肥満の原因と病態

現代の概念によれば、この疾患の発症につながる主な病因の一つは、食物から得られるカロリー量と身体のエネルギー消費量の不一致であるエネルギー不均衡です。これは多くの場合、栄養障害が原因で発生します。具体的には、食物摂取量と消費量を比較した過剰なエネルギー摂取、栄養素の比率が合理的な栄養基準から逸脱していること（脂肪分の多い食品の過剰摂取）、あるいは食事の規則違反（1日の摂取カロリーの大部分を夕方に偏らせること）などが挙げられます。脂肪組織はエネルギー貯蔵庫として重要な役割を果たします。食物から得られる過剰なエネルギーは、トリグリセリドとして脂肪細胞（脂肪細胞）に蓄積され、脂肪細胞の大きさと体重の増加を引き起こします。

過剰または不適切な栄養摂取が肥満の発症につながるだけでなく、多くの場合、体重過多は体内のエネルギー消費障害の結果であり、様々な酵素、代謝異常、酸化プロセス障害、交感神経支配の状態によって引き起こされます。例えば、正常体重の健康な人では、過剰な栄養摂取により、代謝率の適応的増加が見られ、特に基礎代謝の顕著な増加が認められます。これは、摂取食物量が変化した際にエネルギーバランスを維持し、体重の安定性を維持する一種の緩衝材であると考えられます。進行性肥満の患者では、このような適応は起こりません。

実験動物の摂食行動に関する研究では、過食が必ずしも肥満の発症につながるわけではないこと、また遺伝的に肥満が決定づけられた動物においては、体重増加は過食と過食の結果だけではないことが示されました。脂肪細胞のアドレナリン神経支配の特徴、特に細胞膜のβ3アドレナリン受容体とαアドレナリン受容体の状態は_、脂肪分解と脂肪生成の速度に影響を与え、最終的には脂肪細胞に蓄積されるトリグリセリドの量をある程度決定する可能性があります。肥満発症のメカニズムにおける脂肪細胞リポタンパク質リパーゼの活性の重要性は疑いようがありません。

褐色脂肪組織は、ミトコンドリアが豊富な脂肪細胞にシトクロムなどの酸化色素が多く含まれ、褐色を呈していることからその名が付けられています。主に実験研究によると、褐色脂肪組織は遺伝性肥満と食物性肥満の両方の病因に重要な役割を果たす可能性があります。褐色脂肪組織は、適応性熱産生および食事誘発性熱産生の主要な部位の一つです。新生児において、褐色脂肪組織は体温維持と寒さへの適切な反応において重要な役割を果たしています。NV Rothwellらによると、栄養過多により褐色脂肪組織は肥大し、食物からの過剰エネルギーを熱に変換することで脂肪組織への蓄積を阻害します。

多くの研究者の観察結果からも明らかなように、肥満者は食物特有の動的作用に異常をきたしており、これはおそらく褐色脂肪組織における熱産生プロセスの低下に起因すると考えられます。身体活動の低下、あるいは適切な運動不足は、体内に過剰なエネルギーを生み出し、体重増加の一因となります。遺伝的・体質的素因の役割は否定できません。統計データによると、痩せた両親の子どもの肥満率は約14%ですが、両親ともに太りすぎの場合は80%に上ります。さらに、肥満は必ずしも幼少期に発症するわけではなく、生涯を通じて発症する可能性は残ります。

年齢、性別、職業的要因、そして妊娠、授乳、更年期といった身体の生理的状態が、肥満の発症に寄与する要因であることが確立されています。肥満は40歳以降に最も多く発症し、主に女性に多く見られます。

現代の概念によれば、あらゆる形態の肥満は、行動反応、特に摂食行動を変化させ、体内の神経ホルモンの変動を引き起こす中枢調節機構の障害に関連しています。視床下部、特に室傍核と外側脳弓周囲核の領域では、大脳皮質、皮質下層から交感神経系と副交感神経系、ホルモン系、代謝系を介して送られる多くのインパルスが統合されています。この調節機構のどのリンクに障害があっても、食物摂取量、脂肪の蓄積と動員に変化が生じ、最終的には肥満の発症につながる可能性があります。

食行動の形成において特に重要なのは、末梢における満腹感のメディエーターである消化管ペプチド（コレシストキニン、サブスタンスP、オピオイド、ソマトスタチン、グルカゴン）と、中枢神経系の神経ペプチドおよびモノアミンです。これらのペプチドは、摂取量、摂食時間、そして摂食傾向に影響を与えます。オピオイドペプチド、神経ペプチドY、成長ホルモン放出因子、ノルアドレナリン、γ-アミノ酪酸など、一部のペプチドは摂食量を増加させ、コレシストキニン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ドーパミン、セロトニンなど、他のペプチドは摂食量を減少させます。しかし、これらのペプチドが食行動に与える影響の最終的な結果は、中枢神経系の特定の領域における濃度、相互作用、そして相互影響によって決まります。

肥満とその合併症の発症メカニズムの重要な要素は、脂肪組織そのものです。近年示されているように、脂肪組織は内分泌、自己分泌、傍分泌の機能を有しています。脂肪組織から分泌される物質（レプチン、腫瘍壊死因子A、アンジオテンシノーゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1など）は、様々な生物学的作用を有し、神経内分泌系を介して直接的または間接的に、下垂体ホルモン、カテコールアミン、インスリンと相互作用し、組織や様々なシステムの代謝プロセスの活性に影響を与えます。摂食行動の調節、体のエネルギー消費、神経内分泌系の調節において特に重要なのは、卵胞ホルモンの産物である脂肪抑制ホルモンであるレプチンです。レプチンの主な作用は、脂肪蓄積の維持を目的としていると考えられています。肥満は高レプチン血症を特徴とし、これはその作用に対する抵抗の結果であると考えられています。

内分泌系は肥満とその合併症の発症に大きな役割を果たします。

膵臓。肥満とその合併症の病因における主要な要因の一つは、インスリン分泌の変化です。高インスリン血症は、正常または正常範囲を超える血糖値と相まって特徴的な症状です。ステージIの肥満であっても、ブドウ糖負荷試験ではブドウ糖投与に対するインスリン過剰反応が明らかになります。肥満度が増すにつれて、ほとんどの患者で基礎インスリンレベルは高くなり、ステージIII～IVの肥満では健常者のレベルを大幅に上回ることがあります。ブドウ糖またはその他のインスリン分泌刺激剤（アルギニン、ロイシン）の投与は、膵臓β細胞の反応不全を明らかにするのに役立ちます。これは、刺激に対するインスリン分泌の過剰増加と減少の両方として現れます。長期にわたる高度肥満の患者では、糖尿病の発症率が高くなります。血液中のインスリン含有量が高いのと同時に、血糖指数は低下しないだけでなく、正常または増加することが多く、これは内因性インスリンの有効性が低下していることを示唆しています。

過剰体重患者におけるインスリン分泌増加とインスリン抵抗性の直接的な原因は、未だ十分に解明されていません。インスリン抵抗性、交感神経系および副交感神経系を介した視床下部の調節障害、オピオイドペプチド、消化管ホルモン、特に胃抑制ポリペプチド、そして栄養特性は、肥満における高インスリン血症の発生において重要な役割を果たします。

インスリン抵抗性は、研究対象となった全ての代謝経路において、インスリン受容体への結合から始まるインスリン感受性の低下に基づいています。肥満はエフェクター細胞表面のインスリン受容体の数を減少させ、結合を減少させ、ひいてはこのホルモンの特異的な効果を低下させると考えられています。

多くの研究者によると、インスリン作用の受容体後障害は、長期の肥満に伴って発症する。インスリン抵抗性は代償性高インスリン血症の発症に寄与し、末梢組織のインスリン作用に対する感受性をさらに低下させる。

グルカゴンは上記の逸脱の病因において重要な役割を果たしていません。文献データによると、様々な程度および持続期間の肥満患者において、グルカゴンの分泌は阻害されていません。

下垂体のソマトトロピン機能は肥満において重要な役割を果たしています。その機能低下は、過剰体重の発生、進行、そして維持の病態形成において間違いなく重要な役割を果たしています。I～II度の肥満では、ソマトトロピンの基礎分泌量は変化せず、インスリン低血糖への反応が低下することが示されています。体重が増加すると、基礎分泌量が減少し、夜間のソマトトロピン濃度の上昇が見られなくなり、L-ドーパおよび成長ホルモン放出因子の投与に対する反応は正常値を著しく下回ります。ソマトスタチン分泌の増加とドーパミン調節障害が、検出されたソマトトロピン形成障害の発生に関与していると考えられています。

視床下部-下垂体-生殖器系。肥満に伴い、女性の月経障害や生殖機能障害、男性の性機能障害がよく見られることが知られています。

これらは、中枢調節機構の変化と、末梢、特に脂肪組織における性ステロイドの代謝変化の両方に基づいています。肥満は初経の時期と月経機能の発達の両方に影響を及ぼします。体内の脂肪組織の量は、その外観と卵巣の正常な周期的活動にとって非常に重要です。フリッシュ＝ロヴェル仮説によれば、初経は体重がいわゆる臨界質量、つまり48kg（脂肪組織 - 22%）に達したときに起こります。太りすぎの女子は成長が早く、より早く「臨界」質量に達するため、月経ははるかに早く始まりますが、定着するまでに長期間を要し、将来的には不規則になることがよくあります。肥満は、不妊症の頻度の増加、多嚢胞性卵巣の発症の可能性、そして閉経の早期開始につながる可能性があります。肥満女性の周期中の性腺刺激ホルモン分泌に関する研究結果に、特異性は認められなかった。周期の卵胞期におけるFSH分泌の若干の減少と、排卵前のLH上昇の低さが報告されている。肥満患者のプロラクチン基礎分泌量は健常女性と差はないが、多くの患者において、様々な薬理刺激（インスリン低血糖、チロリベリン、ドーパミン受容体遮断薬 - スルピリド）に対するプロラクチン反応が低下している。黄体形成ホルモン刺激に対する性腺刺激ホルモンの反応には、顕著な個人差が認められた。検出された障害は、この病態における視床下部下垂体系の機能不全を示唆している。肥満患者の性機能障害の発症においては、エストロゲンとアンドロゲンの末梢代謝と血漿タンパク質への結合が極めて重要である。脂肪組織、おそらく間質成分において、アンドロゲン、特にテストステロンとアンドロステンジオンのそれぞれエストラジオールとエストロンへの芳香族化が加速し、高エストロゲン症につながり、子宮出血の発生に寄与します。一部の患者では、卵巣でのステロイド生成障害と副腎でのアンドロゲン産生増加の両方によって引き起こされる高アンドロゲン症を呈する場合があります。しかし、後者の産生増加が代謝率の加速によって補われる場合、女性における高アンドロゲン症の症状は現れない可能性があります。アンドロゲン/エストロゲン比が減少に向かう変化が認められます。脂肪分布の性質とこの指標との間には関係がある兆候があります。ステロイドに対する脂肪細胞の局所的感受性の存在が想定され、アンドロゲンの優位性が、主に上半身での脂肪細胞の増加と組み合わされています。肥満の女性の中には、黄体期におけるプロゲステロンの分泌が不十分な場合があり、これが妊娠力の低下につながる可能性があります。さらに、高アンドロゲン血症の臨床徴候を伴う多嚢胞性卵巣症候群（二次性硬化嚢胞性卵巣症候群）を発症する可能性があります。視床下部-下垂体機能不全および脂肪組織間質細胞における性ステロイドの末梢代謝障害が、これらの疾患の発症に主要な役割を果たします。

太りすぎの男性では、低アンドロゲン症の臨床症状を伴わない血漿テストステロン値の低下が観察されます。これは、ホルモンの遊離分画の増加に起因すると考えられます。末梢におけるテストステロンからエストラジオールへの、そしてアンドロステンジオンからエストロンへの変換が促進され、しばしば女性化乳房の発症に寄与します。場合によっては、エストロゲン値の上昇によってゴナドトロピン分泌のフィードバック機構が阻害され、ルトロピン分泌の低下、ひいてはテストステロン分泌の低下と、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の中等度の臨床症状が認められます。

視床下部-下垂体-副腎系。グレードIII-IVの肥満患者は、コルチコトロピンおよびコルチゾール分泌の概日リズムに異常が見られることが多い。通常、血漿中のACTHおよびコルチゾール濃度は朝は正常で、夕方は正常範囲より低いか正常範囲を超える。インスリン低血糖に対するコルチコトロピンおよびコルチゾールの反応は、正常、上昇、または低下する場合がある。小児肥満患者はフィードバック機構の異常を特徴とし、これは1日の異なる時間帯（朝と夜）に投与されたデキサメタゾンに対する視床下部-下垂体系の感受性を調べることで明らかになる。多くの患者（特にグレードIII-IVの肥満患者）は、コルチゾール産生の増加、代謝の促進、および尿中への17-ヒドロキシコルチコステロイド排泄の増加を示す。血漿コルチゾール濃度は正常範囲内に維持されます。これは、コルチゾールの代謝クリアランス速度の上昇が血漿中のコルチゾール含有量の減少を招き、フィードバック機構によってACTH分泌が刺激されるためです。一方、ACTH分泌速度の上昇はコルチゾール産生の増加を招き、血漿中のコルチゾール濃度は正常範囲内に維持されます。また、副腎皮質刺激ホルモンの分泌増加は、副腎によるアンドロゲン産生の促進も引き起こします。

脂肪組織におけるコルチゾール代謝に関するin vitro研究では、脂肪組織がコルチゾールをコルチゾンへと酸化する能力があることが示されています。コルチゾンは副腎皮質刺激ホルモン（CSF）の分泌をある程度阻害するため、コルチゾール分泌を促進する可能性も示唆されています。

視床下部-下垂体-甲状腺系。甲状腺ホルモンは脂肪代謝の調節において非常に重要であること、そして肥満治療における甲状腺ホルモンの使用可能性という依然として議論の的となっている問題との関連から、多くの研究者が甲状腺の機能状態の研究に取り組んできました。疾患の初期段階では、甲状腺刺激ホルモン（基礎分泌量および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン刺激による分泌量）は正常範囲内にとどまっていることが示されています。そして、グレードIII～IVの肥満においてのみ、多くの患者において甲状腺刺激ホルモンと甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンの反応の低下が認められます。場合によっては、血漿中の甲状腺刺激ホルモンの基礎値も低下します。

原則として、過体重の患者のほとんどでは、甲状腺ホルモンの総分画および遊離分画の含有量に変化は見られません。 栄養の性質は、血漿中のチロキシン（T4）およびトリヨードチロニン（T3）の含有量とその比率を大きく左右します。 食物の総カロリー量、および炭水化物、タンパク質、脂肪の比率は、血_中のT4、 T3 _、およびRT3のレベルを決定する重要なパラメータです。 摂取した食物（特に炭水化物）の量に応じて血中の甲状腺ホルモン含有量に認められる変化は、明らかに代償的であり、体重の安定性を維持するためのものです。 たとえば、食べ過ぎると、末梢でのT4からT3_{への変換が促進され、}血中のT3が増加します。また、絶食時には、血中のT3レベルの低下とT4の増加が観察されます。

一部の研究者は、受容体部位の減少により、末梢組織の甲状腺ホルモンに対する感受性（抵抗性）が変化することを指摘しています。また、一部の症例では、T4_{とチロキシン結合グロブリンの結合が阻害され、T4}が分解されやすくなり、組織中のチロキシン、ひいてはトリヨードチロニン含量が減少し、相対的な甲状腺機能不全が生じ、このような患者では甲状腺機能低下の臨床症状が現れることも報告されています。

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