レトロマラ

Letromaraは抗がん剤です。アロマターゼの活性を遅くする（エストロゲン生合成のプロセスを遅くする）非ステロイド性物質レトロゾールが含まれています。

エストロゲンの量に応じて、新生物組織の成長に伴い、それらの活性に関連する刺激効果の排除は、腫瘍成長を抑制するための前提条件である。閉経後の女性では、主にアロマターゼ酵素の助けを借りてエストロゲンの形成が進行します。アロマターゼ酵素は、副腎によって合成されたアンドロゲン（主にアンドロステンジオンを含むテストステロン）をエストロンを含むエストラジオールに変換します。このため、アロマターゼ酵素の特定の減速により、腫瘍内および末梢組織内のエストロゲン生合成を抑制することができます。 [1]

適応症 レトロマラ

次のような状況で使用されます。

• 閉経後の女性におけるホルモン陽性浸潤性乳がんの補助療法（初期段階）（タモキシフェンの標準的な補助的使用を5年間受けた女性における上記の疾患の長期補助療法にも）。
• 閉経後のホルモン依存性乳がん（一般的）の第一選択治療;
• 閉経後の女性（自然または人工的に誘発された）の一般的なタイプの乳がんの場合、疾患の再発または進行の場合（抗エストロゲンの以前の使用による）の治療;
• 閉経後ホルモン陽性のHER-2陰性乳がんに対するネオアジュバント治療-化学療法が適切でなく、緊急手術が必要ない場合。

リリースフォーム

薬は錠剤の形で生産されます-細胞板の中で10個。ボックス内にはそのようなレコードが3つあります。

薬力学

レトロゾールは、特定の酵素のサブユニット（ヘムタンパク質P 450のヘム）との競合合成中にアロマターゼの効果を阻害します。その結果、すべての組織内のエストロゲン生合成が弱まります。

健康な閉経後の女性では、0.1、0.5、または2.5 mgに等しいレトロゾールの1倍の部分が、エストラジオールを含むエストロンの血清値をそれぞれ75〜78％減少させ、また78％。最大の減少は48-78時間後に記録されます。 [2]

閉経後の一般的なタイプの乳がんでは、0.1〜0.5 mgのレトロゾールを毎日摂取すると、エストラジオールを含むエストロンの値、および血漿中のエストロン硫酸塩の値が開始値の75〜95％減少します。0.5 + mgの投与量の投与は、しばしば、ホルモンを検出するために使用される方法の感度の下限の外にある、エストロン硫酸塩を伴うエストロンの速度をもたらします。これは、そのような部分を使用すると、エストロゲン結合がより強く抑制されることを示しています。治療中のエストロゲン抑制は、薬を使用しているすべての女性でサポートされています。

薬物動態

吸収。

レトロゾールは消化管内に高速で完全に吸収されます（平均バイオアベイラビリティは99.9％です）。食物は吸収率を弱く低下させます（レトロゾールの血中レベルTmaxに達する平均期間は、空腹時に投与した場合は60分、食物と一緒に摂取した場合は120分です）。血液物質Cmaxの平均値は、空腹時に投与した後は129±20.3 nmol / l、食物と一緒に投与した後は98.7±18.6 nmol / lです。この場合、薬物の吸収度は変化しません。

吸収率のわずかな変動は臨床的に重要ではないと考えられており、食物摂取に関係なくレトロゾールを摂取することができます。

配布プロセス。

レトロゾールのタンパク質合成は約60％です（そのほとんどはアルブミン（55％）を使用しています）。赤血球内の物質の指標は、血漿値の約80％です。

14Cでマークされた2.5mgのレトロゾールの導入により、血漿中の放射能の約82％が未変化の有効成分に属します。このため、物質の代謝要素の全身効果はかなり弱いです。

薬は広範で、組織内に高速で分配されます。平衡濃度での分布容積の想定される指標は、約1.87±0.47 l / kgです。

代謝過程と排泄。

レトロゾールの重要な部分は、非薬用カルビノール代謝要素の形成を伴う代謝プロセスに関与しています-これが排泄の主なメカニズムです。

薬物の交換クリアランスの指標は2.1l / hであり、これは肝内循環の値（約90 l / h）よりも低いです。活性物質の代謝成分への変換は、アイソザイムCYP3A4とヘモプロテインP450のCYP2A6の助けを借りて実現されることに注意してください。まだ定義されていない他の少量の代謝要素の形成、およびこれに加えて、糞便および尿を伴う未変化の物質の排泄は、レトロマラの完全な排泄にほとんど影響を与えません。

血漿からの推定終末半減期は約2〜4日です。2.5mgの薬を毎日投与すると、その平衡値は0.5〜1.5ヶ月の期間にわたって現れます（それらは同様の部分の1回の使用で観察されたレベルよりも約7倍高いです）。同時に、平衡指標は、薬物の1倍の部分の導入後に記録された値に基づいて計算によって仮定された平衡マークよりも1.5〜2倍高くなっています。このことから、2.5 mgの部分でこの物質を毎日使用すると、その薬物動態パラメータがわずかに非線形になると推測できます。治療中に平衡薬物レベルが長期間維持されることを考えると、レトロゾールの蓄積は起こらないと想定することができます。

直線性/非線形性インジケーター。

レトロゾールの薬物動態特性は、1倍の経口投与量を10 mgまで（0.01〜30 mgの部分内）、さらに1日あたり1.0 mgまで（0.1〜5 mgの範囲内）導入した後の特性に対応します。

30 mgの1倍の部分の経口投与は、AUCレベルのわずかではあるが比例した増加をもたらしました。2.5および5mgの1日量を使用すると、AUCインジケーターが約3.8倍および12倍に増加します（比較のために、1日あたり1.0 mgの部分を投与した場合、これらの値は2.5倍および5倍でした） 。

これにより、2.5 mgの推奨される1日量は境界線である可能性があり、その導入により不均衡を判断できると結論付けることができます。5mgの1日量を使用する場合、不均衡はより顕著になります。投与量の不均衡は、代謝排泄プロセスの飽和に関連している可能性が最も高いです。

研究された投与計画のいずれかを使用した場合（1日0.1〜5.0mgの範囲）、平衡値は1〜2ヶ月後に観察されます。

投薬および投与

薬は2.5mgの1日量で服用する必要があります。補助的（これも延長された）治療の場合、治療サイクルは5年間、または病状の再発が始まるまで継続する必要があります。転移のある人の場合、病気の進行の症状が目立つようになるまで治療を続けます。補助療法では、順次治療レジメン（2年間にわたるレトロゾールの投与とそれに続く3年間のタモキシフェン使用への移行）を使用するオプションを検討することも必要です。

ネオアジュバント療法では、薬剤の投与は4〜8か月間継続され、新生物のサイズを最適に縮小します。治療に対する反応が悪い場合は、レトロマラの受け入れをキャンセルし、計画された手術を行うか、その後の治療の選択肢について患者と話し合う必要があります。

腎/肝機能障害のある女性に使用します。

軽度または中等度の肝機能障害または腎機能障害（CC値が1分あたり10mlを超える）のある人は、投与量を変更する必要はありません。

CC値が毎分10ml未満または重度の肝機能障害のある人に薬物を使用した経験は非常に限られています。治療中は、このような患者の状態を注意深く監視する必要があります。

薬の吸収の程度を変えないので、薬は食物摂取に関係なく経口で使用されます。

逃した部分は、記憶された直後に取らなければなりません。しかし、これが新しい投与量を適用する直前（たとえば、2〜3時間）に起こった場合は、前の部分をスキップして、処方されたレジメンに従って新しい投与量を服用する必要があります。1日量が2.5mgを超える場合、比例基準を超える総暴露量が認められたため、2回投与を使用することは禁じられています。

• 子供のためのアプリケーション

小児科では、この年齢層での有効性と治療上の安全性に関する情報がないため、この薬は処方されていません。使用に関する入手可能な情報は非常に限られているため、投与量の部分を選択することは不可能です。

妊娠中に使用する レトロマラ

閉経周辺期または出産可能年齢の患者。

Letromarは、閉経後が確実に診断された女性にのみ使用できます。妊娠中にレトロゾールを使用した場合の新生児の自然流産または先天性奇形の症例に関する情報があります。

レトロゾール使用時の卵巣活動の更新に関する情報を考慮して、治療開始時に閉経後が確立されていても、医師は必要に応じて、信頼できる避妊について患者に相談する必要があります。

妊娠。

先天性異常（中間の形をした外性器、唇の癒合）の出現を伴う個々の状況を示す薬の使用経験を考慮すると、薬は先天性障害につながる可能性があると言えます妊娠中に導入された場合。動物実験は生殖毒性を示しています。したがって、この薬は妊婦には処方されていません。

母乳育児期間。

代謝要素を含むレトロゾールが母乳に排泄されるかどうかについての情報はないため、赤ちゃんへのリスクを排除することはできません。この点で、LetromarはHSには使用されません。

禁忌

主な禁忌：

• 薬の有効成分または他の要素に対する重度の感受性;
• 閉経前の期間に対応する内分泌状態;
• 出産可能年齢の患者。

副作用 レトロマラ

サイドサインの中で：

• 浸潤および感染症：尿路の病変;
• 悪性または良性の腫瘍、および未知のタイプ（ポリープおよび嚢胞を含む）：腫瘍の領域の痛み1;
• 血液とリンパの機能に関する問題：白血球減少症;
• 免疫障害：アナフィラキシー症状;
• 栄養状態と代謝過程の障害：食欲不振、高コレステロール血症、食欲増進;
• 精神的な問題：不安（緊張感も）、うつ病、過敏症;
• NSに関連する症状：眠気、脳卒中、頭痛、記憶障害および味覚障害、ならびにめまい、不眠症、感覚鈍麻（これには知覚異常を伴う感覚鈍麻を含む）および手根管症候群;
• 視覚障害：眼の領域の刺激、白内障、かすみ目;
• 心臓の働きにおける障害：頻脈、触診1および心筋虚血の症例（これらの中には、狭心症またはその発症の経過、虚血および心筋梗塞、ならびに手術を必要とする狭心症の悪化があります）;
• 血管系の病変：肺塞栓症、ホットフラッシュ、血栓性静脈炎（深部および表在静脈にも影響を与える）、高血圧、脳血管型梗塞、および動脈領域の血栓症;
• 胸腔、呼吸器および縦隔の性質の問題：咳または呼吸困難;
• 胃腸管の機能不全：腹部の痛み、口内乾燥症、悪心、便秘、口内炎1、嘔吐、下痢および消化不良1;
• 肝胆道活動の障害：肝炎と肝酵素の増加;
• 皮下組織および表皮の病変：かゆみ、脱毛症、TEN、高汗症、蕁麻疹、表皮の乾燥、発疹（斑状丘疹状、紅斑性、小胞性および乾癬性）、クインケ浮腫および多形紅斑;
• 結合組織および筋骨格構造の機能に関する問題：骨粗鬆症、筋肉痛、関節炎または関節痛、骨折または骨領域の痛み1および狭窄性靭帯炎;
• 腎機能および尿機能の障害：排尿の増加;
• 乳房および生殖活動に関連する症状：膣からの分泌物または出血、および膣の乾燥、ならびに乳房領域の痛み;
• 全身性障害：末梢性または全身性浮腫、喉の渇き、倦怠感の増加（倦怠感および無力症を含む）、粘膜の乾燥および体温の上昇;
• テストの適応症：体重の増加または減少。

 1転移性病変の治療の場合のみ。

過剰摂取

レトロマラ中毒の発症に関する散発的なデータがあります。

過剰摂取に対する特定の治療法はありません。対症療法および支持療法が実施されます。

他の薬との相互作用

薬物の代謝プロセスは、CYP3A4を伴うCYP2A6要素の助けを借りて部分的に実現されます。したがって、レトロゾールの総排泄は、上記の酵素に影響を与える薬によって影響を受ける可能性があります。明らかに、レトロゾールの代謝プロセスはCYP3A4に対して低い親和性を持っています。これは、この酵素が、典型的な臨床像の場合に平衡状態で血漿内で観察されるレトロゾールのレベルよりも150倍高い値で飽和しないためです。

タモキシフェン、およびエストロゲンを含む他の抗エストロゲン物質または薬物は、レトロゾールの治療活性を中和することができます。同時に、薬剤をタモキシフェンと組み合わせると、前者の血漿パラメーターが大幅に低下することがわかりました。タモキシフェン、エストロゲンまたは他のエストロゲン拮抗薬と一緒にレトロゾールを使用するのをやめる必要があります。

レトロゾールの血清レベルを上げることができる薬。

CYP3A4とCYP2A6の作用を遅くする薬は、レトロゾールの代謝過程を弱めることができ、それが血漿値を増加させます。これらの酵素を強力に抑制する薬（CYP3A4、イトラコナゾール、リトナビルとケトコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール、クラリスロマイシンを強力に阻害する物質の中で、CYP2A6に対して作用する要素の中で、メトキサレン）と一緒に投与すると、レトロマラの曝露が増加する可能性があります。このため、これらの薬を使用している女性は、細心の注意を払って使用する必要があります。

血清レトロゾールレベルを下げることができる薬。

CYP3A4の効果を誘発する物質は、薬物の代謝プロセスを促進することができ、レトロゾールの血漿レベルの低下につながります。CYP3A4の作用を刺激する薬剤（これには、フェニトインを含むカルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワートが含まれます）と併用すると、レトロゾール曝露が減少する可能性があります。このため、CYP3A4成分の強力な誘導物質を使用している人は、レトロマラと組み合わせる際に非常に注意する必要があります。どの薬剤がCYP2A6活性を誘発するかについてのデータはありません。

タモキシフェン（1日1回20 mg）と一緒に2.5 mgの薬剤を使用すると、血漿レトロゾール指数が平均38％低下しました。

二次乳がんの治療をテストすることから得られた臨床的証拠は、レトロゾールの使用による薬効、および陰性徴候の発生率が、タモキシフェンの直後に薬を使用した場合に増加しなかったことを示しています。記述された相互作用のメカニズムを決定することはまだ可能ではありません。

レトロゾールへの曝露により、全身の血清内値が変化する可能性のある物質。

インビトロでは、この薬剤は、ヘモプロテインP 450のアイソザイム（CYP2A6の要素）およびCYP2C19（中程度）を抑制しますが、この反応の臨床的重要性は不明です。CYP2C19の活性に依存して排泄される物質と、薬剤の範囲が狭い物質（クロピドグレルやフェニトインなど）と慎重に組み合わせる必要があります。

保管条件

Letromaraは小さな子供の手の届かないところに保管する必要があります。温度値は25°Cの範囲内です。

賞味期限

レトロマラは、治療薬が発売されてから4年間使用できます。

アナログ

薬の類似体は、レテロ、アラレットのフェマラ、レトロゾールとレズラ、レトロゾールとエトルジル、レトレイプです。