小児のアガマグロブリン血症

小児における無ガンマグロブリン血症は、抗体産生の単独欠損を伴う典型的な疾患です。遺伝子異常によりBリンパ球成熟の初期段階が阻害され、その結果、生後数年以降から細菌感染を繰り返し、重度の低ガンマグロブリン血症を呈し、末梢循環におけるBリンパ球の急激な減少または消失が起こります。

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小児における無ガンマグロブリン血症はどのように発症するのでしょうか?

無ガンマグロブリン血症の患者のほとんど (約 85 %) は、X 染色体にある Btk (ブルトン型チロシンキナーゼ) 遺伝子に変異があります。この疾患は、X 連鎖 (またはブルトン型) 無ガンマグロブリン血症 (XLA) と呼ばれます。この欠陥を持つ患者の半数には家族歴がなく、変異は自然発生的です。無ガンマグロブリン血症の患者の 5 % は、α 重鎖遺伝子に変異があります。少数の患者は、プレ B 細胞受容体の他の構成要素 (代替軽鎖、μ 重鎖) および BLNK シグナル伝達タンパク質に欠陥があります。これらの欠陥はすべて、常染色体劣性形式で遺伝します。上記のタンパク質の 1 つが欠損すると、プレ B 細胞受容体からのシグナル伝達が阻害され、その結果、B リンパ球の成熟が阻害されます。

小児における無ガンマグロブリン血症の症状

無ガンマグロブリン血症の臨床症状は、分子遺伝学的欠陥に応じて実質的に同一です。

Bリンパ球欠損症の重要な徴候は、扁桃腺とリンパ節の低成長です。リンパ節は主に濾胞で構成されており、濾胞は主にBリンパ球によって構成されています。B細胞が欠乏すると濾胞は形成されず、リンパ節は非常に小さくなります。

ほとんどの患者では、生後1年以内に母親からの抗体の分解後に感染症が発症します。しかし、約10%の患者は4歳以降に診断されます。この年齢群では、免疫グロブリンの残留濃度が高い可能性があります。

無ガンマグロブリン血症の患者の大多数は、莢膜を有する細菌、特に肺炎球菌（S. pneumoniae）およびインフルエンザ菌（H. influenzae）によって引き起こされる、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、結膜炎、腸炎などの反復性または慢性の感染症を発症します。より重篤な感染症はやや稀ですが、髄膜炎、骨髄炎、破壊性胸膜肺炎、敗血症、化膿性関節炎、膿皮症、皮下組織の化膿性感染症などが挙げられます。

無ガンマグロブリン血症の患者は、インフルエンザ菌（H. influenzae）や肺炎球菌（S. pneumoniae）に加え、マイコプラズマやウレアプラズマによる感染症に対する感受性が高まるという特徴があります。マイコプラズマとウレアプラズマは、慢性肺炎、化膿性関節炎、膀胱炎、皮下組織感染症を引き起こします。ガンマグロブリン血症では、ジアルジア症がしばしば検出されます。体液性疾患のある患者は、エコーウイルスやコクサッキーウイルスといったエンテロウイルス感染症に非常に敏感です。感染の原因は、ポリオワクチン株である可能性があります。エンテロウイルスは、重篤な急性および慢性脳炎と脳脊髄炎を引き起こします。エンテロウイルス感染症の症状としては、皮膚筋炎様症候群、運動失調、頭痛、行動障害などが挙げられます。

非感染性の症状としては、非特異的な潰瘍性大腸炎、強皮症様症候群、そして逆説的に季節性アレルギーや薬物アレルギーの症状が患者に現れます。

無ガンマグロブリン血症の患者は好中球減少症を発症することが多く、これに特徴的な感染症（S. aureus、P. aerogenosa）が合併することがあります。

無ガンマグロブリン血症の診断

診断基準は、血清IgG濃度が2g/L未満に低下し、IgA、IgM、および循環血中のBリンパ球が消失していることです。XLA患者の中には、「軽症型」の表現型を示す患者もいます。この型では微量のIgGおよびIgMが検出され、末梢血中のBリンパ球数は全リンパ球の最大0.5%です。典型的には、このような患者は発症が遅れます。

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無ガンマグロブリン血症の治療

無ガンマグロブリン血症の治療の基本は、静脈内免疫グロブリンによる補充療法です。治療開始時および重症感染症の発症時には、免疫グロブリンを体重1kgあたり0.2～0.3gの用量で、5～7日ごとに1回、4～6週間投与します。この免疫グロブリン投与計画により、血清中のIgG濃度を正常に保つことができます。定期的な維持療法は、3～4週間ごとに1回、0.4g/kgの用量で行います。輸血前のIgG濃度は4g/l以上である必要があります。エンテロウイルス感染症の場合は、免疫グロブリンの高用量（2g/kg）を5～7日ごとに1回、4週間静脈内投与します。

慢性感染巣（通常は肺）が存在する場合、患者には持続的な予防的抗菌療法（スルファメトキサゾール-トリメトプリムの単独療法、またはフルオロキノロンやアモキシクラブとの併用療法）が処方されます。

臨床症状を伴う持続性好中球減少症の場合は、成長因子製剤が使用されます。無ガンマグロブリン血症には幹細胞移植は適応とされません。

小児の無ガンマグロブリン血症の予後はどのようなものですか?

無ガンマグロブリン血症に対する、免疫グロブリンと抗生物質の定期投与による併用療法は、この疾患の予後を著しく改善しました。適切な免疫グロブリン静脈内補充療法を早期に開始することで、慢性感染症の発生を回避し、急性感染症の発症回数やその他の合併症の発生率を大幅に低減できます。最近では、適切な治療を受けている患者のほとんどが成人期まで生存しています。