癌患者における深部静脈血栓症と肺塞栓症

PE は、塞栓（血栓）によって肺動脈の主幹または枝の内腔が閉塞し、肺の血流が急激に減少する病気です。

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疫学

がん患者における術後血栓塞栓症の発生率は、一般外科患者に比べて 5 倍高くなります。

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深部静脈血栓症の原因

癌患者に対する外科的介入は、腫瘍の位置や手術の規模に関わらず、血栓形成を引き起こします。外科的治療を受ける患者における深部静脈血栓症の予防が適切であることが証明されました。

静脈血栓症の発生確率は、腫瘍の病理学的形態によって異なります。肺がん患者では、血栓症は症例の28%で認められ、胃がん、大腸がん、膵臓がんではそれぞれ17%、16%、18%です。前立腺がん、子宮がん、卵巣がんでは、静脈血栓症は症例の7%で認められます。下肢および骨盤の深部静脈の術後血栓症は、手術を受けた患者の60～70%で認められ、70%の症例では血栓症は無症状です。

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深部静脈血栓症とPEの症状

深部静脈血栓症では、手術後に手足の腫れが強くなったり、ふくらはぎの筋肉を触診すると圧迫感や患部の静脈に沿った痛みが検出されますが、無症状の経過をたどる場合もあります。

臨床的には、突然の息切れ、胸痛、低酸素血症、頻脈、そしてショックに至る血圧低下がみられる場合、PEが疑われます。PEは、動脈性低血圧または中等度のショック（右心室収縮力の低下を示す超音波所見を伴う）を伴う場合は重症、そうでない場合は非重症と特徴付けられます。

分類

深部静脈血栓症は近位型（膝窩の上）と遠位型（膝窩の下）に分類されます。

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診断

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実験室研究

血中Oダイマー濃度の測定。研究により、肺塞栓症患者では、血栓性合併症のない患者と比較して、Dダイマー濃度が10～15倍に増加することが示されています。Dダイマー濃度の最高値は、重篤な血栓塞栓症患者で12～15μg/mlと観察され、血栓症患者では3.8～6.5μg/mlです。

機器研究

胸部X線、心電図、心エコー検査はPEではほとんど役に立ちません。

慢性静脈不全症の患者では、術後3～4日ごとに下肢血管の超音波ドップラー検査を実施します。この検査法の感度は平均的で、特に遠位深部静脈血栓症（30～50%）において高い感度を示します。

換気灌流肺シンチグラフィーは、非侵襲的で、肺塞栓症を診断するためのかなり有益な（90％）方法です。

以下の場合には、術前に下肢静脈の超音波検査が行われます。

• 下肢または下肢全体の腫れ、
• 歩くときにふくらはぎの筋肉に痛みを感じる、
• 静脈瘤の存在
• 下肢の血管束を触診すると痛みがある、
• 肺塞栓症および深部静脈血栓症の既往歴、
• 肥満、
• 循環不全。

処理

非薬物治療

深部静脈血栓症が検出された場合は、手術前に大静脈フィルターを挿入することが指示されます。

薬物治療

薬物治療としては抗血栓療法および血栓溶解療法が適応となります。

抗血栓療法は深部静脈血栓症の病態薬物療法の基礎であり、血栓症の症状を軽減し、さらなる進行や合併症の発症を予防します。直接抗凝固薬と間接抗凝固薬の処方が適応となります。

UFH または LMWH は直接作用型抗凝固剤として処方されます。

• UFHは、静脈血栓症の治療に、初回投与量5,000単位を静脈内または皮下に処方され、その後の投与は1日あたり最大30,000単位まで点滴で静脈内に行われ、薬剤の投与量は主にAPTTを決定することによって制御されます。合併症のない静脈血栓症では、UFH療法は5日間継続されます。米国の臨床診療では、DVTおよびPEの患者に10〜14日間の薬剤使用が一般的になっています。ヨーロッパ諸国では、ヘパリンナトリウム療法の期間は短く、4〜5日です。ロシアでは、次の計画に従って少なくとも7日間ヘパリンナトリウムを投与することが推奨されています：UFHを3,000〜5,000単位のボーラスとして静脈内に投与し、次に250 U / kgで皮下に1日2回、合計5〜7日間。薬剤の投与量は、UFHを80単位/kgのボーラスで静脈内投与し、その後18単位/kg（時間）を点滴で静脈内投与します（ただし、1250単位/時間以上）。投与量は、5～7日間とします。APTTが、当該医療機関の検査室における正常値の1.5～2.5倍になるように投与する必要があります。投与量選択期間中は、APTTを6時間ごとに測定し、指標が安定した治療値（1日1回）を維持します。血栓症発症後数日間は、ヘパリンの必要性が高くなることに留意してください。
• LMWHの使用には臨床検査は必要ありませんが、重症PEの治療においては、LMWHの有効性が十分に研究されていないため、UFHを優先すべきです。LMWH薬には、ダルテパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウムがあります。ダルテパリンナトリウムは、1日1回、抗Xa抗体200 IU/kg（最大18,000 IU）を腹部に皮下投与します。1日2回、5～7日間、100 IU/kgを投与すると出血リスクが高まります。ナドロパリンカルシウムを腹部に皮下注射し、抗Xa抗体として86 IU/kgを1日2回、または171 IU/kg（最大17,100 IU）を1日1回、5～7日間投与。エノキサパリンナトリウムを腹部に皮下注射し、抗Xa抗体として150 IU/kg（1.5 mg/kg、最大180 mg）を1日1回、または抗Xa抗体として100 IU/kg（1 mg/kg）を1日2回、5～7日間投与。
• 間接抗凝固薬は、深部静脈血栓症および肺塞栓症の治療に広く使用されています。原則として、ヘパリンによるプロセスの安定化後に薬剤が処方され、ヘパリン療法の開始と同時または数日後に、INRレベルに基づいて用量が選択されます。その目標値は2.0～3.0です。クマリン系の間接抗凝固薬（ワルファリン、アセノクマロール）は、薬物動態特性が優れており、抗凝固効果が予測しやすいため、好まれます。アセノクマロールは、1日2～4 mg（初期用量）で経口投与され、維持用量はINRの制御下で個別に選択されます。ワルファリンは1日2.5～5.0 mg（初期用量）で経口投与され、維持用量も同様に選択されます。ヘパリンは、間接抗凝固薬の服用開始後4日以降、かつINR値が2日間連続して治療域を維持した場合にのみ中止します。間接抗凝固薬の使用期間は少なくとも3～6ヶ月です。

血栓溶解療法

現時点では、血栓溶解療法がヘパリンナトリウムより優れているという明確な証拠はありません。深部静脈血栓症に対する血栓溶解療法は、術直後の出血性合併症のリスクが極めて高いため、事実上不可能です。このようなリスクは、広範囲PEにより患者の生命が脅かされる場合にのみ正当化されます。血栓溶解薬は、重症PEおよび動脈性低血圧、ショック、難治性低酸素症、または右室不全の患者に適応となります。血栓溶解療法は、ヘパリンナトリウムの効果と比較して、閉塞した肺動脈の開存性の回復過程を加速し、肺高血圧の重症度と右室への後負荷を軽減します。しかし、血行動態パラメータの急速な改善が重症PEの臨床転帰を改善するという説得力のある証拠はありません。出血性合併症のリスクが高いことが正当化されるかどうかは依然として不明です。血栓溶解療法の有効期間は、症状発現後14秒です。ストレプトキナーゼとウロキナーゼは単剤療法として使用されます。アルテプラーゼはヘパリンナトリウムとの併用療法で、血栓溶解療法が完了し、プロトロンビン時間（APTT）が正常値の2倍未満になった後に投与（または再開）できます。以下のいずれかの薬剤を投与します。

• アルテプラーゼを100mg、2時間かけて静脈内投与する。
• ストレプトキナーゼを250,000単位を30分間点滴し、その後100,000単位/時の速度で24時間点滴する。
• ウロキナーゼを 4400 IU/kg h で 10 分かけて静脈内注入し、その後 4400 IU/kg h の速度で 12～24 時間投与します。

外科的治療

専門の血管外科では、大腿静脈、腸骨静脈、下大静脈の部分血栓症に対して血栓除去術を実施しています。主要静脈への根治的介入により、重篤な肺塞栓症のリスクが排除され、静脈血栓症の長期予後が改善されます。

同時に、主な外科的介入の性質と範囲、および併存疾患による患者の状態の重症度により、この処置が用いられる症例はごく限られています。そのため、大腿静脈、腸骨静脈、または下大静脈に血栓が発生した場合、抗凝固療法に加えて、下大静脈の部分閉塞が必要になります。術後患者群では、下大静脈フィルターの埋め込みが最適な治療法です。腹部手術が予定されている患者でこの介入が不可能な場合は、機械的縫合による下大静脈の縫合から開始することができます。

防止

予防措置の適応を判断するために、外科手術を受ける患者はリスクグループに分類されます。米国胸部外科学会第6回抗血栓療法コンセンサス会議（2001年）の資料によると、がん患者は血栓塞栓症の発症リスクが最も高いことが示されています。術後に予防措置を講じない場合、がん患者の40～50%に血栓症が発生し、そのうち10～20%に近位血栓症がみられます。近位血栓症は4～10%の症例で肺塞栓症を合併し、0.2～5%の症例で致命的です。血栓症合併症の予防は、外科治療のあらゆる段階において不可欠です。

術後の深部静脈血栓症（DVT）を予防するために、さまざまな物理的（機械的）および薬理学的手段が使用されます。

• 機械的な手段は静脈血流を促進し、下肢の静脈内の血液の停滞と血栓の形成を予防します。こうした手段には、「フットペダル」、弾性圧迫、間欠圧迫などがあります。
• 特殊な弾性ニーハイソックスまたはストッキングによる下肢の弾性圧迫。
• 特殊なコンプレッサーとカフを使用して、脚を断続的に空気圧迫します。
• 「フットペダル」は、手術中および手術後にふくらはぎの筋肉を受動的に収縮させます。
• 薬物療法は、注射間隔におけるAPTTを、当該医療機関の検査室におけるAPTT値の1.5倍を超えるレベルに維持します。抗凝固薬、抗生物質、および血小板の止血経路に作用する薬剤は、手術による血栓症の予防に適応されます。

直接抗凝固薬は手術前に処方され、術直後（7～14日間）も投与を継続しますが、複雑な経過の場合はより長い薬物療法（少なくとも1か月）が必要になる場合があります。食道がん、肝膵十二指腸領域の腫瘍、術前照射を伴う直腸切除などの手術では、術前および術後早期にヘパリンナトリウムは処方されません。手術中に大量出血が予想される場合、または手術面積が広く損傷組織からの分泌物が多い患者には、術前のヘパリンによる予防療法は使用されません。低用量のヘパリンナトリウムを使用すると、術後の深部静脈血栓症のリスクが約2/3に、肺塞栓症のリスクが2分の1に減少します。

• ヘパリンナトリウム5000単位を手術2時間前に皮下投与し、その後は1日2～3回投与し、術後はAPTTに応じて投与量を調整します。
• ダルテパリンナトリウムを、手術の12時間前と12時間後に抗Xa国際単位（IU）2500で皮下注射、または手術の12時間前に抗Xa国際単位5000を皮下注射し、その後1日1回抗Xa国際単位5000を皮下注射します。
• ナドロパリン カルシウムを、手術の 12 時間前と手術の 12 時間後に 38 抗 Xa IU で皮下投与し、その後 1 日 1 回 57 抗 Xa IU を皮下投与します。
• エノキサパリンナトリウム4000抗Xa IU 40 mgを手術12時間前に皮下注射し、その後1日1回投与する。
• アセチルサリチル酸は深部静脈血栓症の予防に選択される薬剤ではありませんが、手術後 2 週間この薬剤を使用すると DVT の発生率が 34% から 25% に減少するという信頼できるデータがあります。
• デキストランは血液粘度を下げ、抗血小板作用を持つブドウ糖ポリマーです。
• 指示された病理学的グループの患者の場合、手術後5～7日間ペントキシフィリンとともにレオポリグルシン400 mlを毎日注入するか、または止血の血小板結合に影響を与える他の薬剤（クロピドグレル、ジピリダモールなど）を機械的手段と組み合わせて投与すると効果的です。

表在静脈瘤血栓症が悪化した場合は、手術前に抗菌療法と抗凝固療法を行う必要があります。

予報

治療を行わない場合、PEによる死亡率は25～30%に達しますが、抗凝固薬を投与することで8%まで低下します。再発性血栓塞栓症のリスクは、発症後4～6週間で最も高くなります。PEはショックと重度の呼吸不全による死に至る可能性があります。また、慢性肺高血圧症と呼吸不全という重篤な合併症も引き起こします。

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