医薬品と肝臓

薬物と肝臓との相互作用は、3つの側面に分けることができる：

1. 肝疾患が薬物の代謝に及ぼす影響、
2. 肝臓への薬物の毒性作用
3. 肝臓における薬物の代謝。可能な相互作用の数は膨大である。

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肝疾患が薬物の代謝に及ぼす影響

肝疾患は、薬物の排泄、生体内変化、薬物動態に複雑に影響することがあります。腸の吸収、血漿タンパク質に結合し、除去係数肝臓および肝臓内portosystemicシャント血流量、胆汁の分泌、gepatoenteralnaya循環および腎クリアランス：これらの効果が関与する種々の病原因子です。薬物の作用の最終的な結果は予測不可能であり、肝臓損傷の性質、その重篤度または肝検査の結果と相関しない。したがって、肝疾患患者の薬物投与量の変化を支配する一般規則は存在しない。

臨床効果は、薬物の生物学的利用能に関係なく、特に慢性肝疾患において変化し得る; 例えば、慢性肝疾患の患者では、麻薬および鎮静薬に対する脳の感受性がしばしば増加する。そのため、十分に低用量のこれらの薬物は、肝硬変患者の脳症の発症を加速させる可能性がある。この効果のメカニズムは、受容体が脳内の薬物に変化することによって引き起こされる可能性があります。

薬物による肝障害

薬物によって引き起こされる肝臓の損傷の中心には、複雑で、しばしば十分にはっきりしないさまざまなメカニズムがある。一部の医薬品は、直接毒性作用があり、適用すると毒性作用が頻繁に起こり、摂取後数時間以内に効果が始まり、用量に依存します。他の薬物はめったに障害につながりません。原則として、肝臓の損傷は薬物を服用して数週間後に起こりますが、時には数ヶ月遅れることがあります。これらの病変は投薬量に依存しない。そのような反応はめったにアレルギー反応ではない。より正確には、それらは特有の現象に対応する。直接毒性と特異性の違いは必ずしも明確ではないかもしれません。例えば、毒性効果が最初に感度の増加に関連するいくつかの薬物は、中間代謝物の直接的な毒性効果のために細胞膜に損傷を与える可能性がある。

現在、薬によって引き起こされるいかなる分類システム肝病変を持っていないという事実にもかかわらず、急性反応（肝細胞壊死）、胆汁うっ滞（とや炎症なし）と混合反応を区別することができます。まれに腫瘍増殖を引き起こす慢性的な損傷を引き起こす薬剤もあります。

肝毒性薬の頻繁な反応

薬	反応
パラセタモール	急性の直接肝細胞毒性; 慢性毒性
アロプリノール	様々な急性反応
キノコホワイトグリーベ（アマニータ）	急性の直接肝細胞毒性
アミノサリチル酸	様々な急性反応
アミオダロン	慢性毒性
抗生物質	様々な急性反応
抗腫瘍剤	混合急性反応
ヒ素の誘導体	慢性毒性
アスピリン	様々な急性反応
C-17-アルキル化ステロイド	急性胆汁うっ滞、ステロイド型
クロラムプロパミド	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型
ジクロフェナク	急性特有の肝細胞毒性
エリスロマイシンエストレート	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型
ハロタン（麻酔薬）	急性特有の肝細胞毒性
動脈内投与のための肝臓抗腫瘍剤	慢性毒性
HMGCOoAレダクターゼの阻害剤	様々な急性反応
炭化水素	急性の直接肝細胞毒性
インドメタシン	急性特有の肝細胞毒性
鉄	急性の直接肝細胞毒性
イソニアジド	急性特有の肝細胞毒性; 慢性毒性
メトトレキセート	慢性毒性
Metildopa	急性特有の肝細胞毒性; 慢性毒性
メチルステロン	急性胆汁うっ滞、ステロイド型
モノアミンオキシダーゼの阻害剤	急性特有の肝細胞毒性; 慢性毒性
ニコチン酸	慢性毒性
ニトロフラントイン	慢性毒性
フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン）	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型; 慢性毒性
Fenilbutazon	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型
フェニトイン	急性特有の肝細胞毒性
リン	急性の直接肝細胞毒性
プロピルチオウラシル	急性特有の肝細胞毒性
キニジン	混合急性反応
スルホンアミドの	混合急性反応
テトラサイクリン、高用量in / in	急性の直接肝細胞毒性
三環系抗うつ薬	急性胆汁うっ滞、フェノチアジン型
バルプロ	様々な急性反応
ビタミンA	慢性毒性
経口避妊薬	急性胆汁うっ滞、ステロイド型

肝細胞壊死

発達のメカニズムによれば、肝細胞壊死は直接的な毒性作用および特異性と関連する可能性があるが、この差異は幾分人工的である。主な特徴は、アミノトランスフェラーゼのレベルの上昇であり、非常に高い値になることが多い。軽度または中等度の肝細胞壊死を有する患者は、肝炎（例えば、黄疸、倦怠感）の臨床症状を発症し得る。重度の壊死は、劇症肝炎（例えば、肝不全、全身性脳症）として生じ得る。

直接毒性。直接的な肝毒性作用を有するほとんどの薬物は、用量依存的な肝臓の壊死を引き起こす。他の器官（例えば腎臓）はしばしば影響を受ける。

薬物の最大用量に関する勧告が厳密に観察され、患者の状態が監視されている場合、処方された薬物の投与における直接の肝毒性障害を予防または最小化することができる。直接的な肝毒素（例えば、パラセタモール、鉄製剤、淡蒼球病）による中毒は、しばしば数時間にわたり胃腸炎を引き起こす。しかし、肝障害は1〜4日後にのみ起こり得る。コカインの使用は、おそらく肝細胞虚血の発症のために、急性の肝細胞壊死を引き起こすことがある。

異質性。薬物は急性肝細胞壊死を引き起こす可能性があり、ウイルス性肝炎から組織学的に区別することさえ困難である。その開発の仕組みは完全には明らかではなく、おそらく異なる準備のために異なる。最も完全に探索されたイソニアジドとハロタン。

希少ハロタン誘発性肝炎の発症機序は不明であるが、活性中間体の形成、細胞低酸素症、脂質過酸化および自己免疫損傷を含む可能性がある。危険因子には、肥満（おそらく脂肪組織中のハロタン代謝産物の沈着による）および比較的短い期間の繰り返し麻酔が含まれる。肝炎は通常、薬物の投与後数日（最大2週間）に発症し、発熱によって現れる。肝炎の経過はしばしば深刻です。時々、好酸球増加症または皮膚に発疹があります。重度の黄疸の場合、死亡率は20〜40％に達するが、生存している患者は通常完全に回復する。ハロタン麻酔薬に類似したメトキシフルフランおよびエンフルランは、同じ症候群を引き起こす可能性がある。

胆汁うっ滞

多くの薬物は、主に胆汁うっ滞の反応を引き起こす。病原性は完全には理解されていないが、少なくとも臨床的および組織学的に、胆汁うっ滞の2つの形態、すなわちフェノチアジンおよびステロイドタイプが区別される。診断検査は、原則として、胆道閉塞を排除するための非侵襲的器具検査を含む。さらなる研究（例えば、磁気共鳴胆管造影、ERCPH、肝生検）は、薬物の回収にもかかわらず、胆汁うっ滞の保存のみで必要である。

フェノチアジン型の胆汁うっ滞は、門脈周囲の炎症反応である。免疫学的機序は、定期的な好酸球増多または過敏症の他の兆候のような変化によって確認されるが、肝管への毒性損傷の可能性もある。このタイプの胆汁うっ滞は、クロルプロマジンを服用している患者の約1％で起こり、他のフェノチアジンを使用することはまれである。胆汁うっ滞は、原則として、急性であり、発熱および高レベルのアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼを伴う。肝臓生検を基礎にしてさえ、胆汁うっ滞および肝外障害の差別的診断は困難であり得る。まれに、線維化を伴う慢性胆汁うっ滞の進行が可能であるが、薬物の廃止は、通常、プロセスの完全な解決につながる。胆汁うっ滞の臨床症状としては、三環系抗うつ薬、クロルプロパミド、フェニルブタゾン、エリスロマイシンエストレートなどがあります。慢性的な肝臓損傷の可能性は十分に確立されていない。

ステロイドタイプの胆汁うっ滞は、胆汁形成に対する性ホルモンの生理学的効果の増強の結果、細胞膜に対する免疫感受性または細胞傷害性作用よりもより多くの結果である。排泄管への損傷、マイクロフィラメントの機能不全、膜の流動性の変化、および遺伝的要因が重要であり得る。肝細胞の炎症は、軽度であってもなくてもよい。発生率は国によって異なり、経口避妊薬を服用している女性の平均で1〜2％です。胆汁うっ滞の発症の特徴的な徐々の無症状の始まり。アルカリ性ホスファターゼのレベルは上昇するが、アミノトランスフェラーゼのレベルは通常はあまり高くなく、肝生検では、小さな門脈または肝細胞病変を有する中央区域における胆汁の停滞しか示されない。ほとんどの場合、薬物の中止後、胆汁うっ滞の完全な逆進発症が起こるが、より長い期間が生じることがある。

妊娠中の胆汁うっ滞は、ステロイド薬によって引き起こされる胆汁うっ滞と密接に関連している。妊娠中の胆汁うっ滞症を有する女性は、その後、経口避妊薬を使用する場合に胆汁うっ滞を発症し、その逆もあり得る。

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様々な急性反応

肝機能障害、肉芽腫性反応（例えば、キニジン、アロプリノール、スルホンアミド）または様々な肝臓損傷の混合形態を引き起こし、分類が困難な薬物もある。HMGCoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、患者の1~2％においてアミノトランスフェラーゼレベルの亜臨床的増加を引き起こすが、臨床的に重度の肝臓損傷はまれである。多くの抗悪性腫瘍剤もまた肝臓の損傷を引き起こす。肝障害のメカニズムは異なる。

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慢性肝疾患

ある種の薬物は、慢性的な肝臓損傷を引き起こす可能性がある。イソニアジド、メチルドーパおよびニトロフラントインは慢性肝炎を引き起こす可能性があります。線維症の非存在下では、逆進発達が通常起こる。この病気は、急性または無感覚で開始することができます。肝硬変の進行が進行することがあります。まれに、低用量（例えば、1日3g）の長期パラセタモールを服用している患者では、硬化率の高い慢性肝炎に類似した組織学的パターンが生じるが、通常は高用量が使用される。アルコールを乱用人々は慢性肝障害になりやすいです、偶然トランスアミナーゼの異常に高いレベル、特にACT明らか際に念頭に置くべきであるそれらの可能性（引き上げはほとんどMEはアルコール性肝炎で300を超えていません）。アミオダロンは、Malloryの身体に慢性的な肝臓損傷を引き起こし、アルコール性肝疾患に似た組織学的徴候を生じることがある。病因は細胞膜のリン脂質症に基づく。

硬化性胆管炎に類似した症候群は、動脈内の肝化学療法、特にフロクスウリジンで発症する可能性があります。unnoticeably特にアルコール乱用または薬物の一日摂取量で、進行性肝線維症を発症することがあり（通常は乾癬や関節リウマチにおける）長期MTXを受けた患者。機能的な肝臓検査はしばしば情報がなく、肝臓生検が必要である。線維症は、メトトレキサートによって誘導されるが、臨床的にまれな、最も当局は、総用量が1.5〜2グラムに達した場合、肝生検を勧め、時には一次疾患の治療後。門脈圧亢進症につながる可能性肝硬変なしの肝線維症は、砒素を含有する製剤の使用、ビタミンAの過剰用量（例えば、数ヶ月の間に、15以上の000 IU /日）またはニコチン酸に起因し得ます。多くの熱帯および亜熱帯諸国では、慢性肝疾患および肝細胞癌は、アフラトキシンを含む食物を食べることによって生じると考えられている。

経口避妊薬は、胆汁うっ滞の発生に加えて、肝臓の良性腺腫の形成を引き起こすこともあります。非常にまれなケースでは、肝細胞がんが発生します。腺腫は通常亜臨床的に起こるが、突発的な腹腔内破裂および出血により緊急開腹術が必要になると複雑になりうる。大部分の腺腫は無症候性であり、器械検査中に誤って診断される。経口避妊薬は凝固過多を引き起こすため、肝静脈血栓症（バッド・キアリ症候群）のリスクを増加させます。これらの薬物の使用はまた、胆汁の硝子体の生殖原性が増加するため、胆石のリスクを増加させる。

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肝臓への薬物の影響の診断と治療

患者が肝疾患（例えば、胆汁うっ滞および肝炎の混合型または非定型型の徴候）の異常な臨床症状を有する場合、薬物によって引き起こされる肝毒性を想定することができる。主な原因が除外されている場合は、肝炎または胆汁うっ滞がある。症状や徴候がなくても、既知の肝毒性を有する薬物で治療した場合; または肝臓生検において薬物病因を示す組織学的変化が見出された場合、この薬物による溶血性黄疸の発生は肝毒性を示すかもしれないが、そのような場合には間接的なビリルビンによる高ビリルビン血症が観察され、他の機能的な肝臓検査の正常な結果が得られる。

肝臓の損傷が薬物によって引き起こされていることを診断検査で確認することはできません。および薬物投与および肝毒性の発症との間の時間的関係、診断は、他の原因（肝炎を検出するための血清学的診断胆汁うっ滞の症状のための胆管閉塞を排除するために、例えば、インストゥルメンタル検査）の排除を必要とします。再出現薬の再開後の肝臓毒性の臨床症状の最も重要な確認ですが、理由は、通常は再割り当てられていない疑いがある薬物肝毒性の場合は重篤な肝障害のリスクの。他の治療可能な状態を排除するために生検が必要な場合もある。検査後の診断が不明な場合は、その薬をキャンセルすることができます。これは診断の確立に役立ち、治療効果を発揮します。

直接的な肝毒性（例えば、パラセタモール）を有するいくつかの薬物については、肝臓損傷の可能性を評価するために血液中の薬物濃度を決定することができる。ただし、検査を直ちに実施しないと、薬物の濃度が低下することがあります。植物起源の数多くの店頭での調製は、肝臓に有害な損傷を引き起こす。不明な病因の肝疾患を有する患者では、そのような薬物の使用に関する徴候を収集しなければならない。

肝臓への薬物損傷の治療は、主として薬物の回収および維持療法の測定にある。

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