ヨード欠乏症と風土病性甲状腺腫

ヨウ素欠乏症（風土病性甲状腺腫） - 環境中のヨウ素が欠乏している特定の地域で発生し、甲状腺腫大を特徴とする疾患（散発性甲状腺腫は、甲状腺腫風土病地域以外に住む人々に発症する）。このタイプの甲状腺腫は、すべての国で広く蔓延している。

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疫学

WHOによると、世界には2億人以上の風土病性甲状腺腫患者がいます。この疾患は山岳地帯（アルプス山脈、アルタイ山脈、ヒマラヤ山脈、コーカサス山脈、カルパティア山脈、コルディレラ山脈、天山山脈）と低地（中央アフリカ、南アメリカ、東ヨーロッパ）でよく見られます。ロシアにおける風土病性甲状腺腫に関する最初の情報は、レジネフの著書『ロシアの甲状腺腫』（1904年）に記されています。著者は、ロシアにおける甲状腺腫の有病率に関するデータを引用しただけでなく、甲状腺腫が全身疾患であると示唆しました。旧ソ連領内では、風土病性甲状腺腫はロシア中部、ウクライナ西部、ベラルーシ、トランスコーカサス、中央アジア、トランスバイカル、シベリアの大河川流域、ウラル山脈、極東で確認されています。人口の10%以上が甲状腺腫の臨床症状を呈している場合、その地域は風土病地域とみなされます。女性の方が罹患しやすいですが、重度の風土病の地域では男性も罹患するケースが多く見られます。

この疾患の有病率は、罹患女性の数、患者の甲状腺腫大の程度、結節性甲状腺腫の発生頻度、および甲状腺腫の男女比（レンツ・バウアー指数）によって決定されます。人口の罹患率が60%を超え、レンツ・バウアー指数が1/3～1/1、結節性甲状腺腫の発生率が15%を超え、クレチン症の症例がある場合、風土病は重症とみなされます。重症度の指標として、尿中のヨウ素含有量の検査が挙げられます。結果はμg%で算出され、標準値は10～20μg%です。重症の風土病地域では、ヨウ素濃度は5μg%未満です。軽度の風土病の場合、人口の発生率は 10% を超え、レンツ・バウアー指数は 1/6 であり、結節型は症例の 5% で発生します。

甲状腺腫の風土病性を評価するために、MGコロミイツェワが提唱した指標も用いられます。この指標は、甲状腺腫の初期病型（I～II度）の数と、その後の病型（III～IV度）の症例数の比率（パーセンテージ）に基づいています（甲状腺腫風土病性緊張係数）。この値は、甲状腺腫の初期病型がその後の病型より何倍多いかを示す係数値です。コロミイツェワ係数が2未満の場合、風土病性は高緊張、2～4の場合は中緊張、4を超える場合は弱緊張となります。

国際ヨウ素欠乏症評議会は、ヨウ素欠乏症の有病率と臨床症状に関するデータに基づき、ヨウ素欠乏症の重症度を3段階に分類することを推奨しています。軽度の場合、甲状腺腫の発生率は人口の5～20%、尿中ヨウ素排泄量の平均は5～9.9mg%、先天性甲状腺機能低下症の発生率は3～20%です。

平均的な重症度は、甲状腺腫の頻度が20～29％、ヨウ素排泄量が2～4.9％、先天性甲状腺機能低下症の頻度が20～40％です。重症の場合、甲状腺腫の頻度は30％を超え、尿中ヨウ素排泄量は2μg％未満、先天性甲状腺機能低下症の頻度は40％を超えます。クレチン症は最大10％の頻度で発生します。

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原因 ヨード欠乏症（風土病性甲状腺腫）

19世紀半ば、チャティンとプレヴォストは、風土病性甲状腺腫はヨウ素欠乏によって引き起こされるという説を提唱しました。その後、ヨウ素欠乏説は他の科学者による研究によってさらに裏付けられ、現在では広く受け入れられています。

風土病性甲状腺腫の発症は、ヨウ素欠乏症に加えて、甲状腺腫誘発物質（特定の野菜に含まれるチオシアン酸塩およびチオオキシゾリドン）、吸収されない形態のヨウ素の摂取、甲状腺内ヨウ素代謝および甲状腺ホルモン生合成における遺伝性疾患、ならびに自己免疫機構によって大きく影響を受けます。この疾患の発生は、VNヴェルナツキーとA.P.ヴィノグラドフの研究で詳細に示されたコバルト、銅、亜鉛、モリブデンなどの生物圏における微量元素含有量の減少、ならびに細菌および蠕虫による環境汚染によって大きく影響を受けます。家族性甲状腺腫、および二卵性双生児と比較して一卵性双生児に甲状腺腫の発生率が高いことは、遺伝的要因の存在を示唆しています。

長期にわたる重度のヨウ素欠乏に対する身体の反応として甲状腺腫が発生し、いくつかの適応メカニズムが活性化されます。主なものとしては、無機ヨウ素の甲状腺クリアランスの増加、甲状腺の過形成、チログロブリンの合成の減少、腺におけるヨウ素含有アミノ酸の改変、甲状腺によるトリヨードチロニンの合成の増加、末梢組織_におけるT4からT3_への変換の増加、および甲状腺ホルモンの産生があります。

体内のヨウ素代謝の増加は、甲状腺刺激ホルモンによる甲状腺の刺激を反映しています。しかし、甲状腺ホルモン合成の調節機構は主に甲状腺内のヨウ素濃度に依存しています。下垂体摘出ラットにヨウ素不足の食餌を与えたところ、甲状腺による^{ヨウ素131 Iの吸収が増加することが観察されました。}

流行地域の新生児および小児では、細胞肥大および濾胞の相対的減少を伴わない甲状腺上皮過形成が観察されます。中等度のヨウ素欠乏地域では、成人において過形成基部上に結節形成を伴う実質性甲状腺腫が認められます。ヨウ素含有量の進行性減少、モノヨードチロシンとジヨードチロシン（MIT/DIT）の比率の増加、およびヨードチロニンの減少がそれぞれ認められます。ヨウ素濃度の低下によるもう1つの重要な結果は、T4レベルの減少にもかかわらず_、 T3の合成が増加し、血清中のそのレベルが維持されることです_。この場合、TSHレベルも上昇する可能性があり、時には非常に顕著に上昇することがあります。

G. ストックイグトは、甲状腺腫の大きさと TSH の含有量の間には直接的な相関関係があると考えています。

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病因

風土病性甲状腺腫では、次のような甲状腺腫の形態学的変異が見られます。

びまん性実質性甲状腺腫は小児に発生します。甲状腺腫大の程度は様々ですが、多くの場合、その重量は同年齢の健康な小児の甲状腺組織の重量の1.5～2倍です。断面では、甲状腺の実質は均質な構造で、柔らかく弾力性のある粘稠度を有しています。甲状腺は、立方上皮または扁平上皮で覆われた小さな濾胞が密集して形成されています。コロイドは、原則として濾胞腔内に蓄積しません。個々の小葉には、濾胞間島が認められます。甲状腺は血管が豊富です。

びまん性コロイド甲状腺腫は、重量30～150g以上の滑らかな表面を持つ腺です。断面では、その実質は琥珀色で光沢があります。直径数mmから1～1.5cmの大きなコロイド封入体が、細い線維状線維に囲まれており、容易に識別できます。顕微鏡下では、扁平上皮で覆われた大きく伸張した卵胞が検出されます。その空洞は、吸収されにくい、または吸収されない好酸性コロイドで満たされています。吸収領域では、上皮は主に立方体です。大きな卵胞の中には、立方体、時には増殖する上皮で覆われた、機能的に活発な小さな卵胞の巣があります。最大の卵胞では、甲状腺グロブリンのヨウ素化が阻害されています。

結節性コロイド甲状腺腫は、多結節性甲状腺腫とは異なり、結節が密接に癒合している場合は、単独、多結節性、集塊性になることがあります。このような甲状腺腫は500g以上に達することがあります。腺の表面は凹凸があり、密な線維性被膜で覆われています。結節の直径は数ミリメートルから数センチメートルです。その数は様々で、時には腺全体を置き換えることもあります。結節は通常、甲状腺腫様甲状腺組織にあります。それらは、さまざまな高さの上皮で裏打ちされた、さまざまなサイズの濾胞によって形成されます。大きな結節は、周囲の甲状腺組織と血管網を圧迫し、虚血性壊死、間質性線維症などを発症します。壊死巣内およびその外側では、濾胞細胞の一部にヘモジデリンが蓄積しています。石灰沈着部位では骨化が観察されます。濾胞には、新鮮出血および陳旧性出血やアテロームがしばしば認められます。局所的な損傷は濾胞の過形成を引き起こします。このように、結節性コロイド甲状腺腫の病理学的過程の根底には、変性と再生のプロセスがあります。近年、自己免疫性甲状腺炎にみられる変化を伴う、リンパ節間質、特に周囲の甲状腺組織へのリンパ浸潤が一般的に見られるようになっています。

結節性甲状腺腫を背景に、約17～22%の症例で、リンパ節自体および／または周囲組織に腺癌が形成され、多くの場合、高度に分化した癌の微小病巣となります。したがって、結節性甲状腺腫の主な合併症は、急性出血（時に腺の急激な腫大を伴う）、自己免疫性甲状腺腫を伴うリンパ浸潤（多くの場合、局所性）、そして癌の発生です。

家族性甲状腺腫は、常染色体劣性遺伝による風土病性甲状腺腫の一種です。この病型は組織学的に証明されています。立方上皮で覆われた均一で通常は中型の濾胞、顕著な吸湿性空胞化（細胞質）、核多型を特徴とし、濾胞の新生増加がしばしば認められます。コロイドは液体で、多数の壁面空胞を有します。癌の兆候を示す症例も珍しくなく、未分化細胞による腺組織の領域、血管浸潤および腺被膜への穿通、砂粒小体などが見られます。

これらの変化は、ヨウ素の有機化障害を伴う先天性甲状腺腫において特に顕著です。このような甲状腺は細かく分葉化した構造を呈します。小葉は、多形性でしばしば奇形の核を持つ、胚性、あるいは頻度は低いものの胎児性または濾胞性の構造を持つ、大きな異型上皮細胞の束や塊から形成されます。濾胞細胞は、細胞質に顕著な吸湿性の空胞化を呈し、核は多形性でしばしば濃色性を示します。これらの甲状腺腫は再発する可能性があります（部分甲状腺切除術が必要）。

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症状 ヨード欠乏症（風土病性甲状腺腫）

風土病性甲状腺腫の症状は、甲状腺腫の形状、大きさ、そして甲状腺の機能状態によって決まります。患者は、全身の倦怠感、疲労感の増加、頭痛、心臓周辺の不快感などに悩まされます。大きな甲状腺腫の場合は、周囲の臓器を圧迫する症状が現れます。気管が圧迫されると、窒息発作や乾いた咳がみられることがあります。食道の圧迫により、嚥下困難が生じることもあります。

甲状腺腫には、びまん性、結節性、混合性があります。硬さによって、軟性、高密度、弾性、嚢胞性となります。重度の風土病地域では、早期にリンパ節が出現し、小児の20～30％に認められます。特に女性では、甲状腺に複数のリンパ節がみられることが多く、甲状腺ホルモンの合成が明らかに低下し、甲状腺機能低下症の臨床症状が現れます。

^{風土病性甲状腺腫では、甲状腺による131 Iの吸収増加}が観察されます。トリヨードサイロニンを用いた試験では、ヨウ素吸収の抑制が明らかになり、これは甲状腺結節の自律性を示唆しています。びまん性甲状腺腫を伴う中等度の風土病地域では、チロリベリン投与に対する甲状腺刺激ホルモンの反応が欠如していることが認められます。ヨウ素欠乏地域では、甲状腺が肥大していない患者、甲状腺からの¹³¹ Iのクリアランス増加、そしてTSH投与後のさらなる増加が見られることがあります。甲状腺萎縮の発症メカニズムは今日まで解明されていません。

顕著な流行地域においては、風土病性甲状腺腫の最も典型的な症状は甲状腺機能低下症です。患者の症状（顔面蒼白、皮膚の著しい乾燥、脱毛）、無気力、徐脈、心音の鈍化、低血圧、無月経、言語障害などは、いずれも甲状腺機能の低下を示しています。

風土病性甲状腺腫における甲状腺機能低下症の症状の一つとして、特に重症の場合、クレチン症が挙げられます。その頻度は0.3%から10%の範囲で変動します。ある地域では、風土病性甲状腺腫、聾唖、そしてクレチン症が密接に関連していることから、クレチン症の主な原因はヨウ素欠乏であることが示唆されます。風土病地域でヨウ素予防を行うことで、クレチン症の頻度は明らかに減少します。クレチン症は、出生前から幼児期にかけて発症する深刻な病態と関連しています。

その特徴は、顕著な精神遅滞と身体発達の遅れ、身体各部の不均衡な発達を伴う低身長、重度の知的障害です。クレチン症患者は、活動が鈍く、座りがちで、運動協調性に障害があり、接触に困難を伴います。マッカーリソンは、クレチン症を2つの形態に分類しました。1つは「粘液水腫型クレチン症」で、甲状腺機能低下症と成長障害の症状が顕著です。もう1つは、比較的まれですが中枢神経系の病変を伴う「神経性」クレチン症です。どちらの形態にも、精神遅滞と聾唖が見られます。中央アフリカの流行地域では「粘液水腫型」と甲状腺機能低下症のないクレチン症がより多く見られ、アメリカ大陸やヒマラヤ山脈の山岳地帯では「神経性」クレチン症がより多く見られます。

「粘液水腫性」クレチン症の臨床像は、顕著な甲状腺機能低下症、精神遅滞、成長障害、骨成熟遅延を特徴とします。甲状腺は通常触知できませんが、スキャン検査では残存組織が通常の位置に認められます。血漿中のT3、T4値の低下、およびTSH値の顕著な上昇が認められます。

「神経性」クレチン症の臨床症状は、R. ホーナブルックによって詳細に記述されています。神経筋成熟の遅延、骨化核の発達遅延、聴覚および言語障害、斜視、知的障害が初期に認められます。多くの患者に甲状腺腫が認められ、甲状腺機能は正常です。患者の体重は正常です。

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診断 ヨード欠乏症（風土病性甲状腺腫）

風土病性甲状腺腫の診断は、甲状腺腫大の患者に対する臨床検査、疾患の有病率、居住地に関する情報に基づいて行われます。甲状腺の容積と構造を調べるために超音波検査が行われます。甲状腺の機能状態は、 ¹³¹ 1診断、TSH、および甲状腺ホルモン含有量に基づいて評価されます。

自己免疫性甲状腺炎や甲状腺がんとの鑑別診断が必要です。甲状腺密度の上昇、抗甲状腺抗体の力価上昇、スキャノグラムにおける「多彩な」画像、穿刺生検は自己免疫性甲状腺炎の診断に役立ちます。

腫瘍の急速かつ不均一な発達、リンパ節の輪郭の不均一性、結節性隆起、可動域の制限、体重減少は、甲状腺がんの疑いがあります。進行した症例では、所属リンパ節の腫大が観察されます。正確かつ迅速な診断のためには、穿刺生検、腺スキャン、超音波検査の結果が重要です。

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処理 ヨード欠乏症（風土病性甲状腺腫）

小児および青年の甲状腺機能正常症の治療には、生理学的用量である1日100～200マイクログラムのヨウ素製剤が使用されます。ヨウ素療法により、甲状腺は縮小し、大きさは正常化します。成人の場合、3つの治療法があります。1日75～150マイクログラムのI-チロキシン単独療法、ヨウ素単独療法（1日200マイクログラムのヨウ化カリウム）、およびヨウ素を含むレボチロキシン併用療法（ヨウ化チロキシンには100マイクログラムのトリプトファン（T4）と100マイクログラムのヨウ素が含まれ_、 1日1錠服用）、チレオコームには70マイクログラムのトリプトファン（T4 _）と150マイクログラムのヨウ素が含まれます）です。甲状腺は通常、治療開始後6～9ヶ月で縮小します。治療期間は6ヶ月から2年です。再発予防のため、将来的には100～200マイクログラムのヨウ素製剤を予防的に投与します。3～6ヶ月間隔で検査（頸囲測定、甲状腺腫の触診によるリンパ節の検出、超音波検査）を実施します。

甲状腺機能低下の兆候がみられる患者には、症状を補うのに十分な量の甲状腺ホルモン剤を投与します。また、TSH値の上昇、T3およびT4の低下、およびチログロブリン抗体価の上昇がみられる患者にも治療が行われます。これらの患者は、いわゆる「亜臨床的甲状腺機能低下症」や「自己免疫性甲状腺炎」の症状が見られます。

結節性甲状腺腫の場合、その大きさや周囲の臓器の圧迫症状がみられるときは、外科的介入を受けることが推奨されます。

防止

1930年代以降、我が国では甲状腺腫予防診療所のネットワークが設立され、その活動は風土病性甲状腺腫の予防と治療のための対策を組織することを目指しています。集団ヨウ素予防の最も簡便な方法は、ヨウ素添加塩の使用です。ヨウ素予防の科学的根拠は、1921年にD.マリーンとS.キンボールによって初めて提唱されました。ソ連では、O.V.ニコラエフ、I.A.アスラニシヴィリ、B.V.アレシン、I.K.アクフンバエフ、Y.K.トゥラクルフをはじめとする多くの人々が、風土病性甲状腺腫の問題解決に大きく貢献しました。

1998年、ロシアではヨウ素添加食塩に関する新たな基準が制定され、安定塩（ヨウ素酸カリウム）の形で、食塩1kgあたり40±15mgのヨウ素を添加することが義務付けられました。ヨウ素添加食塩中のヨウ化カリウム含有量のモニタリングは、衛生疫学研究所によって行われています。甲状腺腫の影響を受ける地域では、住民へのヨウ素添加食塩の供給が義務付けられています。

近年、我が国ではヨウ素予防への配慮が不十分なため、罹患率が上昇傾向にあります。V・V・タラントフ氏によると、I～II度の風土病性甲状腺腫の発生率は20～40%、III～IV度は3～4%です。

集団予防に加えて、流行地域では集団および個人によるヨウ素予防が実施されています。前者は、アンチストルミン（1錠あたり0.001gのヨウ化カリウムを含む）またはヨウ化カリウム200（1日1錠）を投与し、成長期の甲状腺ホルモンの必要量増加を考慮し、尿中ヨウ素排泄量（体内に取り込まれたヨウ素の量を正確に反映する）を測定することを考慮し、組織化された子供のグループ、妊婦、授乳中の女性を対象に実施されます。個人によるヨウ素予防は、流行性甲状腺腫の手術を受けた人、何らかの理由で治療が受けられない患者、甲状腺腫の流行地域に一時的に滞在している人に対して実施されます。

世界の熱帯諸国では、ヨウ素添加油の投与によるヨウ素欠乏症の予防が広く行われています。リピオドールは、経口投与用のカプセルまたは筋肉内投与用のアンプルに充填されたヨウ素添加油製剤です。

ヨウ素化オイル 1 ml (1 カプセル) には 0.3 g のヨウ素が含まれており、体に 1 年間に必要な量を供給します。

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