心不全の予防・改善薬

心臓の収縮活動を維持し、ある程度までそれを管理するという問題は、心原性ショックの鍵となりますが、病的、弱体化、または「疲弊した」心臓を持つ患者、虚血性心疾患を患っている患者、微生物毒素の大量放出、心筋のアナフィラキシーの化学的因子への曝露などを伴う患者における、あらゆる原因によるショックの治療中にしばしば発生します。急性心不全（AHF）の薬物予防および治療の一般的な戦略は、心筋を刺激して心臓予備力をさらに活用することに限定されず、以下を伴います。

1. 心臓の働きを促進する条件の作成：OPS、肺循環の血管内の圧力、左心室の充満圧、左心室の働き、および心臓の総酸素需要の減少を伴う血行動態の所定の状態に対して許容される前負荷および/または後負荷。
2. 交感神経の過剰活性化を軽減するためのベータ遮断薬（ベータアドレナリン遮断薬）の使用。交感神経の過剰活性化は、心臓予備能の急速な枯渇、低酸素症の悪化、およびリズム障害につながります。
3. 酸素供給を改善する薬剤（冠動脈拡張薬、酸素療法（酸素高圧療法を含む））および心筋のエネルギー状態を改善する薬剤（クレアチンリン酸、再分極液、リボキシン）の使用。
4. 左心室の収縮作用が著しく低下し、他の手段では予防できない場合には、強心剤や心臓刺激剤を使用する。

AHFの予防と治療における最初のアプローチは、厳格な適応症を有し、血管拡張薬を用いて実施されます。2番目のアプローチは、心筋梗塞の初期段階において、主にアナプリリン（インデラル、オブジダン、プロプラノロール）などのβ遮断薬を使用することです。この段階では、精神的ストレスや疼痛により、心臓の交感神経副腎活動が通常急激に増加します（心拍数、酸素需要の増加、虚血領域および境界領域における心筋低酸素症の悪化、不整脈の発生など）。心筋梗塞の初期段階では、血行動態の状態によって正当化されない過運動型の血液循環がしばしば検出され、影響を受けた左心室にさらなる負荷をかけ、その後のAHFの発症を加速させ、悪化させます。

これらの状態では、早期（心筋梗塞の兆候が現れてから最初の 6 時間以内に）にアナプリリン（静脈内投与で約 0.1 mg/kg）を投与すると、心拍数が 20～30% 減少し、壊死領域が 20～25% 減少し（臨床指標による）、心筋梗塞の急性期を経験した患者の最初の 48 時間の心室細動の発生率とその後の死亡率が 3 分の 1 に減少します。ベータ遮断薬（選択的ベータ 1 遮断薬（AB）はアナプリリンを超える明らかな利点はなく、むしろアナプリリンより劣っています）の使用は、少なくとも 110 mm Hg の血圧と少なくとも 60 回/分の心拍数に適応となります。徐脈、伝導ブロックがある場合は禁忌です。このような状況では、β-ARはブロックを悪化させ、洞結節の筋力低下を引き起こす可能性があります。他の原因によるショックの場合、β-ALの使用は病態生理学的に正当化されないようです。さらに、β-ALの投与はショックの経過を複雑化させる可能性があります。

強心薬および強心薬は、心拍出量の低下が他の手段では抑制できない場合に使用され、多くの場合、血管拡張薬との併用が行われます。典型的な強心薬（強心配糖体）と強心薬（イソプロテレノール、アドレナリン）の中間的な位置を占める多くの新しい強心薬がAHF治療に発見され、実用化されたことで、これらのグループの境界は曖昧になってきました。これらのグループの薬剤の主な作用機序は大きく異なりますが、AHF治療に実際に使用される陽性変力作用は同じであり、最終的には、細胞膜の興奮期（脱分極）において、心筋細胞に外部から流入するカルシウムイオン（約10～15%）と筋小胞体およびミトコンドリアから放出されるカルシウムイオン（約85～90%）の増加によって決定されます。多くの強心剤、メディエーター、ホルモンがこの過程に影響を及ぼすため、もう少し詳しく検討することが理にかなっています。

カルシウムイオンは普遍的なカップリング因子として機能し、心筋を含む様々な組織において、膜興奮を対応する細胞応答へと導きます。心筋細胞へのCa2+の流入は、2種類の低速伝導性（「低速」）イオンチャネルを介して行われます。電位依存性カルシウムチャネル（タイプ1）は、高速伝導性ナトリウムチャネルの「爆発的な」開口と流入するナトリウム電流によって引き起こされる膜興奮波の伝播に続いて開口します（電気周期のフェーズ0およびフェーズ1）。膜の厚みと細胞質におけるナトリウムイオン濃度の上昇は、低速伝導性電位依存性カルシウムチャネルを開口させる主な刺激であると考えられています。細胞質へのCa2+の最初の流入は、細胞内貯蔵庫からのCa2+の大量放出につながります（電気周期のフェーズ2）。筋小胞体内のカルシウムチャネルを開く化学伝達物質であるイノシン三リン酸（ITP）は、細胞膜の脱分極時に脂質から分離されると考えられています。心筋細胞の細胞質では、カルシウムイオン（筋原線維領域では濃度が1桁以上増加）がアクチンミオシン複合体のタンパク質であるトロポニンに特異的に結合します。トロポニンの構造変化により、アクチンとミオシンの相互作用に対する障害が除去され、ミオシンのATPase活性、および複合体がATPの化学結合エネルギーを心臓の機械的仕事に変換する能力が、ほぼゼロからピークへと急激に増加します。

カルシウムイオン伝導性低速膜チャネルの第二段階は、アドレナリン受容体（場合によっては他の体液性調節因子）と関連し、交感神経副腎系の心臓機能に対する刺激作用を媒介するため、ホルモン依存性またはメディエーター依存性と呼ばれます。受容体とアゴニスト（ノルアドレナリン、アドレナリン、およびそれらの類似体）の相互作用により、アデニル酸シクラーゼが活性化され、心筋細胞内でcAMPが生成されます。cAMPは不活性なタンパク質キナーゼに結合し、活性型に変換されます。後者はカルシウムチャネルのタンパク質の1つをリン酸化します。その結果、チャネルが開き、濃度勾配に従ってカルシウムイオンが細胞質へ通過します。細胞膜、筋小胞体膜、ミトコンドリア膜に存在するホルモン依存性の低速伝導チャネルは、電位依存性チャネルの機能を強化し、調整する作用を持ち、心筋線維へのCa2+流入を2～4倍に増加させます。洞結節では自動運動と心拍数の増加が、血管系では伝導性の改善（ある程度；細胞へのCa2+の過剰負荷は伝導性を悪化させる）が、前提条件（例えば低酸素症）が存在する場合は異所性興奮焦点の出現が、心筋細胞では心臓収縮の増加が起こります。膜のMコリン受容体を介した迷走神経の影響は、アデニル酸シクラーゼの機能を阻害し、ホルモン依存性チャネルを介したCa2+流入とそれに続く一連の反応を遅らせます。

多くの強心薬は、カルシウムチャネルの伝導性と細胞質へのCa+の流入を変化させることで、心臓収縮の強さと頻度、心筋のその他の特性（伝導性、代謝シフト、酸素要求量）に影響を与えます。これらの効果には、イオン流入の増加（陽性変力作用および変時作用）といったプラスの効果と、Ca+流入の阻害（抗不整脈作用および心臓保護作用）といったマイナスの効果があります。どちらのグループの薬剤も、救急心臓学および蘇生に使用されます。カルシウムチャネルの伝導性に対する薬剤の作用機序はそれぞれ異なり、それが薬剤の特性を決定します。

本章のこのセクションでは、様々な原因によるショックにおける急性心不全（AHF）の予防および治療における陽性変力作用を有する薬剤の特性と使用の一般原則について検討します。これらの薬剤は、心機能および全身血行動態への影響が大きく異なります。臨床評価においては、以下の基準が非常に重要です。

1. 陽性変力作用の発現速度と信頼性、その用量依存性（調整可能性）
2. 心筋の O2 需要の増加の程度。これは虚血の焦点がある場合に特に重要です。
3. 必要な変力効果をもたらす用量での心拍数への影響。
4. 全般的な血管緊張（OPS）および個々の領域（腸間膜血管、肺血管、腎臓血管、冠状血管）への影響の性質。
5. 心臓の刺激伝導に影響を及ぼし、特に伝導障害がある場合には、この薬剤の不整脈発生の危険性があります。

薬物によるカルシウムチャネル伝導性への影響

薬物のグループ	作用機序
カルシウムイオンの細胞質への侵入を促進する
強心配糖体	これらは膜の Na++ K+-ATPase を阻害し、Na+ から Ca +への交換、細胞外 Ca の流入、および主に電位依存性チャネルを介した筋小胞体による Ca の放出を増加させます。
ベータ作動薬	アデニル酸シクラーゼおよびcAMPの機能と相まって、ホルモン依存性Ca2 +流入を選択的に活性化する。心臓の伝導および収縮組織である洞結節におけるβ-AR作動薬である。
ホスホジエステラーゼ阻害剤	心臓線維におけるcAMPの不活性化を遅らせ、ホルモン依存性チャネルを介したSA +の伝導に対するその効果を高め、持続させる
カルシウム作動薬	これらは特定のカルシウムチャネル受容体に結合し、Ca +を放出する。
カルシウムイオンの細胞質への侵入を阻害する
カルシウム作動薬*	カルシウムチャネル受容体タンパク質と相互作用し、それらの開口を防ぎ、ホルモン依存性および（より弱い）電位依存性チャネルを介したCa +の流入を阻害する。
ベータ遮断薬（ベータブロッカー）	シナプスおよびシナプス外β-ARを選択的に遮断し、ホルモン依存性チャネルを介したCa + -の流入に対する交感神経副腎系の活性化効果を阻害する。
M-コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ薬	ホルモン依存性チャネルのアデニル酸シクラーゼとcAMPの形成を阻害し、Caの流入を活性化する。
キニジン系抗不整脈薬、局所麻酔薬、高用量のバルビツール酸系薬剤	これらは、「速い」チャネルを通したNa+の流入とカルシウムチャネルの二次的な開口を阻害し、Caの流入に対する直接的な阻害効果は弱い。
* - 薬理学者によって集中的に研究されている有望な物質群。カルシウムチャネル伝導性に対する心臓選択的作動薬作用を持つ薬剤はまだ特定されていません。

ショックまたは様々な原因によるショックの脅威において、陽性変力作用を持つ薬剤を選択して使用する際には、薬剤の薬力学の様々な側面間の関係を念頭に置く必要があります。いずれにせよ、変力作用はマクロエルゴの追加的な消費を伴い、その結果、心臓のO2需要の増加、機能的および生化学的予備の動員（枯渇まで）を伴います。しかし、O2需要の増加の程度_と予備の枯渇の可能性は、変力作用よりも心拍数の増加に大きく依存します。したがって、心臓の収縮作用の増加と同時に、当初高かった心拍数が減少すると、左心室によるO2消費量の相対的な減少が伴う可能性があり_、心臓の効率が向上します。 O2_需要の減少は負荷の減少、すなわち薬剤の血管拡張作用と変力作用（血管β2-ARの活性化、血管拡張薬との併用）の同時作用によって促進されますが、血管収縮作用とOPS（血管α-ARの活性化）の増加は変力作用に加えてO2消費量のさらなる増加をもたらします_。心原性ショックおよびその発症の脅威において、変力作用薬の冠状血管拡張能、心筋の虚血部および境界域の血流改善、左室拡張期終末圧（LVEDP）および罹患心臓への負荷の低減、ならびに不整脈発生リスクの最小化は非常に重要です。

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速効性強心配糖体

これらの薬剤は、様々な原因による急性心不全に対し、医師が最初に処方する薬剤の一つと伝統的に考えられてきました。その作用機序は通常、膜Na+ + K+-ATPase（グリコシド受容体であり、収縮力の推定内因性調節因子でもある）の選択的阻害によって説明され、その結果、膜内Na+とCa2+の交換が増加し、細胞外および筋小胞体内の貯蔵庫からのCa2+の細胞内への流入が増加します。この古典的理論に当てはまらない要因は数多くありますが、それでもなお主流の理論となっています。強心配糖体は電位依存性チャネルを介したCa2+の流れを増加させますが、ホルモン依存性チャネルにはほとんど影響を与えないようです。β-ARに直接影響を与えないため、HRへの影響は二次的かつ不明瞭です（迷走神経の反射的活性化、交感神経線維終末によるNAの放出）。心拍数の低下は、特にジギタリス配糖体の場合によく見られます。治療域が狭いこと、房室結節およびヒス・プルキンエ線維（前提条件がある場合）の伝導に悪影響を与えること、そして高い不整脈誘発性リスクがあることはよく知られています。薬物の過剰摂取や患者の耐性低下、そして複数の薬物との併用において、様々な不整脈が最もよくみられる合併症です。

強心配糖体の陽性変力作用は顕著ではなく、すぐに発現せず、比較的ゆっくりとピークに達しますが、長時間持続し、投与量とは実質的に無関係です。強心配糖体の血行動態および生存率への好ましい効果は、外傷性ショック、熱傷ショック、および中毒性ショックにおける実験で実証されています。薬物動態の特性を考慮すると、これらのタイプのショック、特に極めて急性の危機的状況においては、強心配糖体は治療薬としてよりも、急性心不全の予防手段としてより多く検討されるべきです。

心筋梗塞および心原性ショックにおける配糖体の有効性には問題があります。なぜなら、配糖体の使用により壊死域が拡大し、不整脈や伝導ブロックのリスクが急激に高まるという証拠があるからです。多くの臨床医によると、心原性ショックおよびその予防における強心配糖体の使用は、心筋梗塞患者において信頼性が低く、リスクが高いとされています。唯一の適応症は、以下の症状の存在です。

強心配糖体に対する耐性を低下させ、合併症の発症を誘発する因子

病態生理学的

• 患者の高齢
• 低カリウム血症
• 高カルシウム血症
• 低マグネシウム血症
• 呼吸性および代謝性アルカローシス
• 高体温
• 低酸素血症
• 甲状腺機能低下症
• 肺心臓
• 心筋梗塞

強心配糖体との併用が危険な薬

• β作動薬、アミノフィリン
• シクロプロパン、ハロゲン化物
• 全身麻酔
• ディチリン
• カルシウムサプリメント
• キニジンおよび類似体
• アミオダロン
• カルシウム拮抗薬

ベロシュピロンは洞性頻脈性不整脈および心房細動を呈する。このような症例では、中等度の冠動脈収縮作用に関する実験データがあるものの、デジタリス製剤が優先される。

その他の原因によるショックにおいて強心配糖体の投与を決定する際には、これらの薬剤に対する耐性を低下させる要因（低カリウム血症の方が一般的）を除外する必要があります。また、飽和期は分割投与による静脈内投与によって達成されます。これにより合併症の可能性はいくらか軽減されますが、完全に予防できるわけではありません。不整脈の可能性を排除するために、再分極液またはパナンギン溶液を準備しておく必要があります。

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アドレナリン作動薬

副腎皮質刺激薬は、あらゆる原因によるショック状態における重症心不全の強心療法の基盤を形成します。その作用は主にホルモン（メディエーター）依存性のCa2+流入を標的とし、細胞反応におけるアデニル酸シクラーゼ機構の関与と関連しています。副腎皮質刺激薬の陽性の心拍時変、脈拍時変、および強心作用は、β-ARとの相互作用によるものです。心筋に存在する数少ないα-ARの役割については様々な見解があり、このタイプの受容体は心臓収縮の強度と頻度の調節において重要な役割を果たしていないようです。

非選択的α-β刺激作用を有する薬剤（ノルエピネフリン、メタラミノールなど）は、β-AR活性化による陽性変力作用を有しますが、血管のα-ARに対するこれらの薬剤の強い作用によって、その効果は大きく損なわれ、OPSの急激な上昇と心臓への負荷増大につながります。現在、これらの薬剤は強心薬として用いられることはほとんどありませんが、急性低血圧の治療においては、その変力作用が有用であり、通常引き起こされる反射性徐脈と同様に考慮に入れる必要があります。

AHFの治療において、β-ARに顕著な選択的作用を示す副腎皮質刺激薬およびドーパミン刺激薬が主要な位置を占めています。陽性変力作用と変時作用の比率は、洞結節細胞および収縮組織の活性化度、ならびに薬剤の効果が優勢なβ-ARサブタイプによって決まります。副腎皮質刺激薬のβ1-およびβ2-ARに対する作用の選択性は相対的であり、薬剤の注入速度（投与量、濃度）の増加に伴い、それらの差は解消されます。一般に、選択的β1-副腎皮質刺激薬は、心臓収縮の強さをその頻度よりも大きく活性化し、β2-および非選択的β1-β2-副腎皮質刺激薬と比較して、より経済的な心臓刺激作用を有します。

副腎皮質刺激薬の心機能および主要な血行動態指標への影響

インジケータ	アルファ-ベータ-AM		非選択的ベータAM	選択的β1-AM	選択的β2-AM	ドーパミン模倣薬
	NA、メタラミノール	あ	イソプロテレノール、オルシプレナリン	ドブタミン、プレナルテロールなど	サルブタモール、テルブタリンなど	ドーパミン、イボパミンなど
心拍	-+	+++	++++	0歳以上	++	0歳以上
心臓収縮期容積指数	+	++	++++	+++	++	+++
心拍出量指数	+	+++	+++	+++	++	+++
心筋酸素消費量	++	+++	++++	0歳以上	+	+
冠動脈血流	-+	++	++	+	++	+
AV結節の伝導性	+	+	++	+	+	0歳以上
不整脈の危険性	+++	+++	++++	0歳以上	+	+
収縮期血圧	+	+++	+++	++	+	++
拡張期血圧	+++	-	—	0歳以上	—	-0++
肺毛細血管圧	+++	++	-	-0+	—	-+
左室充満圧	++	++		0-		-+
左室拡張期終末圧	-+
腎臓血流	---	---	+	0歳以上	0-	+++
内臓の血流	---	---	++	0	++	++-
全血管抵抗	+++	+	—	-	—	-0+
* 多くの副腎皮質刺激薬の作用方向は、注入速度（投与量）の増加に伴って変化する可能性があります。

ベータ AR のいずれかのサブタイプに対する作用の優位性に応じて、副腎皮質刺激薬は次のサブグループに分類されます。

非選択的β1-β2アドレナリン作動薬 - イソプロテレノール（イサドリン）、オルシプレナリン（アルペント）、アドレナリン（α-ARも活性化する）。これらは、陽性変時作用（やや優勢）、変力作用、変心作用を伴う顕著な心刺激作用を有し、心筋の酸素要求量を著しく増加させ、リズム障害を容易に誘発または増強し、心筋虚血における壊死領域を拡大します。これらの薬剤は血管緊張に対する作用が異なります。最初の2つの薬剤は、血管拡張薬であるβ2-ARを活性化することにより、血管緊張とTPRを低下させ、平均血圧と拡張期血圧を低下させ、副次的に冠動脈血流を低下させます。これらの薬剤は気管支を拡張し、肺毛細血管の「楔入圧」を低下させます。一般的に、これらの薬剤は変力作用の信頼性が高いという特徴を持つ一方で、心臓への負担が最大で、効果は比較的短期的（制御可能）です。アナフィラキシーショックの治療開始時には、アドレナリンが依然として第一選択薬であり、その後は大量のグルココルチコイドが静脈内投与されます。

選択的β1アドレナリン作動薬 - ドブタミン、プレナルテロール、キサモテロールなど。陽性変力作用（CI、左室dp/dtの増加、左室拡張期終末圧（LVEDP）の低下）は、HRおよび心拍出量の有意な増加を伴わず、不整脈のリスクは前のグループの薬剤よりも低くなります。ドブタミンは実験的および臨床的によく研究されており、血管α-APに対する弱い活性化作用もあるため、血圧を低下させません。それどころか、TPRの有意な増加なしに血圧を回復および維持するのに役立ちます。イソプロテレノールよりも長く作用し、効果の制御がより困難です。強調されているように、このグループの薬剤の作用の選択性は相対的です。β1アドレナリン作動薬とβ2アドレナリン作動薬の作用比は1/2です。注入速度（投与量）が増加すると、心拍数と血圧も上昇します。

選択的β2アドレナリン作動薬 - サルブタモール、テルブタリン、フェノテロールなど。β2/β1模倣活性の比は1/3です。明らかに、ヒトの心臓の心房と心室におけるβ2-ARの表現が少ないため（β2-ARの総数の約1/3）、このサブグループの薬剤は、心拍数の顕著な増加を伴う陽性変力作用がそれほど顕著ではありません。β2-ARの活性化により、これらの薬剤は血管拡張を引き起こし、TPRと血圧を低下させます。大幅に少ない用量（強心薬の10〜20分の1）で、強力な気管支拡張作用があります（喘息状態、気管支痙攣を伴うアナフィラキシーショックに適しています）。現在、頻脈とリズム障害の可能性による急性心不全の矯正に控えめに使用されています。

ドーパミン模倣薬 - ドーパミン（ドーパミン）、イボパミンなど。陽性変力作用は、DA-Rの活性化によるものではなく、β1-ARへの直接的な作用と、注入速度（用量、濃度）の増加に伴う神経終末からのNA放出によるものです。β2-ARへの影響は弱いです（気管支でテストした場合、アドレナリンの2000分の1の弱さ）。ドーパミンは今日、さまざまな原因によるショックにおける急性心不全の治療でおそらく最も広く使用されている薬剤です。注入速度の増加に伴い、心臓のドーパミン、β1-AR、血管のα-ARが順次活性化される可能性があるため、1つの薬剤で、目的のタイプの受容体に比較的選択的な作用をもたらしたり、対応する薬理学的反応によって受容体全体を興奮させたりすることができます。陽性変力作用は、β1アドレナリン作動薬の投与と類似しており、血管に対するドパミン類似作用（腎血管および腸間膜血管の拡張、皮膚血管および筋血管の収縮）と、注入量のさらなる増加（ノルエピネフリン様作用）を併せ持つ。心拍数の増加はわずかだが、用量増加に伴い増加し、不整脈誘発リスク（NA放出に伴う）も増加する。この点において、ドパミンはドブタミンよりも劣る。血管収縮薬を投与すると、TPRが増加し、肺毛細血管の「楔入圧」が上昇する可能性がある。急性心不全（AHF）の治療に加えて、ドパミンは腎機能を高めるために使用され、特にフロセミドとの併用が効果的である。ドパミンの効果は非常に良好にコントロールされている。経口投与されるイボファミンは、吸収性が高く、効果が持続する。ショック後の維持療法に使用できますが、その使用に関する臨床経験はまだ限られています。

したがって、薬理学にはさまざまな種類の薬剤がかなり豊富に存在し、その使用は特に危機的な状況における急性心不全に対する心臓刺激療法の基礎を形成します。

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