脂質代謝異常：原因、症状、診断、治療

高脂血症は、小児では10～20%、成人では40～60%に認められます。原発性、遺伝性、あるいは食事障害、代謝障害につながる様々な疾患（インスリン依存型糖尿病、慢性膵炎、アルコール依存症、肝硬変、ネフローゼ、グロブリン異常症など）によって二次的に発症する場合もあります。

リポタンパク質代謝障害の主な形態：

1. 家族性リポタンパク血症（遺伝的に決まる）
   1. 無ベータリポタンパク血症;
   2. 低ベータリポタンパク血症;
   3. 無αリポタンパク血症（タンジール病）
2. 原発性高リポタンパク血症（IV型）
3. 二次性高リポタンパク血症
4. 脂質症
   1. スフィンゴミエリン症（ニーマン・ピック病）
   2. グルコセレブロシドーシス（ゴーシェ病）
   3. 異染性リポジストロフィー（スルファチドリピドーシス）
   4. セレミトリヘキシドーシス（ファブリー病）。

皮膚科診療において最も重要なのは、原発性高リポタンパク血症と、脂質異常症の中でもファブリー病です。

原発性高リポタンパク血症、または家族性高リポタンパク血症は、リポタンパク代謝の遺伝性疾患の結果として発症し、血漿中のコレステロールとトリグリセリドの濃度が上昇します。DSフレデリクソンとRJレウィ（1972）は、このタイプのリポタンパク血症を5つのタイプに分類しました。

高リポタンパク血症I型（原発性トリグリセリド血症、または高カイロミクロン血症）は、リポタンパクリパーゼの機能不全または欠損によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。まれであり、小児期早期に発症します。

高リポタンパク血症II型は遺伝的に異質であり、血漿中のコレステロールII含有量の増加を特徴とし、トリグリセリド値は正常（IIa型）または上昇（IIb型）です。主な病態は、低密度リポタンパク質受容体をコードする遺伝子の変異です。臨床像はホモ接合体で最も顕著で、通常は幼児期に発症し、結節性、腱性、扁平黄色腫として現れます。間擦性黄色腫は予後がより重篤です。

高リポタンパク血症III型は、常染色体劣性遺伝と常染色体優性遺伝の両方の形式で遺伝するようです。主な異常はアポタンパクE2の変異または欠損です。血中コレステロールとトリグリセリド値の急激な上昇、手のひらの扁平黄色腫の皮膚病変、そして稀に結節性黄色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫がみられます。

高リポタンパク血症IV型は、炭水化物誘発性または家族性（常染色体優性遺伝）の場合があります。トリグリセリド値の顕著な上昇と発疹性黄色腫の存在が特徴です。

高リポタンパク血症V型は、血漿中のカイロミクロンおよびトリグリセリドの蓄積を特徴とする。臨床像は高脂血症I型と類似する。遺伝性は不明であり、多因子性の可能性も否定できない。

原発性高リポタンパク血症では、皮膚に脂質沈着が見られ、様々な種類の黄色腫が形成されます。脂質沈着は軽度の炎症反応を引き起こし、コラーゲン繊維の新たな形成を引き起こします。

黄色腫には、扁平型（黄色眼瞼腫を含む）、多発性結節性（発疹性）、播種性、若年性黄色肉芽腫、結節性、腱性の 3 つの形態があります。

扁平黄色腫は、限局性の場合もあれば、広範囲に及ぶ場合もあります。限局性黄色腫は、眼瞼皮膚（眼瞼黄色腫）に発生することが多く、扁平な黄色の病変で、卵形またはリボン状の輪郭を呈します。汎発性の扁平黄色腫の場合、高脂血症が検出されない場合は、リンパ増殖性疾患、骨髄腫、その他の全身性疾患を除外する必要があります。

病理形態学。真皮上部には、泡状細胞の集塊が散在し、また幅広の糸状に分布している。細胞質は複屈折性の脂質で満たされているため、ヘマトキシリン・エオシン染色では淡色に、スーダン染色ではオレンジ色に染色される。キアトム細胞は通常1核であるが、異物細胞（トゥートン細胞）などの多核細胞も存在する。その中には、組織球やリンパ球が含まれることがある。線維化は通常認められない。

多発性結節性（発疹性）黄色腫は、無痛性の結節が多数発生することを特徴とし、通常はレンズ豆大の半球状で、黄色または黄橙色を呈し、その周囲に紅斑の冠状を呈します。毛包周囲黄色腫症および毛包性黄色腫症は、毛包に嚢胞性変化を伴うことが報告されています。

病理形態学。発生初期には、黄色腫細胞、組織球、好中球の集塊が認められる。泡沫細胞はまれである。組織球には多くの脂肪酸とトリグリセリドが含まれており、コレステロールエステルも少量含まれている。

播種性黄色腫は発疹性毛包腫に類似しています。発疹は主に皮膚のしわに群発し、口腔、上気道、強膜および角膜、髄膜の黄色腫を併発します。病理学的関連性の問題は未だ解決されていません。原因不明のマクロファージ-組織球系の反応性増殖と二次的な黄色化が原因と考えられています。一部の研究者は、この疾患を組織球症、特にハンド・シューラー・クリスチャン病と関連付けています。

若年性黄色肉芽腫は、出生時から存在するか、生後数ヶ月以内に、最大2cm（まれにそれ以上）の大きさで、通常は散発性の、黄色または黄褐色の、濃厚な粘稠度の発疹として現れます。ほとんどの場合、病変は皮膚に限定されますが、脾臓、肝臓、眼、肺、血液への障害を伴う全身性変化が現れることもあります。神経線維腫症と合併することもあります。本疾患の病理学的本質に関する疑問は未だ解決されていません。

病因は不明である。組織球の反応性増殖と考える研究者もいれば、母斑性の性質や組織球症Xとの類似性に関する見解を示す研究者もいるが、電子顕微鏡検査のデータでは若年性黄色肉芽腫の細胞内にラルゲルタン顆粒は認められなかったため、この見解は矛盾している。

病理形態学。初期段階では、脂質、リンパ球、好酸球が浸潤した組織球およびマクロファージの大きな集塊が認められる。脂質は、組織球およびマクロファージの間、ならびに泡沫細胞の空胞化した細胞質内に認められる。成熟期には、肉芽腫構造の病巣が認められ、組織球、リンパ球、好酸球、泡沫細胞、およびトゥートン型巨細胞の浸潤と融合する。その中には、若年性黄色肉芽腫に特徴的な、核が冠状に配列した巨細胞が含まれる。陳旧期病巣では、線維芽細胞の増殖と線維化が認められる。

若年性黄色肉芽腫は、単形性組織球の大規模な集積を示すハンド・シューラー・クリスチャン病の初期段階、および肉芽腫期である脂質沈着を伴う皮膚線維腫と鑑別されます。後者では、好酸球性顆粒球や、黄色肉芽腫に典型的な花冠状に核が配列した巨細胞は認められません。

結節性黄色腫は、大きさが 1 ～ 5 cm のかなり大きな腫瘍で、皮膚の表面から突出し、色は黄色またはオレンジ色です。

病理形態学。長期間存在する病巣では、黄色腫細胞のびまん性または局所的な集積が認められ、真皮のほぼ全層が消失します。時間の経過とともに、線維芽細胞と新たに形成されたコラーゲン線維が優位となり、泡沫細胞の集団を囲み、最終的に完全に置換されます。病巣においては、線維性変化とともにカルシウム塩の沈着が認められる場合もあります。

腱黄色腫は、尺骨、膝蓋骨、踵骨の突起に付着する腱の領域に生じる、密集した、ゆっくりと成長する腫瘍状の形成物です。まれに、腱黄色腫は脳腱黄色腫症の症候群として発症することがあります。脳腱黄色腫症は、脳、心臓、肺、網膜などにコレステロールが蓄積し、神経疾患や内分泌疾患、精神状態の変化、冠動脈硬化症、白内障などを呈する、まれな常染色体劣性遺伝疾患です。

黄色腫の非常にまれな変異体は、いわゆる神経周囲黄色腫であり、臨床的には、足に小さく、痛みを伴い、赤みがかった、密度が高く、わずかに盛り上がった斑として現れ、胆嚢炎、肝炎、糖尿病、高リポタンパク血症の患者に発症します。

組織学的には、皮膚神経の周囲に同心円状に配置された泡状細胞のクラスターが見られます。

組織形成。あらゆる種類の黄色腫は、脂質を含む泡状の細胞質（好酸性封入体）を持つ細胞塊を形成します。これらの細胞は、様々な発達段階にあるマクロファージであり、語源学的手法によってその存在が証明されています。これらの細胞は加水分解酵素（ロイシンアミノペプチダーゼ、非特異的エステラーゼ、酸性リン酸）を豊富に含み、ペルオキシダーゼ活性は持ちません。活性マクロファージは、リポタンパク質の沈着により、その変容段階に応じて様々なタイプの泡状細胞へと変化します。したがって、第一段階では、マクロファージはまだ変化していませんが、既にコレステロールと脂質を蓄積しています（I型細胞）。第二段階では、小さな顆粒と高密度の核を持つ典型的な泡状細胞（II型細胞）が出現します。そして第三段階では、巨大泡状細胞が形成されます。電子顕微鏡観察では、巨大泡状細胞内にリソソームとファゴリソソームが認められ、その機能的活性を示唆しています。巨大泡状細胞はリポタンパク質とリン脂質を合成します。

血管周皮細胞も病理学的過程に関与しており、そこから典型的な泡沫細胞が形成されることがあります。病巣では泡沫細胞に加え、多数の組織好塩基球が検出されます。組織化学的には、黄色腫細胞中にトリグリセリド、脂肪酸、リン脂質、コレステロールが同定されます。

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