ナビレル

抗腫瘍薬および免疫調節薬の薬理学的グループに属する医薬品であるナビレルは、ドイツの製薬会社メダック社によって製造されています。ナビレルは植物由来の有機化合物であり、ツルニチニチソウの直接アルカロイドです。国際名はビノレルビンです。

適応症 ナビレル

この薬は医師と薬剤師によって厳密に特定の目的のために開発されたため、ナビレルの使用適応症は以下のものに限定されています。

• 転移を伴う乳腺の悪性腫瘍の最終段階IVに対する単独療法として薬剤を使用する。
• タキサン系薬剤またはアントラサイクリン系薬剤を用いた化学療法が奏効しなかった後の、がん細胞への第二段階の作用として。また、何らかの理由でこれらの方法が患者に適さない場合にも用いられます。
• 非小細胞肺がん、重症型（病気のステージ III、IV）。

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リリースフォーム

現在までのところ、主な、そして唯一の放出形態は、必要に応じて輸液調製に使用される濃縮物です。本薬の主有効成分はビノレルビンであり、ビノレルビン酒石酸塩の形で製剤に含まれています。有効成分の定量濃度は、濃縮液1mlあたり10mgです。補助化合物として、注射用精製蒸留水が挙げられます。

薬力学

ビノレルビンは免疫調節薬および抗腫瘍薬であり、ナビレルの薬理作用はその薬理作用に由来します。本剤はツルニチニチソウ科のアルカロイドに属する抗腫瘍活性物質ですが、この植物の他のアルカロイドとは異なり、ビノレルビン中の残留カタランチンは構造修飾を受けます。活性物質ナビレルは、分子細胞レベルで、細胞微小管系におけるチューブリンの脆弱な動的バランスに作用します。

ナビレルは、低分子化合物（モノマー）、すなわちチューブリンの多重付加による高分子物質（ポリマー）の形成過程を阻害しません。本剤は主に有糸分裂期の微小管に選択的に結合し、量的に大きな成分が結合した場合にのみ軸索微小管に作用し始めます。チューブリンのらせん化は、治療プロトコルでビンクリスチンを使用する場合よりも少なくなります。ナビレルはG2-M期において、病的に変化した細胞の単純分裂を効果的に阻害し、細胞死をもたらします。これは、細胞の「休止期」（間期）または次の生殖周期（有糸分裂）のいずれかで起こります。

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薬物動態

静脈内ボーラス注射または点滴投与後、ビノレルビンの血漿濃度は3指数関数の消失曲線を特徴とする。終末消失相では、40時間を超えるかなり長い半減期となる。ナビレルの薬物動態は、0.97～1.26 l/h/kgの高い総クリアランスを可能にする。有効成分は体内に広く分布し、分布容積は25.4～40.1 l/kgである。ビノレルビンの肺組織への浸透は顕著であり、外科的生検研究における組織対血漿濃度比は300を超える。血漿タンパク質結合はかなり中程度で、わずか約13.5%であるのに対し、血小板結合は78%である。ナビレルを45 mg/ ^m2まで静脈内投与すると、線形の薬理学的動態が観察された。

ビノレルビンは主にシトクロムP450 CYP3A4によって代謝されます。血中における主要代謝物である4-O-デアセチルビノレルビンを除き、すべての代謝物が同定されており、いずれも不活性です。

腎排泄は非常に低く、投与量の20%未満です。腎機能障害のある患者では低濃度のデアセチルビノレルビンが検出されていますが、ナビレルは主に尿中に未変化体として存在します。有効成分は主に胆管から排泄され、主に未変化体のビノレルビンからなる代謝物として排泄されます。

腎機能障害が活性物質の分布に及ぼす影響は研究されていませんが、腎排泄率が低いため、投与量を減らす必要はありません。肝転移患者においては、肝臓の75%以上が侵された場合にのみ、ビノレルビンの平均クリアランスの変化が観察されました。

革新的な薬剤の製造業者は、非小細胞肺がんの高齢患者（70歳以上）を対象とした試験を実施しました。その結果、年齢はナビレルの薬物動態に影響を与えないことが示されました。しかし、「高齢」患者の体は併存する病態によって著しく衰弱しているため、ビノレルビンの用量を増量する際には慎重に行う必要があります。

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投薬および投与

抗腫瘍薬ナビレルは、化学療法の経験を持つ腫瘍専門医の監督下でのみ使用されます。投与方法および投与量については、ビノレルビンは静脈内投与とし、点滴投与のみと規定されています。髄腔内投与は厳禁です。

非小細胞肺がんの場合、ナビレル単独投与による治療コースとして適用する場合、成人患者への投与量は1平方メートルあたり25～20mgです。本剤は週1回投与されます。

他の細胞増殖抑制剤との併用療法を行う場合、ビノレルビンの正確な投与量は治療プロトコルに従って決定されます。ナビレルは、主に単剤療法と同じ用量（体表面積1m²あたり25～30mg）で処方されます。投与間隔は調整可能で、治療コースの1日目と5日目、または1日目と8日目に投与することも可能です。この基準は主治医が決定します。化学療法の期間は通常3週間です。

転移を伴い、広範囲に広がる乳腺悪性腫瘍の場合、ビノレルビンは主に患者の体表面積当たり25～30mg/m²を週1回投与します。

ナビレルの最大許容単回投与量は35.4mg/m²です。

抗腫瘍剤は、50 mg/mlの5%ブドウ糖溶液または0.9%塩化ナトリウム溶液で20～50 ml希釈後、直ちにボーラス注入（5～10分かけて）により、患者に慎重に投与する必要があります。また、0.9%塩化ナトリウム溶液または50 mg/mlの5%ブドウ糖溶液125 mlで希釈後、短時間（20～30分）の静脈内注入により投与することもできます。細胞増殖抑制剤の投与手順が完了したら、必ず0.9%塩化ナトリウム溶液で静脈をフラッシュしてください。

中等度の病的肝障害（転移が肝容積の75%未満を占める）の既往歴を有する乳がん患者では、ビノレルビンのクリアランスは変化しません。つまり、このような患者においてナビレルの用量を減量する薬物動態学的根拠はありません。

患者の肝臓に広範な転移がある場合（すなわち、臓器容積の75%以上が悪性腫瘍に置き換わっている場合）、肝臓からの薬剤排泄量の減少が及ぼす実際の影響は研究されていません。そのため、この状況では、ナビレルの投与量を経験的に3分の1に減らすことが提案されました。この場合、血液毒性を注意深くモニタリングする必要があります。

患者の腎臓が病理学的に影響を受けている場合、ビノレルビンの摂取量を減らす薬物動態学的正当性はありません。

抗腫瘍剤の毒性により、好中球減少症は薬剤投与量の制限または減量につながる可能性があります。ナビレル投与後8～12日目には好中球数の減少が観察されますが、これは短期間で認められ、体内に蓄積する傾向は見られません。

好中球数が2,000/mm3未満^、および／または血小板数が75,000/mm3未満の場合は^、これらの値が回復するまで治療を延期する必要があります。治療コースの約35%において、最初の1週間は薬剤の投与が延期されることが予想されます。本剤の最大単回投与量は60mgです。

高齢患者における臨床経験では、治療成績や合併症の特徴に有意な差は認められていませんが、一部の患者では感受性が高まり、加齢に伴う合併症の影響を受けている可能性も否定できません。年齢は、有効成分ナビレルの薬理学的動態に影響を与えません。

抗がん剤を使用する際には、特別な安全上の注意を払う必要があります。

ナビレルを加圧噴霧すると、重度の刺激や角膜潰瘍を引き起こすリスクがあります。薬剤が目に入らないようにすることが非常に重要です。薬剤が目に入った場合は、直ちに等張塩化ナトリウム溶液または多量の水で十分に洗い流してください。溶液を調製した後は、薬剤が接触した表面を拭き取り、手と顔を洗ってください。

ビノレルビンの調製と投与は、当該物質を取り扱うことができる経験豊富な担当者のみが行ってください。処置前には、使い捨て手袋、保護眼鏡、保護服などの保護具を着用してください。溶液をこぼした場合は、慎重に回収し、その場所を徹底的に洗浄してください。使用済みの薬剤は、毒性化学物質の廃棄基準に従って廃棄してください。

1. 抗腫瘍薬は静脈内投与する際には、極めて慎重に行う必要があります。ビノレルビンの点滴を開始する前に、カニューレが肘静脈に正しく挿入されていることを確認する必要があります。静脈内投与中に薬剤が血管外に漏出すると、重度の局所刺激を引き起こす可能性があります。このような状況が発生した場合は、直ちに点滴を中止し、患部の静脈を0.9%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、残りの薬剤を反対側の腕の静脈に注入してください。血管外漏出が発生した場合は、静脈炎のリスクを軽減するためにグルココルチコステロイドを静脈内投与することができます。
2. 治療は、毎回の注射前に血液学的パラメータ（白血球数、ヘモグロビン値、顆粒球数、血小板数）を測定することから開始されます。好中球数が2000/mm3未満^、および／または血小板数が75000/mm3未満の場合は^、これらの値が回復するまで治療を延期し、患者の状態を継続的にモニタリングする必要があります。
3. 患者が感染を示唆する兆候や症状を示した場合、直ちに徹底的な評価を行う必要があります。
4. 重大な肝障害がある場合は、投与量を減らす必要があります（ただし、これは医師（腫瘍専門医）のみが行う必要があります）。注意を払い、血液学的パラメータを必ず注意深く監視することが推奨されます。
5. 腎機能障害の場合、腎排泄率が低いため、投与量の調整は必要ありません。
6. 治療部位に肝臓が含まれる場合、ナビレルは放射線療法と併用されません。
7. 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤は、ビノレルビン濃度が変化するリスクがあるため、注意して使用する必要があります。
8. 原則として、この薬は生弱毒化ワクチンとの併用は推奨されません。
9. 原則として、この薬はイトラコナゾールおよびフェニトインとの併用は推奨されません。
10. ビノレルビンは遺伝毒性作用を有する可能性があります。そのため、治療を受ける男性は、治療期間中および治療終了後6ヶ月間は妊娠しないよう勧告されます。
11. 気管支痙攣を避けるため、特にマイトマイシンCとの併用時には適切な予防措置を講じる必要があります。外来治療を受けている患者は、呼吸困難が生じた場合は医師に連絡するよう指導してください。
12. 患者に虚血性心疾患の既往歴がある場合は、投与する薬剤の投与量を特に慎重に測定することが推奨されます。
13. 抗がん剤治療は不可逆的な不妊症につながる可能性があるため、将来父親になる喜びを経験したい男性は、安全を期して治療を開始する前に精子の凍結保存を行うことが推奨されています。
14. 医療治療において Navirel を使用する場合、動く機械を操作する場合や乗り物を運転する場合に、反応や注意力の質に影響を及ぼす可能性があります。

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妊娠中に使用する ナビレル

現在までに、妊娠中のナビレルの使用およびその影響に関する情報はありません。動物実験において、ビノレルビンは生物学的生物に対して催奇形性作用、ならびに胚致死作用および胎児致死作用を有することが判明しました。ビノレルビン療法中は、妊娠を避けることを強くお勧めします。この期間中は、効果的な避妊薬を使用して身を守る価値があります。問題の薬の服用を中止した日からさらに3か月間は、避妊薬を拒否しないでください。この薬は、妊娠中の女性に処方されるべきではありません。唯一の例外は、患者にとって不可欠な医学的適応症による場合です。女性が療法中に妊娠した場合は、胎児の病理学的変化のリスクについて医師に報告し、遺伝子検査を受けることが不可欠です。

ナビレルという薬剤は、患者の体に遺伝毒性作用を及ぼす可能性があります。そのため、ビノレルビンによる治療を受けている男性は、治療期間中および治療終了後6ヶ月間は妊娠を推奨されません。

有効成分の母乳への移行に関する情報はありません。したがって、薬剤を投与する前に新生児への授乳を中止する必要があります。この薬は小児には処方されません。

禁忌

あらゆる薬理学的薬剤は、人体にプラス面でもマイナス面でも影響を及ぼす可能性のある化合物の複合体です。したがって、治療プロトコルに導入する前に、ナビレルの使用目的だけでなく、その禁忌についても十分に理解しておく必要があります。私たちの場合、禁忌は以下の通りです。

• 患者の身体がビノレルビン、および他のツルニチニチソウアルカロイドに対して個別に不耐性であること。
• 患者の血液中の好中球数が低い（1立方ミリメートルあたり2,000個未満）。
• 現在または過去 2 週間以内に重篤な感染症にかかったことがある。
• 血漿中の血小板レベルは 1 立方ミリメートルあたり 75,000 個未満です。
• 他の生弱毒化ワクチンと組み合わせて投与しないでください。
• 腫瘍の発生とは関連しない、肝臓における重篤な病理学的変化。
• ナビレルは黄熱病ワクチンとの併用は禁忌です。
• 生殖年齢の患者が有効な避妊法を使用していない場合には、この薬を治療プロトコルに含めることは推奨されません。
• イトラコナゾールとフェニトインとの併用は許可されていません。

薬剤を脊髄内投与（脊髄および脳のくも膜下腔または脳室への薬剤の投与）することは固く禁じられています。

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副作用 ナビレル

この薬理学的物質は毒性化学物質に分類されます。そのため、ナビレルの単剤療法における副作用は非常に広範囲にわたり、特に消化管と骨髄に影響を及ぼすことが最も多くあります。また、この有効成分を他の抗腫瘍薬と併用する併用化学療法では、単剤療法の場合よりも、以下に挙げる副作用がより多く発生することを理解しておく必要があります。同時に、副作用の発現の強さもはるかに強くなります。治療過程における特定の副作用や併用薬を軽視すべきではありません。

• 進行性の重複感染を伴う二次感染 - さまざまな部位の真菌、ウイルス、または細菌感染。
• 貧血。
• まれに、内臓の機能不全を伴う重度の敗血症が観察されることもあります。
• まれに、合併症を伴う敗血症と診断されることもあります。
• 麻痺性イレウス。骨髄機能の抑制により、ほとんどの場合、好中球減少症（単剤療法では第3度または第4度）が生じます。
• 血小板減少症の急性症状。
• 皮膚の反応（赤み、かゆみ、発疹）として現れるアレルギー、および呼吸器系の問題。
• クインケ浮腫およびアナフィラキシーショックの症例が散発的に存在します。
• 低ナトリウム血症は血液中のナトリウムイオン濃度が低い状態です。
• 便秘。
• 深部腱反射の反応が低下します。
• 神経障害。
• 感覚および運動症状を伴う胃腸管の知覚異常。
• 下肢の筋肉活動の弱まり。
• まれに、虚血性心疾患、頻脈、心筋梗塞、心拍リズム障害など、心血管系の悪性症状が観察されることがあります。
• 動脈性低血圧。
• 手足の感覚障害。
• 四肢の体温調節障害。
• 呼吸困難。
• 気管支組織のけいれん。このような反応は、薬剤が体内に入った直後だけでなく、数時間後にも現れることがあります。
• 間質性肺疾患。
• 呼吸不全の症例も散見されます。
• 肝機能障害（アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビンのレベルの上昇）。
• じんましん。
• 手のひらと足の裏に限局した皮膚の紅斑性病変。
• 筋肉痛は筋肉組織に生じる痛みを伴う症状です。
• 関節痛は関節に痛みが生じる症状です。
• あまり一般的ではないのは、顎の部分の痛みです。
• クレアチニン値の上昇。
• 体の全体的な緊張が低下し、急速に疲労します。
• 熱。
• 注射部位の発赤、疼痛、静脈炎。まれに、注射部位周囲の蜂窩織炎および組織壊死。

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過剰摂取

抗腫瘍薬はどれも非常に慎重に使用する必要があります。これはナビレルにも当てはまります。薬剤の投与量を増やすと過剰投与となり、患者の体は病的な症状を呈する可能性があります。具体的には以下のような症状が現れる場合があります。

• 骨髄低形成は組織の発育不全です。
• 二次感染（重複感染）を伴う場合があります。
• 熱。
• 麻痺性腸閉塞。

このような過剰摂取の症状は、輸血や広域スペクトル抗生物質などの対症療法で治療されます。現在のところ、単一の解毒剤は知られていません。

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他の薬との相互作用

問題の薬剤は、多くの点で他の細胞傷害性薬剤と類似した作用を示します。腫瘍性疾患の化学療法に使用されるため、ナビレルと他の薬剤との相互作用を特に注意深く研究する必要があります。

ビノレルビンとシスプラチン（比較的よく使用される併用療法）の併用は、両薬剤の薬物動態特性に影響を与えません。ただし、ナビレルとシスプラチンを併用した場合、当該薬剤の単独療法よりも顆粒球減少症を発症する可能性が高くなります。

L-アスパラギナーゼは、肝臓におけるビノレルビンのクリアランスを低下させ、毒性を増強する可能性があります。この相互作用の発現を軽減するために、ナビレルはL-アスパラギナーゼを使用する12～24時間前に投与する必要があります。

タクロリムスまたはシクロスポリンを処方する際には、リンパ増殖症を伴う過度の免疫抑制のリスクを考慮する必要があります。
ビンカアルカロイドおよびマイトマイシンCとの併用は、気管支痙攣および呼吸困難のリスクを高めます。特にマイトマイシンとの併用において、まれに間質性肺炎の症例が観察されています。

CYP3A4 は主にビノレルビンの代謝に関与しているため、この酵素の誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど）または阻害剤（ケトコナゾール、リトナビル、イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど）と併用すると、ビノレルビンの薬理学的動態に変化が生じる可能性があります。

進行性神経毒性の可能性があるため、イトラコナゾールはナビレルと同時に投与しないでください。

ビノレルビンは P 糖タンパク質の基質であるため、この輸送タンパク質の阻害剤（キニジン、シクロスポリン、ベラパミルなど）または誘導剤と同時に投与すると、問題の薬剤の有効成分の濃度に影響を及ぼす可能性があります。

患者が抗凝固治療を受けている場合、病気の経過を通じて凝固レベルの個人差が大きく、経口抗凝固薬と抗癌化学療法が相互作用する可能性があるため、凝固指数 (INR) のモニタリング頻度を増やす必要があります。

ナビレルは、メトトレキサートと併用すると、メトトレキサートの細胞への結合を促進すると考えられています。このような状況では、治療効果を得るためには、メトトレキサートの投与量を減らす必要があります。ナビレルによる治療中は、黄熱病ワクチンを使用しないでください。黄熱病ワクチンは、患者の死に至る可能性のある病態を発症する確率がかなり高いためです。他の弱毒生ワクチンも、全身性疾患、場合によっては致死的な疾患を発症する潜在的なリスクがあるため（特に既存の疾患により免疫防御力が低下している患者の場合）、併用しないでください。不活化ワクチンが存在する場合は、使用してください（例えば、ポリオワクチンなど）。

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保管条件

抗がん剤ナビレルの保管には、一定の要件を満たす部屋が必要です。

• 室温は 2 度から 8 度（冷蔵庫）の間です。
• 薬は凍らせてはいけません。
• 光と直射日光からの保護。
• その場所は子供が近づけない場所でなければなりません。

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賞味期限

当該医薬品の使用期限は3年です。製造日と使用期限は包装に明記する必要があり、使用期限を厳守する必要があります。推奨期間内に使用されていない医薬品は、その後の使用は固く禁じられています。

溶液調製後、ナビレルの物理的および化学的安定性は、保管温度が0℃から2～8℃の範囲で変化した場合に、さらに1日（24時間）観察されます。微生物学的観点から、本製品は希釈後直ちに使用する必要があります。関連する指標の責任は、専門の医療従事者にあります。

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