ゼプトール

ゼプトールは抗けいれん薬です。

適応症 ゼプトール

以下の除去に適応:

• 二次性全般化を伴うまたは伴わない、単純または複雑焦点てんかん発作（意識喪失を伴うまたは伴わない）。
• 強直間代発作の全般化形態。
• 混合型のけいれん発作。

この薬は単独療法としても併用療法としても使用されます。

躁病症候群の急性期を緩和するために、また双極性障害の治療における補助薬（増悪の予防、または増悪した病状の重症度を軽減する）としても用いられます。また、以下の用途にも処方されます。

• 離脱症候群;
• 特発性の三叉神経痛、および同じ病理ですが多発性硬化症（定型または非定型）を背景とするもの。
• 舌咽神経領域の特発性神経痛。

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リリースフォーム

錠剤タイプで、ブリスターパック10個入りです。1包装にはブリスターパック10枚が入っています。

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薬力学

カルバマゼピンを単剤療法薬として使用すると、てんかん患者（特に青年期および小児）は向精神作用を発現します。この薬剤は、抑うつ症状や不安症状に部分的にプラスの効果をもたらし、さらに患者の攻撃性や易刺激性を軽減します。カルバマゼピンの精神運動機能および認知機能に対する有効性は投与量に応じて発現することが実証された研究があり、その効果は極めて疑わしいか、あるいは身体に悪影響を及ぼす可能性があります。他の試験では、この薬剤が学習能力、注意力、記憶力などの指標にプラスの効果をもたらすことが示されています。

神経向性薬であるカルバマゼピンは、様々な神経疾患に効果があります。例えば、二次性または特発性の三叉神経痛に伴う疼痛発作を緩和します。同時に、外傷後知覚異常、脊髄麻痺、帯状疱疹後神経痛などの疾患に伴って生じる神経性疼痛の緩和にも使用されます。

離脱症候群の患者においては、この薬は痙攣発作閾値（この状態にある患者では低下する）を高めるのに役立ち、また、震え、興奮性亢進、歩行障害といった病態の臨床症状を軽減します。中枢性糖尿病（尿崩症）の患者においては、カルバマゼピンは渇きを軽減し、利尿作用も示します。

感情型障害における向精神薬としての有効性が確認されており、躁症候群の急性期の緩和、双極性障害（躁うつ病型。単剤療法およびリチウム系薬剤、抗うつ薬、神経遮断薬との併用療法が用いられる）の維持療法として有効である。さらに、ゼプトールは躁病型または統合失調感情型精神病（神経遮断薬との併用）、および多形性統合失調症の急性期にも有効である。しかしながら、本剤の有効成分の作用機序は完全には解明されていない。

カルバマゼピンは、過剰に興奮した神経終末の膜状態を正常化し、ニューロン放電の再発を抑制し、興奮性インパルスのシナプス伝達を阻害します。本薬の主な作用機序は、脱分極したニューロン内の電位依存性ナトリウムチャネルの再形成を阻害することであり、これはナトリウムチャネルを遮断することによって行われます。本薬の抗てんかん作用は、主にグルタミン酸の放出を抑制し、ニューロン膜の状態を安定化させることにより生じます。一方、抗躁作用は、ノルアドレナリンおよびドーパミンの代謝を抑制することにより生じます。

薬物動態

薬剤を服用後、物質の吸収はほぼ完了しますが、吸収速度は比較的遅いです。1錠服用した場合、血漿中濃度のピークは12時間後に現れます。400mgを単回経口投与した場合、平均ピーク濃度は約4.5mcg/mlです。

食物摂取は吸収の程度や速度に大きな影響を与えません。

平衡血漿濃度は1～2週間以内に達成されます（この期間は、患者の代謝パラメータ（活性物質による肝酵素系の自己誘導、およびゼプトールと併用される他の薬剤による異種誘導）、投与量、治療期間、および患者の健康状態によって異なります）。薬物濃度範囲内での一定濃度パラメータには大きな個人差があり、通常は4～12 μg/ml（または17～50 μmol/l）の範囲で変動します。カルバマゼピン-10,11-エポキシド（薬理学的に活性な崩壊生成物）のパラメータは、カルバマゼピン濃度と比較して約30%です。

薬剤が完全に吸収されると、見かけの分布容積は0.8～1.9 L/kgになります。有効成分は胎盤を通過します。血漿タンパク質との合成率は約70～80%です。脳脊髄液中および唾液中のカルバマゼピン未変化体の指標は、血漿タンパク質に結合していない成分の割合（約20～30%）に相当します。母乳中には、約25～60%の有効成分が含まれています（血漿指標に対する割合）。

活性物質は肝臓で代謝され、多くの場合エポキシド経路を経由します。この過程で生成される主な分解生成物は、10,11-トランスジオール誘導体とその抱合体、およびグルクロン酸です。活性成分からカルバマゼピン-10,11-エポキシドへの生体内変換を促進する主要なアイソザイムは、ヘムタンパク質型P450 ZA4です。同時に、代謝反応によって「マイナー」な分解生成物である9-ヒドロキシメチル-10-カルバモイルアクリダンが生成されます。この薬剤を単回経口投与すると、約30%のカルバマゼピンが最終代謝物の形で尿中に排出されます。この物質の他の主要な生体内変換経路は、UGT2B7因子の助けを借りて生成されるカルバマゼピンN-グルクロン酸抱合体に加えて、様々なモノヒドロキシレート誘導体の形成を助けます。

単回経口投与後、未変化体の平均半減期は36時間ですが、反復投与すると、投与期間に応じて平均16～24時間に短縮されます（肝ミクロソーム系の自己誘導が起こるため）。ゼプトールを同じ肝酵素系の他の誘導剤（例えば、フェニトインやフェノバルビタール）と同時に服用している場合、半減期は9～10時間になります。

分解生成物である 10,11-エポキシドの血漿半減期は、エポキシドの単回経口投与後約 6 時間です。

400mgを単回投与すると、72%が尿中に排泄され、残りの28%は便中に排泄されます。投与量の約2%は尿中に未変化体として排泄され、残りの1%は薬理活性分解産物である10,11-エポキシドの形で排泄されます。

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投薬および投与

ゼプトールは経口投与されます。1日用量は通常2～3回に分けて服用します。食中、食後、または食間に（水で流し込んで）服用できます。

治療を開始する前に、HLA-A*3101アレルの潜在的保因者である患者は、可能であれば、その存在について検査を受ける必要があります。なぜなら、そのような患者には、この薬が重篤な副作用を引き起こす可能性があるからです。

てんかんを治療する過程では、患者のニーズを考慮しながら、毎日少量の投与量から始め、徐々に増やしていく必要があります。

必要な薬剤用量を選択するには、まずカルバマゼピンの血漿中濃度を測定する必要があります。この点は併用療法において特に重要です。

成人の1日投与量は通常、開始時は100～200mg（1～2回に分けて）です。その後、最適な効果が得られるまで徐々に増量します。最適な投与量は通常800～1200mgです。場合によっては、1日1600mgまたは2000mgに達する投与量が必要となることもあります。

小児の場合、治療は1日100 mgの投与から始まり、毎週100 mgずつ増量されます。

標準的な1日摂取量は10～20mg/kg（数回に分けて摂取する）です。

5〜10 歳の子供: 400〜600 mg (2〜3 回に分けて服用)、10〜15 歳の子供: 600〜1000 mg (2〜5 回に分けて服用)。

可能であれば、この薬は単剤療法で処方することが推奨されますが、他の薬と併用する場合も、同様に徐々に用量を増やすレジメンが必要です（追加薬の用量を増やす必要はありません）。

急性躁症候群および双極性障害の維持療法薬として、用量は400～1600mgの範囲で、1日400～600mgを2～3回に分けて服用します。急性躁症候群の場合は、速やかに増量することが推奨されます。ただし、双極性障害の維持療法において必要な忍容性を確保する場合は、少量ずつ徐々に増量してください。

離脱症候群の場合、平均1日用量は200mgを1日3回服用します。病状の重症期には、最初の数日間は用量を増やすことができます（例えば、1日3回400mgまで）。症状が重篤な場合は、上記の用量を守りながら、鎮静催眠薬（クロメチアゾールやクロルジアゼポキシドなど）と併用して治療を開始してください。急性期を過ぎると、単剤療法として使用できます。

特発性三叉神経痛（または多発性硬化症（定型または非定型）による同部位の神経痛）または舌咽神経領域の場合：1日200～400mg（高齢者は1日2回100mg）から開始します。その後、痛みが消失するまで徐々に増量します（通常は1日3～4回200mg）。ほとんどの方はこの用量で良好な健康状態を維持できますが、1日1600mgの投与が必要となる場合もあります。痛みが消失した後は、徐々に必要最小限の維持用量まで減量してください。

妊娠中に使用する ゼプトール

カルバマゼピンを経口摂取すると、いくつかの欠陥が生じる可能性があります。

てんかん発作のある母親から生まれた子どもは、胎児期に問題（先天性奇形を含む）を抱えやすい傾向があります。カルバマゼピンの摂取により、こうした障害のリスクが高まるという報告はありますが、単剤療法の比較試験による説得力のあるエビデンスは得られていません。

さらに、子宮内発育障害や先天性欠損（脊柱裂やその他の先天性欠損（顎顔面領域の発達の問題、尿道下裂、さまざまな心血管異常など）を含む）に関連する薬物の使用に関する情報もあります。

てんかんを患っている妊婦の方は、この薬を服用する際に特別な注意が必要です。服用期間中は、以下の規則に従ってください。

• 治療の過程で起こる妊娠中、計画段階、または妊娠後に薬剤を使用する必要がある場合 - 女性に対する可能性のある利益を慎重に評価し、それを胎児への潜在的な悪影響と比較する必要があります（特に妊娠第 1 期）。
• 生殖年齢の女性の場合、この薬は単剤治療薬として処方されます。
• 最小有効投与量を処方するとともに、血漿中の有効成分のレベルを監視する必要がある。
• 患者に対して、子どもの先天異常のリスクが高まることを伝え、出生前スクリーニングの機会を提供することも必要です。
• 病状の悪化は母親と胎児の両方の健康に脅威を与えるため、妊婦に対する効果的な抗けいれん治療を中止しないことが推奨されます。

禁忌

この薬の禁忌には以下のものがある：

• カルバマゼピンまたは同様の化学的性質を持つ薬物（三環系薬物）、ならびにこの薬物の他の成分に対する確立された不耐性。
• AVブロックの存在;
• 機能的骨髄抑制の既往歴;
• 肝型ポルフィリン症の既往歴（例えば、末期皮膚ポルフィリン症、間欠性ポルフィリン症の急性期、および混合型ポルフィリン症）
• 5歳未満の子供
• MAO阻害薬との併用。

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副作用 ゼプトール

初期段階、または過剰量の薬剤を投与した場合、また高齢者においては、いくつかの副作用が現れることがあります。そのような症状には以下のようなものがあります。

• 中枢神経系：頭痛やめまい、全身の脱力感や眠気、複視や運動失調の発生。
• 胃腸管：吐き気を伴う嘔吐;
• 皮膚アレルギー。

用量に関連する副作用は通常、数日以内に（自然に、または一時的に薬の用量を減らした後に）消えます。

次のような悪影響が生じる可能性もあります。

• 造血器官：好酸球増多、白血球減少症、または血小板減少症の発生、葉酸欠乏、リンパ節腫脹、無顆粒球症または白血球増多症、貧血またはその巨赤芽球性、溶血性または再生不良性貧血、ならびに汎血球減少症。晩期皮膚ポルフィリン症、間欠性ポルフィリン症の急性期および混合型、ならびに網状赤血球増多症または赤血球型再生不良症の発生も考えられる。
• 免疫系臓器：リンパ節腫脹、血管炎、発熱、皮膚発疹を伴う遅延型多臓器不耐症の発現（リンパ腫に類似した症状に加えて、白血球減少症、関節痛、好酸球増多症、肝脾腫、胆管消失、肝機能検査値の変化（上記症状の様々な組み合わせが考えられます））。他の臓器（例えば、肺、腎臓、肝臓、または大腸、心筋、膵臓）の障害の発生、ミオクローヌスを伴う末梢型の好酸球増多症、無菌型髄膜炎の発現、さらにクインケ浮腫、アナフィラキシー、または低ガンマグロブリン血症の発現の可能性。
• 内分泌器官：体重増加、浮腫、体液貯留、バソプレシンと同様の作用による血漿浸透圧の低下（これにより過水分症が引き起こされ、嘔吐、無気力、重度の頭痛、神経学的問題、錯乱が生じることがあります）、および低ナトリウム血症の発症。さらに、血中プロラクチン値の上昇が観察され（この場合、女性化乳房や乳汁漏出症などの症状が現れることがあります。また、骨代謝障害（血漿中の25-ヒドロキシコレカルシフェロールによるカルシウム値の低下）も起こり、骨粗鬆症/骨軟化症を引き起こし、場合によってはコレステロール値（トリグリセリドおよび高密度リポタンパク質コレステロールを含む）の上昇も起こります。
• 消化器系および代謝：葉酸欠乏、食欲不振、急性ポルフィリン症（間欠性ポルフィリン症の混合型または急性期）または非急性ポルフィリン症（皮膚ポルフィリン症の後期）
• 精神障害：幻聴または幻視、抑うつ状態、不安感の出現、過剰興奮、攻撃性、食欲不振、精神病の悪化、混乱の発現。
• 神経系：全身の脱力感または眠気、頭痛を伴うめまい、運動失調または複視の発生。また、視覚調節障害（例：かすみ目）、異常な不随意運動（例：ばたつきおよび正常な振戦、チックまたはジストニア）、眼振の発生。眼の運動機能障害、口腔顔面ジスキネジア、言語障害（例：不明瞭な言語または構音障害）、末梢神経障害、舞踏アテトーゼ、知覚異常、筋力低下、麻痺の発生。味蕾障害、悪性神経遮断薬症候群、および末梢型の好酸球増多およびミオクローヌスを伴う無菌性髄膜炎。
• 視覚器官：調節障害（ぼやけ）、結膜炎、白内障、眼圧の上昇の発症。
• 聴覚器官：聴覚の問題（耳鳴りなど）、聴覚感度の増加/低下、音程の知覚の問題。
• 心臓血管系臓器：血圧の上昇/低下、心臓伝導障害、不整脈または徐脈の発生、加えて失神を伴う閉塞、血栓性静脈炎または循環虚脱、ならびに血栓塞栓症（例えば、肺塞栓症）および鬱血性心不全、ならびに冠状動脈性心疾患の増悪。
• 呼吸器系：肺の感受性が高まり、その症状は呼吸困難、発熱、肺炎または肺臓炎です。
• 消化管：激しい吐き気、口渇、嘔吐、便秘または下痢、腹痛、膵炎、舌の炎症または口内炎。
• 消化器系臓器：GGT値の上昇（肝酵素の誘導による）は、多くの場合、身体に臨床的な影響を与えません。また、血中アルカリホスファターゼ値、そしてこれに伴う肝トランスアミナーゼ値の上昇も見られます。さらに、様々なタイプの肝炎（胆汁うっ滞性肝炎、肝細胞性肝炎、肉芽腫性肝炎、混合性肝炎）、肝不全、または胆管消失の発症がみられます。
• 皮下組織と皮膚：蕁麻疹（時に重度）またはアレルギー性皮膚炎の発症。また、紅皮症または剥脱性皮膚炎、掻痒、多形紅斑またはスティーブンス・ジョンソン症候群、多形結節性紅斑または光線過敏症、紫斑またはニキビの発症も認められます。さらに、発汗増加、皮膚色素異常、脱毛症、多毛症も認められます。
• 筋肉と骨格系：筋肉の衰弱感や痛み、筋肉のけいれんの発生、関節痛および骨代謝障害。
• 泌尿器系の臓器：腎不全、腎機能障害（アルブミン尿または乏尿を伴う血尿、高窒素血症または尿素レベルの上昇など）、尿閉または逆に尿閉の頻度の増加、さらに間質性腎炎。
• 生殖器系：インポテンスの発生、ならびに精子形成障害（精子の運動性または量の低下が観察される）
• 一般的：脱力感;
• 検査結果：甲状腺機能の変化 - L-チロキシン濃度（T3、T4、FT4など）および甲状腺刺激ホルモン濃度の低下（多くの場合、身体に顕著な影響はありません）。

過剰摂取

薬物の過剰摂取によって生じる主な症状には、呼吸器系、中枢神経系、心血管系への損傷などがあります。

• 中枢神経系：中枢神経抑制：見当識障害、興奮または眠気、意識の抑制、視力低下、幻覚の出現。さらに、昏睡状態、ろれつが回らない、眼振および構音障害、ジスキネジアおよび運動失調がみられる。初期には反射亢進がみられ、その後反射低下、精神運動障害および発作、低体温、ミオクローヌス、散瞳がみられる可能性がある。
• 呼吸器系：肺水腫、呼吸機能の抑制;
• 心血管系：頻脈、血圧の上昇／低下、QRS波の拡大を伴う伝導障害の発生。さらに、心停止による意識消失／失神。
• 消化管領域：胃への食物滞留、嘔吐、大腸の運動機能の低下。
• 骨格と筋肉: カルバマゼピンの毒性作用により横紋筋融解症が散発的に発生するという報告があります。
• 泌尿器：無尿または乏尿、体液貯留または尿閉。薬剤の有効成分の作用（バソプレシンの作用に類似）に伴い、過水分症が生じることがあります。
• 臨床検査：低ナトリウム血症の発生、高血糖または代謝性アシドーシスも発生する可能性があり、さらにクレアチンキナーゼの筋肉分画が増加する可能性があります。

特異的な解毒剤はありません。初期治療は患者の状態に応じて異なり、入院が必要となる場合もあります。中毒状態を確認し、過剰摂取の重症度を評価するために、血漿中のカルバマゼピン濃度を測定する必要があります。

活性炭の服用、嘔吐の誘発、胃洗浄が必要です。胃内容物の排出が遅れると、吸収が遅れ、回復期であっても中毒症状が再発する可能性があります。また、集中治療室では支持療法による症状治療も必要です。さらに、心機能をモニタリングし、電解質バランスを補正する必要があります。

血圧低下の場合は、ドブタミンまたはドパミンを投与します。不整脈が認められた場合は、個別の治療を選択します。発作の場合は、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパムなど）またはパラアルデヒドやフェノバルビタールなどの抗てんかん薬を投与します（呼吸機能抑制の可能性が高いため、慎重に使用します）。低ナトリウム血症の場合は、体への水分供給を制限する必要があり、塩化ナトリウム溶液（0.9%）をゆっくりと慎重に点滴します。これらの対策は脳浮腫の予防に役立ちます。

炭素吸着剤を用いた血液吸着も推奨されます。腹膜透析や強制利尿は効果がありません。

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他の薬との相互作用

ヘムタンパク質P450型ZA4（CYP3A4）は、活性分解生成物であるカルバマゼピン-10,11-エポキシドの形成における主要な酵素触媒です。CYP3A4阻害剤と併用すると、血漿中のカルバマゼピン濃度が上昇し、悪影響が生じる可能性があります。

CYP3A4誘導剤との併用は、ゼプトールの有効成分の代謝を促進し、その結果、ゼプトールの血清中濃度が低下し、薬効が減弱する可能性があります。そのため、CYP3A4誘導剤の使用を中止すると、カルバマゼピンの代謝速度が低下し、血漿中濃度が上昇する可能性があります。

カルバマゼピンは、肝臓におけるCYP3A4因子およびその他のフェーズIおよびII酵素系の強力な誘導剤です。その結果、他の薬剤（主にCYP3A4因子の誘導によって代謝される薬剤）の血漿中濃度を低下させる可能性があります。

ヒトミクロソームエポキシド加水分解酵素は、カルバマゼピン-10,11-エポキシドの10,11-トランスジオール誘導体の形成を促進する酵素です。ヒトミクロソームエポキシド加水分解酵素阻害剤は、ゼプトールと併用すると、カルバマゼピン-10,11-エポキシドの血漿中濃度を上昇させる可能性があります。

カルバマゼピンという物質の構造は三環系抗うつ薬に類似しているため、ゼプトールとMAO阻害剤の併用は禁止されています。MAO阻害剤の使用は、ゼプトールによる治療を開始する前に中止する必要があります（少なくとも2週間前までに中止してください）。

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保管条件

医薬品は標準的な保管条件で保管されており、小さなお子様の手の届かない場所に保管してください。最高温度は25℃です。

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賞味期限

Zeptol は製造日から 5 年間使用できます。