣性増殖から構成されます。約%の症例では、インスリンの過剰産生と低血糖の発症を伴うβ細胞が主に病理過程に関与しています。膵島腫は多発性であり、インスリンだけでなく、グルカゴン、ソマトスタチン、膵ポリペプチド（II）なども分泌します。ランゲルハンス島の他の神経内分泌細胞が病理過程に関与している場合、臨床症状は多様であり、腫瘍細胞によって産生される正所性または異所性ホルモンの種類によって異なります。ガストリンが過剰に形成されると胃の消化性潰瘍が発生し（ゾリンジャー・エリソン症候群）、VIPが過剰になると水様性下痢（ウェルナー・モリソン症候群）、グルカゴンが過剰になるとグルカゴノーマ症候群が発生します。これらの腫瘍によってSTH-RHが異所性に形成され、先端巨大症の臨床像を呈する症例が知られています。このような患者では、STH-RH試験は陰性です。投与されたSTH-RHまたはその類似体は血中STH濃度に影響を与えないため、これはSTH-RHの異所性形成を鑑別できる信頼性の高い鑑別診断基準となります。

多発性内分泌腫瘍症候群 I 型の患者の 1/3 に下垂体の損傷 (過形成変化または腺腫) が発生します。この場合、下垂体機能不全の臨床症状や、さまざまな下垂体ホルモンの過剰によって引き起こされる症候群も発生する可能性があります。

多発性内分泌腫瘍症候群I型の家族を特定するために、家族構成員を対象に毎年スクリーニングを実施します。スクリーニングには、副甲状腺損傷の早期発見を目的とした血清カルシウム濃度と血中副甲状腺ホルモン濃度の測定が含まれます。膵島装置の損傷を早期に診断するためには、血中ガストリンおよびその他の膵ホルモンのラジオイムノアッセイを実施する必要があります。下垂体前葉損傷の早期発見のためには、PRLおよびその他の下垂体ホルモン濃度の測定、ならびにトルコ鞍のX線検査が推奨されます。

多発性内分泌腫瘍症候群IIa型

患者には髄様甲状腺がん、褐色細胞腫、および副甲状腺の過形成または腫瘍が認められます。髄様甲状腺がんと褐色細胞腫の併発は、シップル（1961）によって初めて詳細に記述されたため、この多発性内分泌腫瘍症候群の亜型はシップル症候群と呼ばれています。この症候群も常染色体優性遺伝で、浸透率は高いものの、発現は多岐にわたります。多発性内分泌腫瘍症候群IIa型およびIIb型のほとんどの症例では、遺伝子変異は20番染色体短腕の欠失にまで縮減されます。

副甲状腺機能亢進症は、かなりの割合の患者（症例の約50%）に発生し、しばしばこの疾患の最初の臨床症状となります。甲状腺髄様がんの手術中、機能不全の臨床徴候がない場合でも、副甲状腺の過形成が検出されることがあります。このような患者における重度の高カルシウム血症はまれであり、多発性内分泌腫瘍症候群I型と同様に、腎結石の形成を伴います。

C細胞由来の髄様甲状腺がんは、多くの場合C細胞過形成を伴うか、または先行します。この腫瘍はアミロイドおよび様々なポリペプチドを産生します。まれに、これらの腫瘍はセロトニンを分泌し、カルチノイド症候群の発症やACTHの分泌を引き起こし、イツェンコ・クッシング症候群の発症を引き起こします。腫瘍によるVIP分泌に起因する下痢は、髄様甲状腺がん患者の32％に発生します。髄様甲状腺がんは悪性で、ほとんどが両側性腫瘍（散発性の場合とは異なり）であり、頸部および縦隔リンパ節、肺、肝臓への転移をきたすことがよくあります。代表的な腫瘍マーカーはカルシトニンとヒスタミナーゼです。患者の血液中では、カルシトニン、癌胎児性抗原（CEA）、ヒスタミナーゼなどの高値が測定されます。

髄様甲状腺がんの診断には、基礎状態、ペンタガストリン投与および静脈内カルシウム投与による試験条件下での血中カルシウム濃度を測定します。これらの化合物はカルシトニンの放出を刺激し、C細胞過形成および髄様甲状腺がん（MTC）の診断を可能にします。最も有用な検査は、ペンタガストリン（0.5mcg/kgを5～10mlの生理食塩水に溶解）を60秒間静脈内投与する方法です。検査のための採血は、試験開始前、投与開始後2、5、10、15、20、30分後に行われます。

カルシウム負荷：生理食塩水 50 ml に塩化カルシウムを溶かし、最終濃度を 3 mg/kg 体重として、10 分かけてゆっくりと静脈内注射する。注射前、注射終了時、および 5、10、20 分後に採血し、カルシトニン濃度を測定する。髄様甲状腺がんは、通常、スキャンでは冷たい結節または病変として現れる。褐色細胞腫と同様に、髄様甲状腺がんは¹³¹ 1-メチルヨードベンジルグアニジンを取り込むことがあり、これは一方ではカテコラミンを産生できることを示し、他方ではこの薬剤が髄様甲状腺がんのそのような亜型の診断および治療目的で使用できることを示している。髄様甲状腺がんの患者の治療は外科的治療である。所属リンパ節の切除を伴う甲状腺全摘出術が適応となる。

IIa型多発性内分泌腫瘍症候群の褐色細胞腫は、多くの場合（患者の70％）多発性かつ両側性です。片側性腫瘍の場合でも、反対側の副腎で髄質細胞の過形成がみられることが多く、これが腫瘍の発生源となります。褐色細胞腫は、II型多発性内分泌腫瘍症候群の家系では症例の約50％、甲状腺髄様がんの家系では40％で検出されます。褐色細胞腫は、腫瘍が産生する主なホルモンがノルアドレナリンである散発性症例とは異なり、主にアドレナリンを分泌します。両側性副腎褐色細胞腫は、ツッカーカンドル器官の傍神経節腫を合併することがあります。IIa型多発性内分泌腫瘍症候群の褐色細胞腫のかなりの割合は良性です。その臨床症状は多岐にわたり、ほとんどの場合、迅速な診断は不可能です。患者の大多数は、高血圧性危機に伴う典型的な発作を呈しません。多くの患者が、急激な疲労、頻脈発作、発汗を訴えます。診断には、アドレナリン/ノルアドレナリン比の測定による血中および尿中のカテコラミン濃度の測定という、一般的に認められている方法に加え、カテコラミン放出の抑制（クロニジン）および刺激（ヒスタミンおよびペントラミン）による誘発試験が用いられます。しかし、重篤な合併症を避けるため、後者は広く用いられていません。さらに、多発性内分泌腫瘍症候群II型における褐色細胞腫の検出において、クロニジンの使用は限定的です。これは、これらの腫瘍は散発性症例とは異なり、ノルアドレナリンではなく、主にアドレナリンを産生するからです。ノルアドレナリンの分泌はクロニジンによって主に抑制されます。また、年齢や身体的状態を問わず、あらゆる患者に実施できる、簡便な非侵襲性運動負荷試験も用いられます。電動自転車エルゴメーターによる準最大運動を用いて実施し、患者が不快感と軽度の疲労を感じ始めるまで徐々に運動量を増やします。この間、脈拍数、血圧、心電図を測定します。検査のための血液は、軽い朝食後の検査開始前、30分間の休息後、および仰向けの姿勢で作業を中止した直後に、静脈カテーテルを介して採取されます。褐色細胞腫の患者では、褐色細胞腫のない人よりもアドレナリンレベルの上昇が統計的に有意に高くなります。アドレナリン・ドーパミン比についても同様です。コンピューター断層撮影により、直径1cmを超える褐色細胞腫を検出でき、 1-^{メチルヨード}ベンジルグアニジンにより褐色細胞腫の転移を判定できます。治療は外科的治療で、通常は両側副腎摘出術が行われます。

多発性内分泌腫瘍症候群 II 型のスクリーニングには、既往歴 (2 ～ 3 世代にわたる詳細な生涯履歴)、甲状腺腫瘍、クロム親和性組織などの存在の兆候の特定を含む患者の検査、さまざまな変異における症候群の症状、患者とその近親者の臨床検査という 3 つの要素が含まれます。

多発性内分泌腫瘍症候群IIb型

臨床症状は多発性内分泌腫瘍症候群IIa型と類似していますが、遺伝学的には異なります。若年者に発症し、副甲状腺が侵されることは稀です。患者は通常、正常カルシウム血症と免疫反応性副甲状腺ホルモン（PTH）値を示します。しかし、静脈内カルシウム投与ではPTH値は低下しませんが、これは多発性内分泌腫瘍症候群II型患者では認められません。

多発性内分泌腫瘍症候群IIb型との主な違いは、口腔、唇、まぶたの粘膜に多発する神経腫の存在であり、これらは小児期にすでに発見されることが多い。特に舌の先端と側面には、直径1cmまでの複数の結節の形ではっきりと見える。神経腫は、肛門までの消化管のほぼ全長に沿って形成される。この症候群の患者の多くは、マルファン症候群のような外観と、その他の骨格および筋肉の症状（馬の足、大腿骨頭の滑り、後弯症、側弯症、前胸部の変形）を示す。これらすべての表現型の変化が、患者に特徴的な外観を与える。この症候群の予後は、腫瘍の攻撃的な成長の性質により、多発性内分泌腫瘍症候群IIa型よりも悪い。多発性内分泌腫瘍症候群IIb型の患者では、甲状腺髄様がんの存在に関連する臨床症状がしばしば顕著に現れます。これらの症例では、髄様がんが患者の死亡原因として最も多くみられます。

多発性内分泌腫瘍のタイプIII症候群もあり、これは褐色細胞腫、レックリングハウゼン病、十二指腸カルチノイドなど、複数の疾患を併発しているという見方もあります。また、多発性内分泌腫瘍の混合症候群に関するデータもあります。これらの症候群では、多発性内分泌腫瘍の明確なタイプの症候群の特定の要素が、別のタイプの症候群の要素と組み合わされています。例えば、膵島腫瘍と副腎髄質由来の褐色細胞腫を併発する家系があり、これらの症例では常染色体優性遺伝形式に従って疾患が遺伝します。下垂体腺腫は傍神経節腫と併発することがあります。これらの患者の一部では、副甲状腺も病理学的過程に関与しています。これらの症例では、高カルシウム血症が検出されます。下垂体腺腫は、多発性内分泌腫瘍症候群 IIa 型および IIb 型の他の変異体と併発することもあります。

多発性内分泌腫瘍のさまざまな症候群の組み合わせは、APUD システムのすべての細胞に対して単一の前駆細胞が存在するという理論を支持していますが、悪性増殖中に細胞の脱分化が起こり、その間に腫瘍細胞がさまざまなポリペプチドを生成し始める可能性があります。

予測

多発性内分泌腫瘍症候群の患者をさまざまな症状の時点で適時に検出し、適切な外科的治療を行うことで、病気の予後が改善され、患者の寿命が延びます。

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