膀胱癌に対する補助化学療法と免疫療法

膀胱がん（ステージTa、T1、Cis）の治療

補助化学療法と免疫療法

根治的 TUR により通常は表在性膀胱腫瘍の完全な除去が可能ですが、腫瘍は再発することが多く (症例の 30 ～ 80%)、一部の患者では病気が進行します。

欧州膀胱癌研究治療機構（ESBCC）は、表在性膀胱腫瘍患者4,863名を対象とした24件のランダム化試験の結果に基づき、2007年に腫瘍の再発および進行リスクを前向きに評価する方法を開発しました。この方法は、腫瘍数、最大腫瘍径、再発歴、病期、CIS（浸潤性膀胱癌）の有無、腫瘍分化度という複数のリスク因子を評価する6点システムに基づいています。これらの点数の合計が、再発または進行リスク（%）を決定します。

表在性膀胱腫瘍の再発および進行の危険因子を計算するシステム

リスク要因	再発	進歩
腫瘍の数
唯一の	0	0
2から7まで	3	3
28	B	3
腫瘍の直径
3cm未満	0	0
23センチ	3	3
以前に指摘された再発
一次再発	0	0
年間再発回数1回未満	2	2
年間1回以上の再発	4	2
病気の段階
はい	0	0
T1	1	4
CIS
いいえ	0	0
食べる	1	6
差別化の度合い
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
合計ポイント	0-17	0-23

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リスク因子による表在性膀胱腫瘍のグループ

• 低リスク腫瘍：
  • 唯一のもの。
  • それ;
  • 高度に差別化された;
  • サイズ <3 cm。
• 高リスク腫瘍：
  • T1;
  • 分化が不十分な;
  • 複数;
  • 非常に再発性が高い。
  • CIS。
• 中等度リスク腫瘍:
  • Ta-T1;
  • 中程度に分化した;
  • 複数;
  • サイズ >3 cm。

上記のデータから、表在癌の患者ほぼ全員において、膀胱のTUR後に補助化学療法または免疫療法が必要であることが明らかになります。

局所化学療法および免疫療法の目標と仮説的なメカニズムは、TUR 後の早期に癌細胞の移植を防ぎ、病気の再発または進行の可能性を減らし、完全に除去できない場合に残存腫瘍組織を除去することです (「半切除」)。

膀胱内化学療法

表在がんに対する膀胱 TUR 後の膀胱内化学療法には、手術後の早期段階（最初の 24 時間以内）での単回注入と、化学療法薬の補助的複数回投与の 2 つの計画があります。

手術後早期の単回点滴

マイトマイシン、エピルビシン、ドキソルビシンは、膀胱内化学療法において同等の効果で使用されています。化学療法薬の膀胱内投与は、尿道カテーテルを用いて行われます。薬剤は0.9％塩化ナトリウム溶液（または蒸留水）30～50 mlで希釈され、膀胱内に1～2時間注入されます。マイトマイシンの通常の投与量は20～40 mg、エピルビシンは50～80 mg、ドキソルビシンは50 mgです。薬剤が尿で希釈されるのを防ぐため、点滴当日は水分摂取を厳しく制限してください。化学療法薬が膀胱粘膜によく接触するように、排尿前に体位を頻繁に変えることが推奨されます。

マイトマイシンを使用する場合、手のひらや性器の皮膚が赤くなるアレルギー反応（患者の6%）の可能性を考慮する必要があります。これは、薬剤点滴後の最初の排尿直後に手と性器を丁寧に洗うことで容易に予防できます。薬剤の血管外漏出により、重篤な局所合併症、さらには全身合併症が発生する場合が多いため、膀胱の腹腔外または腹腔内の穿孔が疑われる場合は、早期点滴（TUR後24時間以内）は禁忌です。膀胱の腹腔外または腹腔内の穿孔は、侵襲性膀胱TURでよく発生します。

全身性（血行性）拡散のリスクがあるため、肉眼的血尿では局所化学療法および免疫療法も禁忌です。化学療法薬の単回点滴は再発リスクを40～50%低減するため、ほぼすべての患者で実施されています。後日化学療法薬を単回投与すると、その効果は2分の1に低下します。

再発率の低下は2年以内に現れます。これは、単回投与がメタフィラキシーの主な治療法となっている低腫瘍リスク患者にとって特に重要です。しかし、中程度の、そして特に高腫瘍リスク患者の場合、単回投与では不十分であり、再発および病勢進行の可能性が高いため、追加の補助化学療法または免疫療法が必要となります。

補助的多剤化学療法の投与

膀胱がんの治療には、同じ化学療法薬を繰り返し膀胱内に投与することが含まれます。化学療法は再発リスクの低減には効果的ですが、腫瘍の進行を予防するには十分ではありません。膀胱内化学療法の最適な期間と頻度に関するデータは議論の的となっています。ランダム化試験によると、

欧州膀胱がん研究治療機構（EOR）によると、最初の注入が膀胱鏡手術（TUR）直後に行われた場合、12ヶ月間の月1回の注入は、6ヶ月間の注入と比較して治療成績の改善は見られませんでした。他のランダム化試験によると、エピルビシンの1年間の治療コース（19回の注入）での再発率は、3ヶ月間の治療コース（9回の注入）と比較して低かったことが示されています。

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膀胱内免疫療法

再発・進行リスクの高い表在性膀胱がん患者にとって、最も効果的なメタフィラキシー療法はBCGワクチンを用いた膀胱内免疫療法です。BCGワクチンの投与により、顕著な免疫反応が誘導されます。尿と膀胱壁にサイトカイン（インターフェロンγ、インターロイキン-2など）が発現し、細胞性免疫因子が刺激されます。この免疫反応は細胞傷害性メカニズムを活性化し、これがBCGが疾患の再発・進行を予防する効果の基盤となります。

BCGワクチンは弱毒化した抗酸菌から作られています。結核ワクチンとして開発されましたが、抗腫瘍活性も持っています。BCGワクチンは凍結乾燥粉末で、冷凍保存されます。様々な企業によって製造されていますが、どのメーカーもフランスのパスツール研究所で得られた抗酸菌培養物を使用しています。

BCGワクチンは、0.9％塩化ナトリウム溶液50mlで希釈され、溶液の重力下で尿道カテーテルを介して膀胱に直接注入されます。膀胱がんの補助療法は、生細菌の血行性播種のリスクを減らすために、膀胱のTURの2〜4週間後（再上皮化に必要な時間）に開始されます。外傷性カテーテル挿入の場合、点滴手順は数日間延期されます。点滴後、患者は2時間排尿してはなりません。膀胱の粘膜と薬剤が完全に相互作用するために、体位を頻繁に変える必要があります（片側から反対側に回転する）。点滴当日は、尿中の薬剤の希釈を減らすために、水分摂取と利尿薬を中止する必要があります。

患者には排尿後にトイレを済ませる必要があることを警告すべきですが、家庭内汚染のリスクは仮説的なものです。BCGは術後化学療法に比べて多くの利点がありますが、免疫療法は腫瘍リスクの高い患者にのみ推奨されることが一般的に認識されています。これは、重篤なものも含め、様々な合併症（膀胱炎、発熱、前立腺炎、精巣炎、肝炎、敗血症、さらには死亡）を発症する可能性があるためです。合併症の発症により、術後化学療法はしばしば中止せざるを得なくなります。そのため、腫瘍リスクの低い患者へのBCG投与は正当化されません。

BCGワクチンを処方する主な適応症：

• CIS;
• TUR後の残存腫瘍組織の存在;
• 腫瘍学的リスクの高い患者における腫瘍再発のメタフィラキシー。

病気の進行リスクが高い患者では、BCG ワクチンの使用が非常に重要です。なぜなら、この薬剤のみがリスクを軽減したり、腫瘍の進行を遅らせたりできることが証明されているからです。

BCG療法の絶対的禁忌：

• 免疫不全（例えば、細胞増殖抑制剤の服用によるもの）
• TUR直後;
• 肉眼的血尿（血行性感染症、敗血症および死亡の危険性）
• 外傷性カテーテル挿入。

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BCG療法の相対的禁忌：

• 尿路感染症;
• 結核性敗血症の場合にイソニアジドの使用を妨げる肝疾患。
• 結核の既往歴;
• 重篤な併発疾患。

古典的な術後BCG療法レジメンは、モラレス氏によって30年以上前に経験的に開発されました（6週間にわたる毎週の点滴）。しかし、後に6週間の治療コースでは不十分であることが判明しました。このレジメンには、18週間にわたる10回の点滴から3年間にわたる30回の点滴まで、いくつかのバリエーションがあります。最適で一般的に受け入れられているBCGレジメンはまだ開発されていませんが、ほとんどの専門家は、忍容性が良好であれば、治療期間は
少なくとも1年間であるべきである（最初の6週間のコースの後、3、6、12ヶ月後に3週間のコースを繰り返す）という点で意見が一致しています。

膀胱内化学療法またはBCG療法の推奨

• 再発リスクが低いまたは中程度で、進行リスクが非常に低い場合は、化学製剤の単回点滴を行う必要があります。
• 再発リスクの程度に関わらず、進行リスクが低または中等度の場合は、化学療法薬の単回投与後に、維持補助膀胱内化学療法（6～12か月）または免疫療法（BCG 1年間）が必要となります。
• 進行リスクが高い場合は、膀胱内免疫療法（BCG を少なくとも 1 年間）または即時の根治的膀胱摘除術が適応となります。
• いずれかの治療法を選択する際には、起こりうる合併症を評価する必要があります。

膀胱がん（ステージT2、T3、T4）の治療

膀胱がん（ステージ T2、T3、T4）の治療 - 膀胱がんの全身化学療法。

膀胱がんと診断された患者の約15%は局所転移または遠隔転移も有し、患者のほぼ半数は根治的膀胱摘除術または放射線療法後に転移を発症します。追加治療を行わない場合、これらの患者の生存率は低くなります。

全身化学療法における主要な化学療法薬はシスプラチンですが、単剤療法ではメトトレキサート、ビノラスチン、ドキソルビシン（MVAC）との併用療法に比べて治療成績が著しく劣ります。しかしながら、膀胱がんに対するMVAC療法は重篤な毒性を伴います（治療中の死亡率は3～4%）。

近年、新しい化学療法薬であるゲムシタビンをシスプラチンと組み合わせて使用することが提案されており、これにより、毒性が大幅に低減した状態で MVAC と同様の結果を達成することが可能になりました。

併用化学療法は患者の 40 ～ 70% に部分的または完全な効果があり、これが術前または術後療法で膀胱摘出術または放射線療法と組み合わせて使用される根拠となっています。

術前化学療法は、ステージT2～T4aの患者に対し、根治的膀胱摘除術または放射線療法を受ける前に適応となり、膀胱がんおよび微小転移の可能性を治療し、再発の可能性を低減することを目的としています。また、一部の患者においては、膀胱を温存するためにも適応となります。主な治療（膀胱摘除術または放射線療法）を受ける前に併用化学療法を受けることで、患者はより良好な忍容性を示しますが、ランダム化試験では、その効果がほとんどないか、全くないことが示されています。一部の患者（腫瘍が小さい、水腎症がない、腫瘍が乳頭状である、TURによる腫瘍の完全な視覚的除去が可能）では、40%の症例で術後化学療法と放射線療法の併用により膀胱摘除術を回避できましたが、このような推奨にはランダム化試験が必要です。

補助全身化学療法

欧州膀胱がん研究治療機構のランダム化試験では、さまざまな治療法（標準的なMVAC治療法、同じ薬剤の高用量投与、ゲムシタビンとシスプラチンの併用）が研究中ですが、現時点ではその選択肢のいずれかを推奨することはできません。

転移性疾患に対するMVAC療法は、患者の15～20%超にしか効果がなく（生存期間の延長はわずか13ヶ月）、遠隔転移患者よりも所属リンパ節転移患者の方が良好な成績を示した。MVAC併用療法が無効であった場合、ゲムシタビンとパクリタキセルに置き換えることで高い有効性が示された。一次治療としては、シスプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセルの併用療法で良好な結果が得られた。

結論として、転移のない浸潤性膀胱がんには全身化学療法は適応とならないことに留意すべきである。その最適な適応は、ランダム化試験の完了後にのみ決定できる。

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