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Yondelis

自然発生の化学療法的な単離、多数の新生物の成長および発達のプロセスを妨げる。有効成分はトラベチチジン(ascidiaの海洋水生生物から抽出されたトリステトラヒドロイソキノリンアルカロイド)である。

追加成分:サトウキビ、ジヒドロオルトリン酸カリウム、0.1Hリン酸溶液、0.1M水酸化カリウム溶液。

適応症 Yondelis

カルボプラチンまたはシスプラチンによる化学療法後の卵巣悪性新生物の再発。ヨンデリスはドクシルと組み合わせて処方されています。

Ifosおよびアントラサイクリン群の調製に不耐性の軟部組織の脂肪肉腫および平滑筋肉腫、またはそれらの効果がない場合。 

リリースフォーム

1mgの活性成分を含有するガラスバイアル中に包装された、静脈内注入のための溶液を作製するための凍結乾燥粉末。

薬力学

トラベクテジン結果として癌細胞の円形のプロセスを提供し、新生物細胞におけるデオキシリボヌクレアーゼにコードonkogeneticheskogo転写プロセスを阻害します。これは、細胞の新生物修飾の正常化および新生物の増殖の減速を導く。 

In vitroおよびin vivoでのテストは、トラベクテジンは、肉腫、黒色腫、肺癌、乳癌および卵巣癌の悪性新生物を含むヒト腫瘍の特定の腫瘍細胞の成長を妨げることを示しています。

Doxilと併用すると、薬物の有効性が大幅に改善されます。 

薬物動態

連続注入法によって注入されたトラベチコチンの一部の顕著な作用の持続時間は、薬物の投与量(1.8mg / m2まで)に見合ったものである。薬物動態パラメータは、半減期175時間の分布のマルチメータモデルに対応する。3週間に1回施行しても血漿中に蓄積することはありません。

ヨンデリスは、有意な分布(5000リットル以上)を特徴とし、これは末梢組織における大きな分布域に対応する。この薬剤はアルブミンによく結合する。10および100ng / mlの血漿中の密度では、タンパク質と結合していないタンパク質はそれぞれ2.23%および2.72%である。

代謝の過程は激しい。臨床的に有意な血漿密度では、主にアイソザイムCYP3A4に起因する活性成分が酸化され、P450ファミリーの残りの酵素がその代謝に関与する可能性がある。トラベチジンの代謝の第二相の活性反応は追跡されない。

薬物の排泄は主に腸管を通って起こり、腎臓よりも10倍少なく排出され、変化しない - 1%未満である。全血の浄化係数は約35リットル/時間(肝血流量の1/2)であり、したがって肝臓は適度な量の薬物を捕捉する。血漿の浄化率は28〜49%です。それは、患者の体重、身体の表面積、年齢および性別によるものではありません。

臨床試験の結果は、腎機能障害がこの薬剤の排泄およびその代謝産物にほとんど影響しないことを示している。

肝機能不全の存在は、血漿中の密度の対応する増加と共に、トラベチジンの排泄速度を低下させる可能性がある。

妊娠中に使用する Yondelis

妊婦および授乳中の女性は禁忌であるべきである。この薬剤は先天性病状の出現に寄与することができる。

ヨンデリスの治療における妊娠可能な年齢の人は、治療中および治療後(女性患者 - 3ヶ月、男性 - 5ヶ月)の避妊薬を使用すべきである。

妊娠中の女性、患者は直ちに主治医に連絡する義務がある。

禁忌

強力な感染過程であるヨンデリスの成分への感作。

肝機能障害および/または腎機能障害の場合、骨髄機能障害であるクレアチンキナーゼ指数の増加には注意が必要です。

副作用 Yondelis

可能性が高い - 無顆粒球症は、吐き気、嘔吐、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼ、貧血、脱力感、活性の増加は、血小板数、食欲の完全な欠如、下痢を減少させました。

時折、副作用の発現は、患者の死につながった.Yondelisによる単独療法(症例の1.9%)、複雑な治療(0.9%)であった。致命的な結果は、通常、薬物の望ましくない作用の組み合わせから生じる。、肝臓、腎臓または多臓器不全や筋肉の壊死 - 赤血球、白血球、血小板、熱性無顆粒球症(敗血症と時々)の急激な減少。

次に、この薬剤の使用に関連して起こり得る副作用のリストがあり、少なくとも1%の症例が観察される。

副作用の頻度を比較するには:

  • 高い確率(非常に頻繁に) - 少なくとも0.1%
  • しばしば(しばしば) - 少なくとも0.01〜0.1%
  • まれに - 少なくとも0.001%から0.01%。

異常な実験室指標:血清(III-IVアート - 4%)における増加kreatinfoskinazy活動の大きな割合増加クレアチニン濃度、アルブミン濃度を低下; 非常に頻繁に - 減量; 約4分の1で、クレアチンキナーゼのレベルは、筋壊死と組み合わせて、1%未満の異なる程度で増加する。

造血機能のノルムからの逸脱:無顆粒球症の高い確率、血小板、赤血球、白血球、貧血の数の減少; しばしば熱性無顆粒球症。

顆粒球減少症は、IIIおよびIV世紀のこの症状に最も頻繁に現れます。ヨンデリスコースの19%と8%にそれぞれトレースされています。無顆粒球症は、発熱および/または末梢血がほとんどまたは全くなく、可逆的であった。

血小板数の減少は、それぞれコースの3%および1%未満で追跡された。このために発生した出血の症状は、ヨンデリスだけの治療を受けている患者の1%未満であった。

ヘモグロビンの減少 - 療法単独ではヨンデリス、複合体では93%、患者では94%。IIIとIVのこの症状。コースの3%と1%でそれぞれ追跡された。

消化器系の正常な機能から逸脱高確率悪心(III-IV st.- 6%)、(III-IV st.- 6.5%)、嘔吐、便秘 - ;(III-IVアート1%未満)。(III-IV st-1%未満)、口内炎(III-IV st-1%未満)、腹部および上腹部の痛み、消化不良。

異常な肝胆道系の機能:(III V - 1%)ビリルビンのレベルを上昇させる可能性が高い、増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性(III V - 38%、IV、V - 3%..)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(III st.- 44%、IV 7%)、アルカリホスファターゼ及びガンマグルタミルトランスフェラーゼのノルムからの偏差をst.-。

ビリルビン指数は約1週間で最大に上昇し、別の週はそれを正常化するのに十分であった。黄疸のような望ましくない結果の一部、患者の肝臓活動の侵害による死亡者の一部と同様に、彼女の地域における肝臓および痛みの増加は、1%を超えなかった。

アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼIIIstの強度の時間的増加。コースの12%と20%、コースの1%と2%であった。最も高い指数に到達する半期は5日間であった。ほとんどの場合、これらの酵素の活性指標は約2週間でIstまで低下した。サイクルの2%未満で正常化した場合、正規化プロセスは3週間をわずかに超えていました。患者における注入回数の増加は、酵素活性の正常化の傾向に寄与した。

神経系の機能の規範からの逸脱:頭痛の可能性がより高くなる。しばしば感覚性多発神経障害、催眠、めまい、感覚異常、不眠症。

心血管系の機能の規範からの逸脱:低血圧の可能性が高い、血液の潮流。

呼吸器系の機能の規範からの逸脱:呼吸困難の高い確率(III-IV期 - 2%)、咳。

皮膚機能のノルムからの逸脱:脱毛の可能性が高い(単独療法では3%)。

筋骨格系の機能の規範からの逸脱:腰部の頻繁な痛み、関節および筋肉の痛み。

代謝機能の規範からの逸脱:食欲不振の可能性が高い(III-IV期 - 1%未満)。頻繁に脱水、血液中のカリウム含量の減少。

その他の副作用:衰弱の可能性が高い(III-IVグレード - 9%)、疲労が増加する(III-IVグレード-1%)。頻繁に - 二次感染、発熱、末梢浮腫、トラベチジンの投与に対する局所反応の追加。

登録後の研究の結果によると、壊死を伴って組織に侵入する薬物のエピソードはほとんどなく、これらの組織部位を外科的に除去する必要があった。

時には、激しい肝機能障害(致死的な症例を含む)が、重度の随伴性の病院の背景に、トケベカインを注入した患者に現れたこともある。

これらの状況においてトラベチジンの毒性の顕著な増加に寄与する危険因子:

  • 薬の投与量は推奨を満たしていませんでした。
  • CYP3A4アイソザイムまたはその阻害剤の競合的バイオームとの反応が起こりそうである。
  • 予防療法(デキサメタゾン)はなかった。

投薬および投与

製剤の調製

バイアル瓶中の粉末に注射用水20mlを満たし、内容物を振り混ぜる。得られる均一混合物の濃度は50g / mlであり、濁っていないか、無色であるか、黄色がかった茶色の色合いであってはならず、沈殿物はない。この後、混合物を希釈する必要がある。

得られた混合物の必要容量を充填したシリンジ、ボトルドロッパー混合物のゴム栓がその中に注入した穿刺 - (静脈カテーテルを使用して)中心静脈に混合物を注入した場合、さらに次のように希釈されます。追加の希釈のためにYondelisは少なくとも0.5リットルの容量でd-グルコース5%の生理食塩水または等張溶液を使用する(他の溶液はこの薬物を希釈することができない)。

中心静脈への注入が不可能な場合、混合物は末梢に注入される。この場合、1リットル以上の生理食塩水または5%グルコースの等張溶液の希釈液を用いる。

Doxilを用いた複雑な治療を行う場合は、ドキシーを生理食塩水と混合しないでください。ドロッパーシステムを5%d-グルコースの等張溶液で完全にすすいでください。

滴下装置を設置する前に、調製した混合物を慎重に検査して、沈降物および変色がないことを確認する。完成した混合物は25℃の空気温度で30時間保存することができます(但し、直ちに使用する方が良い)。30時間以上経過した後、混合物を処分しなければならない。

Yondelisは、静脈内注入のためのシステムのポリマー材料ならびにチタン静脈カテーテルと完全に適合する。

ヨンデリスの投与

結合組織肉腫 - 3週間ごとに、24時間静脈内投与され、体表面積1m 2あたり1.5mgの用量。

再発を伴う悪性卵巣腫瘍 - ヨンデリスは3週間の間隔でドキキシムとともに使用されます。この薬物は、ドキシル(30mg / m 2時間)の注入後、3時間1.1mg / m 2の用量で静脈内に注射される。

すべての患者は、肝不全の発症を予防するために、静脈内グルココルチコステロイドを30分毎に静脈内投与する前に投与する。投薬量は主治医を個別に指名する。

化学療法Jondelisは、適切な試験結果でのみ実施されます:

  • 好中球の絶対数(AFN)は1.5×10 3細胞/μl以上であり、
  • 血小板の数は100×10細胞/μl以上である。
  • ヘモグロビン値が90g / l以上であり、
  • 直接ビリルビンの含有量は5.1mkmol / l以下である。
  • ホスファターゼの活性指数は標準値の最大値を2.5倍超えない(このパラメーターのより大きな偏差で、主治医は追加の試験を処方することができる)。
  • アミノトランスフェラーゼの活性指数は、標準の最大値の2.5倍を超えない;
  • アルブミン値は25g / l以上である。

複雑な治療は、少なくとも60ml /分のクレアチニンおよびクレアチンキナーゼの活性指標(最高2.5倍を超えない)からの血液浄化率で行われる。

上記の条件を守って、この薬の注入を繰り返す必要があります。そうでなければ、化学療法は、分析の結果が必要な限度内で安定するまで、3週間まで延期される。有機体III-IVstの他の系にヨンデリスが望ましくない作用を及ぼさない限り、投与量の注入は同じである。重症度(米国国立がん研究所の分類による)。

中毒が3週間以上経過しなければ、薬物を服用する確率を分析すべきである。

化学療法中の投薬矯正

薬物コントロール指標ホスファターゼ活性のkreatinfoskinazy、トランスアミナーゼおよびビリルビンの2つの初期3週間のコース中に毎週の密度、および少なくとも一回注射の間隔で次のコースにする必要があります。

注入間の間隔に次のいずれかの影響が現れると、次回のYondelisの投与量は、単独療法では1.2 mg /m²に、複合施設では0.9 mg /m²に減少する。

  • 5×10 10細胞/μl未満の無顆粒球増多、5日を超える、または温度上昇または感染により複雑化する;
  • 25×103細胞/μl未満の血小板数の減少;
  • ビリルビン密度は最大標準より高い。
  • ホスファターゼの活性指数が最大最大値を2.5倍超過する(骨格系の病理学的変化の偏差で区別する)。
  • 標準の最大値を超えるアミノトランスフェラーゼの活性指数は2.5倍以上であり、3週間後には回復しない。

複雑な処理(ドキソルビルの投与量は25mg / m 2に減ります):

  • 標準の最大値を超えるアミノトランスフェラーゼの活性指数は5倍以上であり、3週間で回復しない。
  • III-IVstの望ましくない発現。重力(例えば、不眠、食欲不振、筋肉痛)。

以下のコースで薬物中毒のために以前に低下した薬を増やすことはお勧めしません。同時に良好な臨床効果を示す薬物中毒の場合、投与量はさらに減少する(単独療法 - 1mg / m2まで、複合治療 - 0.75mg / m2まで)。

用量をさらに減らす必要がある場合は、薬物中止の可能性を考慮する必要があります。

血液組成に対する毒性効果を排除するために、薬物のその後のコースには、コロニー刺激因子が含まれる。

異なる局在化および腫瘍形成の新生物を有する高齢の患者において、安全性または有効性指数に有意差はない。患者が異なる年齢層に属するという事実は、薬物動態に影響せず、投薬量の変更を必要としない。

治療肝機能障害を有する人のアインデリスは完全には調査されなかった。このグループの患者のためのヨンデリスの初期投薬量の正確な処方はまだ入手できないが、その治療において肝毒性の危険性を排除するために投薬量を調整する必要がある。

ユンデリスは、腎機能障害や小児期の患者にはお勧めできません。これらのカテゴリーへの影響は研究されていない。

過剰摂取

ヨンデリスの投与量の影響に関する情報は、推奨されている、貧弱なものを超えています。これから期待される主な症状は、消化管および肝臓への毒性作用、ならびに骨髄抑制である。

なぜなら 今日まで、この薬剤の特定の解毒剤は検出されず、推奨用量を超える場合には、定期的に患者の健康状態を監視し、必要に応じて対症療法を提供する必要がある。

他の薬との相互作用

チトクローム450 CYP3A4(ヨンデリス代謝プロセスの主な触媒)のアイソフォームを不活性化する薬物との組み合わせは、薬物の活性物質の排泄を遅らせ、血液中のその濃度を高めることができる。ユンデリスとアプレピタント、フルコナゾール、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシンなどを同時に使用することが必要であれば、毒性の発現を定期的に監視する必要があります。

薬物動態の研究は、トラバキチジンの蓄積がデキサメタゾンとの併用(19%)の場合に増加することを示唆している。

リファンピシン、フェノバルビタール、セントジョンズワートを含む調製物との同時投与は、シトクロム450 CYP3A4のアイソフォームを誘導し、トラベチジンの精製速度を増加させる。

投与は、多剤耐性のタンパク質、例えばシクロスポリンを抑制する薬物とともに、トラベチジンの分布および/または排泄に影響を及ぼす(したがって、これらの組み合わせは注意深く使用されなければならない)。

 実験室条件下でのJondelisの有効成分は、シトクロムP450の基本アイソフォームに関して活性化または遅延特性を示さなかった。

この試験の間、Doxil(30mg / m2)とYondelis(1.1mg / m2)を併用した血漿の薬物動態パラメータは、Doxil単剤療法と同様でした。

フェニトインとの同時投与は、発作の増加につながる可能性があるため、示されていない。

生弱毒化ワクチンとの共同使用は示されていない。

治療中はアルコールを飲まないでください。肝臓中毒が増加する。 

保管条件

2〜8℃の温度範囲に従う。子供から遠ざけてください。 

賞味期限

3年以下。

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