腸の結節性リンパ球過形成：原因、症状、診断、治療

多型性免疫不全症における小腸の良性結節性リンパ組織増殖症

小腸病理の問題では、リンパ増殖性プロセスの1つの種類である良性結節性リンパ組織過形成の発症を伴う免疫不全状態が特に興味深いです。

広い境界面を持つ小腸は、消化性、ウイルス性、薬用、病原性、日和見（条件付きで病原性）腸内細菌叢など、数多くの抗原と常に接触しています。

抗原との密接な接触により、小腸の粘膜に強力なリンパ組織が発達し、細胞反応が起こる免疫担当システムが形成されるとともに、リンパ球が感作され、続いて免疫グロブリンを合成する形質細胞に分化します。

小腸のリンパ組織は、単一の MALT システム (MALT - 粘膜関連リンパ組織) の一部です。MALT は粘膜に関連するリンパ組織で、免疫グロブリンを合成する細胞が循環する特別な分泌システムを形成します。

小腸壁のリンパ組織は、さまざまな解剖学的レベルに位置する以下の構造によって表されます：絨毛上皮の腸管上皮細胞と粘膜陰窩の間に位置する上皮内リンパ球、その固有板の一部であるリンパ球、粘膜下層の集団リンパ濾胞および孤立濾胞。

腸の結節性リンパ増殖症の発症原因と病態

上皮内リンパ球の起源は粘膜固有層のリンパ球であり、外皮上皮の基底膜を双方向に移動でき、時には腸管腔内に侵入する。上皮内リンパ球は通常、小腸粘膜の外皮上皮の全細胞の約20%を占める。平均して、空腸には腸管上皮細胞100個あたり20個の上皮内リンパ球があり、回腸には13個のリンパ球がある。P. van den Brandeら（1988）は、回腸から採取した材料を研究した際、対照標本において上皮内リンパ球は主にTリンパ球（T抑制リンパ球）であり、B型リンパ球はまれであることを発見した。 L. イェーガー (1990) が引用したデータによると、上皮内リンパ球はT細胞で代表され、そのうち80～90%はTサプレッサーであり、個々の細胞はNK細胞のマーカーを有し、Bリンパ球は存在しないとされています。しかし、別の見方もあります。上皮内リンパ球はリンパ球の特別なサブタイプに属するというものです。

上皮内リンパ球は免疫調節活性を有し、粘膜固有層間質のB細胞による免疫グロブリン合成過程に影響を及ぼす。その細胞傷害性は比較的低い。

健康な人の小腸粘膜の粘膜固有層の間質に散在するリンパ球の数は、1 mm ²あたり500～1100個です。リンパ球にはBリンパ球とTリンパ球が含まれ、全く存在しない細胞も存在します。Bリンパ球の中では、IgAを合成する細胞が優勢です。正常な腸粘膜では、形質細胞の約80%がIgAを、16%がIgMを、約5%がIgGを合成します。Tリンパ球は主にヘルパーTリンパ球とサプレッサーTリンパ球で構成され、変化のない粘膜ではヘルパーTリンパ球が優勢です。

特別な構造は、小腸の粘膜の全長にわたる粘膜下層に位置するリンパ濾胞の集合体（パイエル板）によって構成されていますが、回腸では特によく発達しています。

リンパ濾胞群の上には「ヴォールト」と呼ばれる粘膜の半球状の領域があり、この領域には絨毛がなく、杯細胞の数が大幅に減少しています。「ヴォールト」を覆う上皮の構造的特徴は、特殊なM細胞の存在です。M細胞の頂端面には微絨毛やグリコカリックスは存在せず、細胞質には末端ネットワークとリソソームが存在します。微絨毛の代わりに微小襞が発達しているのが特徴で、これは特異な突起と回旋に基づいています。M細胞は、M細胞の基底表面から伸びる細胞膜またはそのポケットの大きな襞に含まれる上皮内リンパ球と密接な空間的結合を保っています。M細胞は、隣接する境界のある腸管上皮細胞、ならびに粘膜固有板のマクロファージやリンパ球と密接に接触しています。 M細胞は顕著な飲作用を有し、腸管腔からパイエル板への高分子の輸送に関与しています。M細胞の主な機能は抗原の受容と輸送であり、抗原の吸収を確実にする特殊細胞としての役割を果たしています。

P. van den Brande ら (1988) によると、パイエル板濾胞の胚中心には通常、大小さまざまなBリンパ球と、少数のヘルパーT細胞およびサプレッサーT細胞が含まれています。マントル層には、IgM産生Bリンパ球とTリンパ球によって形成されるリングが含まれており、このリングにはTサプレッサーT細胞よりもヘルパーT細胞が有意に多く存在します。パイエル板リンパ球にはキラー特性はありません。また、パイエル板B細胞には抗体産生能力がないという証拠もあります。この特徴は、胚中心におけるマクロファージ含有量が少ないことに起因すると考えられます。しかしながら、パイエル板リンパ球は、小腸粘膜粘膜固有層のIg産生細胞の重要な前駆細胞です。

抗原は特殊な上皮M細胞を介してパイエル板に侵入し、抗原反応性リンパ球を刺激します。活性化されたリンパ球はリンパ液とともに腸間膜リンパ節を通過し、血液および小腸粘膜の固有板に入り、そこでエフェクター細胞へと変化します。エフェクター細胞は主にIgAを産生し、抗体を合成することで腸の広い範囲を保護します。同様の細胞は他の臓器へと移動します。パイエル板では、その構造を構成する細胞要素のうち、55%がBリンパ球です。末梢血では30%、脾臓では40%、赤色骨髄では40%、リンパ節では25%、胸腺ではわずか0.2%です。集団リンパ濾胞中の B リンパ球の含有量がこのように高いということは、B リンパ球の生成においてパイエル板が主導的な役割を果たしていることを示しています。

小腸粘膜の孤立性リンパ濾胞は、上皮と密接な関連がありません。Bリンパ球、Tリンパ球、マクロファージなどが含まれますが、その機能的特徴はこれまで十分に研究されていません。

体の粘膜、特に小腸の局所免疫の状態も、免疫機構のシステムにおいて非常に重要です。

ウイルスや細菌による粘膜感染は、外皮上皮細胞への付着から始まります。外分泌物における保護機能は、主に分泌型IgA（SIgA）によって担われます。SIgAは細菌やウイルスと共存し、それらの上皮表面への付着を防ぎ、抗原の影響から粘膜を守る「第一線」の防御機能を果たします。

SIgA は、あらゆる外分泌腺の分泌物（牛乳、唾液、胃腸分泌物、呼吸器（鼻、咽頭、気管気管支）の粘膜の分泌物、涙液、汗、泌尿生殖器系の分泌物）に含まれています。

分泌型IgAは、二量体、SIgAをタンパク質分解から保護する分泌成分分子、およびJ鎖分子からなる複合体です。J鎖（結合鎖）は、分子量15,000のシステインに富むポリペプチドです。J鎖はIgAと同様に、主に小腸粘膜固有層の形質細胞によって合成されます。分泌断片は糖タンパク質であり、分子量60,000の1本のポリペプチド鎖で構成され、上皮細胞によって局所的に合成されます。

このように、小腸のリンパ組織は、外来抗原の侵入に対する能動的なバリアとして機能します。健康な人では、その働きは調和しており、病原性因子の作用から体を完全に保護します。しかし、病理学的には、特に抗体産生の欠如を主とする全般性免疫不全症の発症に伴い、小腸粘膜、そして場合によっては胃と結腸の幽門部における強い抗原刺激に反応して、良性結節性リンパ増殖症という別の構造が形成されます。これは、粘膜の固有板の間質に多数のリンパ球が放出されることで、免疫グロブリンの合成に一定の相関関係をもたらします。

1981 年にジュネーブで採択された WHO による腸腫瘍の組織学的分類によれば、結節性リンパ増殖症は、反応性の過形成リンパ組織に基づいて、小腸の粘膜に複数のポリープ状形成の外観を示す良性の腫瘍のような病変として分類されます (ジュネーブ、1981)。

1958 年に初めて、VG ファーシンと CR ブラックボーンが剖検中に小腸の粘膜に多数の結節を発見しました。その基質はリンパ組織でした。

良性結節性リンパ組織過形成は、鮮明な内視鏡画像、明確な放射線学的徴候、特定の形態学的基準および疾患の臨床的特徴によって特徴付けられます。

最近では、研究者らは良性結節性リンパ組織過形成の発症と分類不能型免疫不全症との関連性に注目しています。

P. Hermans らによれば、分類不能型免疫不全症患者における良性結節性リンパ増殖症の発生率は 17 ～ 70% です。

肉眼的に、良性の結節性リンパ増殖症は、小腸粘膜の表面から突出する、直径 0.2 ～ 0.5 cm の複数の非有茎性のポリープ状構造として現れます。

良性結節性リンパ組織過形成は、通常、内視鏡検査で小腸の充血した粘膜を背景に結節として現れる所見です。

小腸におけるこのプロセスの発達の程度と蔓延を判断するために、X 線検査の一種であるプローブ腸管造影検査が、良性結節性リンパ組織増殖症の診断に効果的に使用されています。

近年、国内外で、細胞性免疫と体液性免疫のつながりにおける単独の欠陥、およびそれらの組み合わせの両方が観察される免疫不全状態の研究に大きな注目が集まっています。

消化器官、特に小腸の病理において、体液性免疫と細胞性免疫の障害を伴う可変性免疫不全症は極めて重要です。「免疫グロブリン欠乏症優位の可変性免疫不全症」という用語は、1978年にWHOによって提唱されました。

現在、多くの著者は「遅発性共通可変性後天性低ガンマグロブリン血症」という用語も使用しています。

1985 年 8 月、原発性免疫不全症に関する WHO の特別会議において、原発性免疫不全症を次の 5 つの主な形態に分類する分類が提案されました (WHO 分類、1985 年)。

• 抗体欠陥が優勢な免疫不全症。
• 複合免疫不全症;
• その他の重大な欠陥による免疫不全;
• 補体欠損;
• 食細胞機能の欠陥。

分類不能型免疫不全症（分類不能型免疫不全症）は複合免疫不全症に分類され、細胞性免疫不全が優位な分類不能型免疫不全症と抗体欠損が優位な分類不能型免疫不全症に細分されます。

抗体欠乏が優位な全般的可変性免疫不全は、小腸の良性結節性リンパ増殖症の発症を伴い、大きな臨床問題となります。これは、一方では、反応性形成である結節性リンパ増殖症が、特に初期段階では、免疫不全が進行した状況での抗体合成の不足をある程度補うのに役立つ一方で、他方では、それ自体が悪性腫瘍（消化管のリンパ腫）の発症の原因となる可能性があるためです。

抗体欠損が優位な分類不能型免疫不全症患者の小腸の良性結節性リンパ過形成の臨床像には、この免疫不全症候群のすべての症状と結節性リンパ過形成に固有の兆候が含まれます。

患者は腹部、特にへそ周辺の痛みを訴えます。リンパ節の数が著しく増加すると、痛みは発作性となり、周期的な腸重積により腸閉塞が生じることがあります。さらに、食物不耐症、腹部膨満、下痢、体重減少などの症状が特徴的です。

患者の平均年齢は39.36±15.28歳、平均罹病期間は7.43±6.97年、体重減少は7.33±3.8kgです。結節性リンパ組織増殖症とジアルジア症の発症には関連性が認められており、この患者群は悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。

病気が悪化する時期には、患者は疲労感の増加、全身の衰弱、労働能力の低下または完全な喪失に気付きます。

この病態における免疫不全の恒常的な兆候の一つは、感染に対する抵抗力の低下です。いわゆる接触面、すなわち腸粘膜、呼吸器、皮膚は感染の「入り口」となります。抗体欠損症候群では、ブドウ球菌、肺炎球菌、連鎖球菌、インフルエンザ菌による細菌感染が主に見られます。

特徴的なのは、呼吸器系の慢性疾患の再発です。例えば、肺炎、気管支炎の再発、副鼻腔炎、中耳炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎、せつ症などが挙げられます。病状が長期化すると、肺気腫や肺硬化症を発症することがあります。主な症状の一つは脾腫の発生です。

近年の研究結果によると、免疫不全は溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少性紫斑病といった自己免疫疾患を伴うことが示唆されています。結合組織も影響を受け、皮膚筋炎、強皮症、関節リウマチを発症することがあります。抗体欠損症候群の場合、脳炎ウイルスや髄膜炎ウイルスに対する感受性が高くなります。

多くの場合、全般性免疫不全症は、様々な重症度の吸収不良症候群（症例の35～95%）を伴い、その症状はII度およびIII度であることが多いです。III度吸収不良症候群の発症には、著しい体重減少、低タンパク血性浮腫、貧血、低カルシウム血症性テタニー、骨軟化症、異化亢進性滲出性腸症、ビタミンB12および電解質の吸収低下が伴います。

腸管結節性リンパ増殖症の診断

この疾患の主な兆候の一つは、血清中の3つの免疫グロブリンクラス（A、M、G）すべての含有量の減少であり、特にクラスAの減少が顕著です。クラスAは、体内への外来抗原の侵入から粘膜を保護する主要なバリア機能を果たします。結節性リンパ組織増殖症を伴うこの免疫不全症では、多くの患者において、マンチーニ放射状免疫拡散法によって検出された様々な免疫グロブリン含有量の顕著な変動が認められました。しかし、数学的処理における非パラメトリック基準、特にKruskal-Wallace法を使用すると、これらの指標の変化における一般的なパターンを特定することが可能になりました。IgAレベルは、コントロール値を100%として36.16%に減少し(p = 0.001)、IgM含有量はコントロール値を100%として90.54%に減少し(p = 0.002)、IgG含有量はコントロール値を100%として87.59%に減少しました(p = 0.001)。

結節性リンパ増殖症および分類不能型免疫不全症の患者 44 名から得た検査データを数学的に処理した結果、末梢血中のリンパ球含有量が、対照群を 100% とした場合と比較して 110.11% (p = 0.002) に増加していることが明らかになりました。

しかし、P. van den Brandeら（1988）の研究結果によると、小腸の結節性リンパ組織増殖症および分類不能型免疫不全症では、末梢血B細胞はin vitroにおいてマイトジェン刺激に反応してIgGを産生できないことが示されました。この病態を有する患者5名のうち2名では、in vitroにおいてIgM産生が誘導され、B細胞分化が不完全に阻害されていることを示唆しています。

良性結節性リンパ増殖症患者の免疫学的検査では、末梢血中のTリンパ球総数が、ヘルパーT細胞量の減少により減少していることが観察されました。また、サプレッサーT細胞数の増加が観察され、CD4/CD8比の不均衡につながる可能性があります。

血液タンパク質スペクトルの解析により、結節性リンパ球増殖症および全般性免疫不全症は、対照値を100%とした場合、αグロブリン含有量が141.57%（p = 0.001）、βグロブリン含有量が125.99%（p = 0.001）と統計的に有意に増加していることが示されました。数学的処理により、血中αグロブリン、γグロブリン、ビリルビン、コレステロール含有量の統計的に有意な減少が特定されました。血糖曲線では、吸収障害症候群の特徴である運動後の血糖上昇が正常値と比較して抑制されていることが示されました。

良性結節性リンパ増殖症の構造的および機能的単位はリンパ濾胞であり、その中で細胞の生成、移動、移出、および細胞死がバランスよく行われています。

全般性免疫不全症では、リンパ結節が小腸の1つ、2つ、または3つすべての粘膜に局在することがあります。胃幽門および結腸が関与する場合もあります。

リンパ濾胞は、外皮上皮の直下、基底膜付近、または小腸粘膜固有層表層に位置します。濾胞の外套層から外皮上皮に向かって、リンパ球がリンパ管状に遊走する様子が観察されます。上皮と濾胞の間に位置する固有層には、Bリンパ球と、ヘルパーTリンパ球とサプレッサーTリンパ球の2つのサブタイプのTリンパ球が集中しており、このうちサプレッサーTリンパ球が全般性免疫不全症において優勢です。

リンパ濾胞が存在する領域では、小腸の絨毛が欠落していることが多く、粘膜の表面は滑らかになっています。

これらの領域では、境界付き腸管上皮細胞の高さが有意に増加し、52.5±5.0μktに達した。杯細胞は単一であった。しかし、リンパ濾胞の位置における腸管上皮細胞の特異化は観察されなかった。T細胞抑制因子に代表される上皮内リンパ球数の有意な増加が認められた。

小腸の様々な部位から採取した生検標本から得られた光学標本を研究した結果、結節性リンパ増殖症および全般性免疫不全症において、腸管上皮細胞の刷子縁の菲薄化、刷子縁中の中性グリコサミノグリカン含量の減少、および細胞質のジストロフィー性変化が観察された。粘膜固有層の間質では、小リンパ球および好酸球含量の増加を背景に、形質細胞およびリンパ形質細胞様細胞の数の減少が観察され、特に重症全般性免疫不全症において顕著である。

十二指腸、空腸、回腸粘膜の生検標本の同時電子顕微鏡検査で、絨毛の辺縁系腸管上皮細胞に均一な変化が認められた。多くの腸管上皮細胞の頂端面では、微絨毛の短縮と希薄化、不規則な配置、局所的な消失が認められ、グレードIIIの吸収不良症候群を発症していた。微絨毛表面のグリコカリックスは微量で認められ、完全に消失している箇所もあった。多くの腸管上皮細胞の細胞質では、様々な程度の組織崩壊の兆候が認められた。顆粒状および無顆粒状の細胞質小胞体の管の拡張、ミトコンドリアの腫大と基質内のクリステ数の減少、ミエリン様構造の形成、層状複合体の肥大などである。

リンパ濾胞は、胚中心（濾胞性、明中心）とマントル層によって形成されます。胚中心はしばしば拡大していました。K. Lennert（1978）の分類によれば、胚中心には免疫芽球、中心芽球、中心細胞、小リンパ球、マクロファージ、間質細胞などの細胞要素が含まれます。マントル層は、中心芽球、小リンパ球、形質細胞、間質細胞要素によって形成されます。良性結節性リンパ系過形成および分類不能型免疫不全症において、モノクローナル抗体を用いてリンパ濾胞の細胞構成を研究したところ、主にIg産生細胞に分化しないBリンパ球と、T細胞（その中で最も多くT抑制因子を含む）で構成されていることがわかりました。T抑制因子は濾胞の周囲でも優勢でした。

しかし、AD B. Webster (1987) は、小腸液中にIgM、小腸粘膜固有層中にIgM含有細胞を発見しました。また、結節性リンパ組織増殖症を伴う分類不能型免疫不全症の患者においても、IgA、IgM、IgGを含む形質細胞の発光強度の低下が認められ、これはBリンパ球の分化が不完全に阻害されていることを示しています。濾胞周辺領域において、Bリンパ球から免疫グロブリン産生能を持つ形質細胞への成熟がT細胞抑制因子によって抑制されているという仮説が裏付けられました。

良性結節性リンパ球増殖症の濾胞細胞要素を、較正平方法を用いて形態計測し、その後の数学的処理を行った結果、胚中心およびマントル層における変化の周期性、ならびに6つの主要な発達段階を特定することができました。胚中心層においては、以下の段階が区別されます。

• 第I期 - 中心芽球が優位。第I期では、中心芽球が中心細胞全体の80%を占め、中心細胞は3.03%、マクロファージは5.00%を占めます。
• 第II期 - 中心芽球の減少と中心細胞数の増加。第II期では、中心芽球数は59.96%に減少し、中心細胞数は22.00%に増加し、小リンパ球数は7.09%に増加します。
• 第III相 - 中心細胞と中心芽球の含有量が等しくなっています。第III相では、中心芽球の数は39.99%、中心細胞は40.0%、小リンパ球は9.93%、マクロファージは3.53%です。
• 第IV相 - 中心芽球と中心細胞の含有量が減少し、小型リンパ球の数が増加する。第IV相では、中心芽球の含有量は25.15%に減少し、中心細胞は30.04%、小型リンパ球は33.76%に増加し、マクロファージは2.98%となる。
• 第V期は、胚中心の進行性変化です。胚中心の発達の第V期では、中心芽球は少量存在し、その割合は3.03%です。中心細胞の数は10.08%に減少し、小型リンパ球が優勢となり、その割合は75.56%に増加します。その他の細胞成分は、小型リンパ球の塊の中に失われます。
• 第VI期 - 胚中心の退行性変化。第VI期では、胚中心の発現はわずかにみられる。間質細胞が優勢で、胚中心の全細胞成分の93.01%を占める。小型リンパ球の数は少ない。

すべての段階における免疫芽球の含有量は 1.0% から 0.0% まで変化します。段階 I、II、III、IV、V では、よく発達した「星空」パターンが観察されました。

マントル層では、細胞成分の比率はより安定しており、小型リンパ球が優勢です。しかし、この層では周期的な変化も観察されます。中心芽球と小型リンパ球の含有量は徐々に減少し、第6期では特に顕著になります。一方、間質細胞の含有量は増加します。

一般的な可変性免疫不全症におけるリンパ濾胞の良性増殖では、胚中心の周期とは対照的に、胚中心に中心芽細胞と中心細胞の帯状分布が見られず、「星空」は独立した段階ではなく、ヒトの非特異的リンパ節炎で観察される胚中心の進行性および退行性変化の段階が特徴的です。

良性結節性リンパ増殖症の第 VI 段階は、重症の分類不能型免疫不全症の患者に最も多く発症し、予後不良の兆候となります。

良性結節性リンパ増殖症を伴う分類不能型免疫不全症では、分泌免疫系が影響を受けます。

良性結節性リンパ増殖症のリンパ濾胞の数、有病率、発達段階と、疾患の臨床像の重症度の間には、一定の関係が認められます。

全般性免疫不全症（良性結節性リンパ球増殖症を伴う場合も伴わない場合も）では、患者は生涯にわたりγグロブリン補充療法を受ける必要があります。粘膜萎縮を伴わない吸収不良症候群の場合は、食事療法4-4Bが適用されます。慢性下痢は、代謝障害の改善によって治療されます。必要に応じて、抗菌療法の繰り返しコースが処方されます。これは、ジアルジア症の治療コースです。

良性結節性リンパ組織過形成の発達の周期的な性質により、小腸の必須内視鏡検査とそれに続く形態機能分析による分類不能型免疫不全症の早期診断の必要性が示されます。

良性結節性リンパ組織過形成は分類不能型免疫不全症によく伴う疾患で、血清中の免疫グロブリン含有量の増加を伴う小腸の病理でも発症することがありますが、臨床的および形態学的特徴が数多くあります。

腹部不快感、下痢、免疫系の不均衡を伴う患者は、小腸の良性結節性リンパ増殖症の発症に伴い、より徹底的かつ包括的に検査される必要があります。