再発性感染症を伴う高免疫グロブリン血症E症候群：症状、診断、治療

高IgE症候群（HIES）（0MIM 147060）は、以前はジョブ症候群と呼ばれていましたが、主にブドウ球菌による反復性感染症、顔貌粗造、骨格異常、および免疫グロブリンEの著しい高値を特徴とします。この症候群の最初の2人の患者は、1966年にデイビスらによって報告されました。それ以来、同様の臨床像を示す50例以上が報告されていますが、本疾患の病因は未だ解明されていません。

病因

HIESの分子遺伝学的性質は現在のところ不明です。HIESの症例のほとんどは散発性で、多くの家系で常染色体優性遺伝が認められ、一部の家系では常染色体劣性遺伝が認められます。最近の研究では、HIESの常染色体優性変異の原因遺伝子は4番染色体（4q近位部）に局在することが示されていますが、この傾向は劣性遺伝の家系では認められません。

HIESにおける免疫学的欠陥を調査する数多くの研究において、好中球走化性の異常、IFNrやTGFbなどのサイトカインの産生および応答の低下、カンジダ、ジフテリア、破傷風トキソイドなどのT依存性抗原に対する特異的応答の障害が明らかになっています。多くのエビデンスは、T調節の欠陥、特に過剰なIgE産生を引き起こす欠陥を裏付けています。しかし、IgE値が高いだけでは感染症に対する感受性の増加を説明できません。なぜなら、アトピー性疾患患者の中には、同様にIgE値が高いにもかかわらず、HIESに特徴的な重篤な感染症を発症しない人もいるからです。さらに、IgE値はHIES患者の臨床症状の重症度と相関していません。

症状

HIES は、さまざまな程度の異形性および免疫学的異常を伴う多臓器障害です。

感染症状

HIESの典型的な感染症状は、皮膚、皮下組織の膿瘍、せつ腫、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎です。HIES患者の化膿性感染症は、多くの場合「風邪」のような経過をたどります。局所的な充血、高体温、疼痛症候群は見られません。肺炎の多くは複雑な経過をたどり、77%の症例で肺炎後に肺瘤が形成され、多発性嚢胞性肺疾患と誤診されることがあります。感染症の最も一般的な原因菌は黄色ブドウ球菌です。さらに、インフルエンザ菌やカンジダ菌による感染症も知られています。肺瘤は緑膿菌やアスペルギルス・フミガーツスに感染する可能性があり、治療を困難にします。

粘膜および爪の慢性カンジダ症は、症例の約83%に発生します。HIESのまれな感染性合併症としては、ニューモシスチス・カリニによる肺炎、内臓カンジダ症および播種性肺カンジダ症、カンジダ性心内膜炎、クリプトコッカス性消化管感染症およびクリプトコッカス性髄膜炎、結核菌感染症（BCG）などがあります。

非感染性の症状

HIES 患者の大多数は、さまざまな骨格異常を抱えています。

• 特徴的な顔貌（両眼開離、広い鼻梁、広いしわ鼻、顔面骨格の非対称性、突出した額、深く窪んだ眼、突顎、高口蓋）。この特徴的な顔貌表現型は、ほぼすべての患者において思春期までに形成されます。
• 脊柱側弯症;
• 関節過剰可動性;
• 骨粗鬆症により、軽い外傷でも骨折しやすくなります。
• 歯の生え変わりの障害（乳歯の萌出が遅れ、歯の自発的な生え変わりが著しく遅れる、または生え変わりが起こらない）。

多くの患者は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎に類似した皮膚病変を呈しており、多くの場合、出生時から発症しています。しかし、HIES患者では、皮膚炎の部位は背中や頭皮など非典型的です。アレルギー性呼吸器症状は認められません。

HIES 患者の自己免疫疾患および腫瘍疾患に対する素因に関する信頼できる情報はありませんが、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、リンパ腫、慢性好酸球性白血病、肺腺癌を発症した症例が報告されています。

診断

遺伝子異常は確認されていないため、診断は典型的な臨床像と臨床検査値の組み合わせに基づいて行われます。IgE値が2,000 IUを超えるのが特徴的で、IgE値が50,000に達する患者も報告されています。ほぼすべての患者に好酸球増多症が認められ（多くの場合、出生時から）、一般的に好酸球数は700個/μlを超えます。加齢とともに、血清IgE濃度と末梢血好酸球数は著しく減少する可能性があります。多くの患者では、ワクチン接種後の抗体産生が低下しています。Tリンパ球とBリンパ球の数は通常正常ですが、CD3CD45R0+リンパ球数の減少がしばしば観察されます。

処理

HIESの病因治療法は開発されていません。事実上あらゆる予防的抗ブドウ球菌抗菌療法は、肺炎の発症を予防します。皮膚、皮下組織、リンパ節、肝臓の膿瘍などの感染性合併症の治療には、長期の非経口抗菌・抗真菌療法が用いられます。

膿瘍の外科的治療はほとんど行われません。しかし、長期間（6か月以上）にわたる肺瘤の場合は、二次感染や臓器圧迫のリスクがあるため、外科的治療が推奨されます。

皮膚炎は外用薬で治療され、重症の場合は低用量のシクロスポリンAで治療されます。

HIES 患者に対する骨髄移植の経験は限られていますが、あまり期待できるものではありません。すべての患者が病気の再発を経験しています。

静脈内免疫グロブリンやインターフェロンrなどの免疫療法剤も、HIES では臨床的に効果があるとは証明されていません。

予報

予防的抗菌療法を用いることで、患者は成人まで生存することができます。治療の主な目的は、障害を引き起こす慢性的な肺損傷を予防することです。