吸入麻酔薬

全身麻酔は、薬物によって引き起こされる中枢神経系の可逆的な抑制として定義され、外部刺激に対する身体の反応がなくなる状態です。

吸入麻酔薬が全身麻酔薬として使用されるようになった歴史は、1846年に初めてエーテル麻酔が公開されたことに始まります。1940年代には、二酸化窒素（Wells, 1844）とクロロホルム（Simpson, 1847）が実用化され、これらの吸入麻酔薬は1950年代半ばまで使用されました。

1951年にハロタンが合成され、ロシアを含む多くの国で麻酔科診療に使用され始めました。同時期にメトキシフルランも開発されましたが、血液や組織への溶解度が高すぎること、導入が遅いこと、排泄が遅いこと、そして腎毒性があることから、現在では歴史的な意義を持つ薬剤となっています。ハロタンの肝毒性のため、新たなハロゲン含有麻酔薬の探索は継続され、1970年代にはエンフルラン、イソフルラン、セボフルランの3つの薬剤が開発されました。セボフルランは高価であったものの、組織への溶解度が低く、心地よい香り、良好な忍容性、そして迅速な導入のため、広く使用されました。そして最後に、このグループの最後の薬剤であるデスフルランが1993年に臨床診療に導入されました。デスフルランはセボフルランよりも組織溶解度がさらに低いため、麻酔維持を優れた方法で制御できます。このグループの他の麻酔薬と比較すると、デスフルランは麻酔からの回復が最も早いです。

ごく最近、20世紀末には、新しいガス麻酔薬であるキセノンが麻酔医療に導入されました。この不活性ガスは、空気中の重質成分の天然成分です（空気1000 m³あたり86 cm³のキセノンが存在します）。最近まで、医療におけるキセノンの使用は臨床生理学の分野に限られていました。放射性同位元素127Xeと111Xeは、呼吸器系、循環器系、および臓器の血流に関する疾患の診断に使用されていました。キセノンの麻酔作用は、NVラザレフによって1941年に予測され、1946年に確認されました。臨床におけるキセノンの最初の使用は1951年に遡ります（S.カレンとE.グロス）。ロシアにおいて、麻酔薬としてのキセノンの使用とその後の研究は、LAブアチーゼ、V.P.スモルニコフ（1962年）、そして後にNEブローヴァの名で知られています。NEブローヴァ（V.N.ポタポフ、G.A.マケエフと共著）が2000年に出版したモノグラフ「麻酔学におけるキセノン」（臨床および実験研究）は、世界初の麻酔学の実践書です。

現在、吸入麻酔薬は主に麻酔維持期に使用されています。麻酔導入の目的で吸入麻酔薬が使用されるのは小児のみです。現在、麻酔科医は、二酸化窒素とキセノンという2種類のガス状吸入麻酔薬と、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、セボフルラン、デスフルランという5種類の液体麻酔薬を常備しています。シクロプロパン、トリクロロエチレン、メトキシフルラン、エーテルは、ほとんどの国では臨床現場で使用されていません。ジエチルエーテルは、ロシア連邦の一部の小規模病院で依然として使用されています。現代の麻酔学における全身麻酔の様々な方法の割合は、麻酔全体の最大75%を占め、残りの25%は様々な種類の局所麻酔です。全身麻酔では吸入法が主流です。全身麻酔のうちIV法が約20～25％を占めます。

現代麻酔学において、吸入麻酔薬は単剤麻痺の治療薬としてだけでなく、全身バランス麻酔の成分としても用いられています。少量の薬剤を互いに増強し合い、最適な臨床効果をもたらすように使用するという発想自体は、単剤麻痺の時代には非常に革新的なものでした。実際、多成分麻酔の原理が実現されたのもこの時代でした。バランス麻酔は、当時の主要な問題、すなわち精密な蒸発器の不足による麻薬物質の過剰摂取という問題を解決しました。

主な麻酔薬として二酸化窒素が使用され、バルビツール酸塩とスコポラミンは鎮静作用をもたらし、ベラドンナとオピオイドは反射活動を抑制し、オピオイドは鎮痛作用を引き起こしました。

今日では、バランス麻酔のために、二酸化窒素、キセノン、その他の現代的な吸入麻酔薬が使用され、ベンゾジアゼピン系薬剤はバルビツール酸塩やスコポラミンに置き換えられ、古い鎮痛剤は現代的な鎮痛剤（フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル）に取って代わられ、重要な臓器への影響を最小限に抑えた新しい筋弛緩薬が登場しました。神経栄養阻害は、神経遮断薬とクロニジンによって行われるようになりました。

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吸入麻酔薬：治療における位置づけ

吸入麻酔薬のみを用いた単剤麻酔の時代は過ぎ去りつつあります。しかし、この手法は小児科診療や成人の小規模手術では依然として用いられています。1960年代以降、麻酔科診療では多成分全身麻酔が主流となっています。吸入麻酔薬の役割は、第一の要素である意識の遮断と手術中の麻酔状態の維持に限定されています。麻酔深度は、MACに影響を与えるすべての補助剤を考慮し、選択した薬剤の1.3MACに相当する必要があります。麻酔科医は、吸入成分が、鎮痛、筋弛緩、神経栄養抑制など、全身麻酔の他の要素に用量依存的な影響を及ぼすことを念頭に置く必要があります。

麻酔入門

今日、麻酔導入の問題は、静脈麻酔薬を優先し、その後、麻酔維持のために吸入麻酔薬に移行するという形で解決されたと言えるでしょう。このような決定の根拠は、もちろん、患者の快適性と導入の速さです。しかし、麻酔導入から維持期への移行段階においては、麻酔の不十分さ、ひいては気管内チューブや皮膚切開に対する身体の反応に関連するいくつかの落とし穴があることを念頭に置く必要があります。これは、麻酔科医が麻酔導入に鎮痛作用のない超短時間作用型バルビツール酸塩や睡眠薬を使用し、吸入麻酔薬や強力な鎮痛薬（フェンタニル）で身体を飽和させる時間がない場合によく見られます。この状態に伴う血液循環の過動態反応は、高齢患者にとって非常に危険となる可能性があります。筋弛緩薬の事前投与により、患者の激しい反応は見えなくなります。しかし、モニターは心血管系の「植物性発作」を示します。特に手術がすでに始まっている場合、患者はこの時期に、この症状のあらゆる悪影響を伴って目覚めることがよくあります。

意識の活性化を防ぎ、維持期をスムーズに達成するための選択肢はいくつかあります。具体的には、吸入麻酔薬を適時に体内に浸透させ、静脈内導入薬の作用終了までにMACまたはEDC5以上を達成することです。また、吸入麻酔薬（一酸化二窒素＋イソフルラン、セボフルラン、またはキセノン）の併用も選択肢の一つです。

ベンゾジアゼピン系薬剤とケタミン、二酸化窒素とケタミンの併用は良好な効果を示します。フェンタニルと筋弛緩薬の追加投与は、麻酔科医の信頼を高めます。吸入薬と静脈内投与を併用する併用法は広く用いられています。さらに、血中への溶解度が低い強力な吸入麻酔薬であるセボフルランとデスフルランを使用することで、導入麻酔薬の効果が消失する前に速やかに麻薬濃度を高めることができます。

作用機序と薬理効果

最初のエーテル麻酔が投与されてから約150年が経過したにもかかわらず、吸入麻酔薬の麻酔作用のメカニズムは未だ完全には解明されていません。19世紀後半から20世紀初頭にかけて提唱された既存の理論（凝固、脂質、表面張力、吸着）では、全身麻酔の複雑なメカニズムを解明することはできませんでした。同様に、ノーベル賞を2度受賞したL・ポーリングの水微結晶理論も、すべての疑問に答えるには至りませんでした。ポーリングによれば、麻酔状態の発生は、全身麻酔薬が組織の水相に特異な結晶を形成する性質によって説明されます。この結晶は細胞膜を通過する陽イオンの移動を阻害し、脱分極と活動電位の形成を阻害します。その後、すべての麻酔薬が結晶形成能を持つわけではなく、結晶形成能を持つ麻酔薬も臨床濃度を超える濃度で結晶を形成することが示唆される研究が発表されました。 1906年、イギリスの生理学者C. シェリントンは、全身麻酔薬が主にシナプスを介して特異的な作用を発揮し、シナプス興奮伝達を阻害するのではないかと提唱しました。しかし、麻酔薬の影響下におけるニューロン興奮性の抑制とシナプス興奮伝達の阻害のメカニズムは、未だ十分に解明されていません。一部の科学者によると、麻酔分子はニューロン膜上に一種の外套を形成し、イオンの通過を阻害することで膜の脱分極過程を阻害すると考えられています。また、他の研究者によると、麻酔薬は細胞膜の陽イオン「チャネル」の機能を変化させます。異なる麻酔薬がシナプスの主要な機能的連結部に異なる影響を及ぼすことは明らかです。ある麻酔薬は主に神経線維終末レベルで興奮伝達を阻害しますが、他の麻酔薬は膜受容体のメディエーターに対する感受性を低下させたり、その形成を阻害したりします。全身麻酔薬が神経間接触領域に及ぼす主な影響は、身体の抗疼痛受容系によって確認することができます。抗疼痛受容系とは、現代的な意味では、疼痛感受性を調節し、一般的に疼痛受容衝動を抑制する一連のメカニズムです。

麻薬の影響下におけるニューロン、特にシナプスの生理学的不安定性の変化という概念は、全身麻酔の特定の瞬間において、脳の様々な部位の機能の抑制の程度が一様ではないという理解に近づくことを可能にしました。この理解は、大脳皮質と並んで網様体の機能が麻薬の抑制効果に最も影響を受けやすいという事実によって裏付けられ、「麻酔の網様体理論」の発展の前提条件となりました。この理論は、網様体の特定の領域の破壊が薬物誘発性睡眠または麻酔に近い状態を引き起こすというデータによって裏付けられました。今日では、全身麻酔の効果は脳の網様体レベルでの反射過程の抑制の結果であるという考えが定着しています。この場合、網様体の上行性の活性化作用が排除され、中枢神経系の高次部分の求心路遮断につながります。 「麻酔の網状理論」は広く受け入れられているにもかかわらず、普遍的なものとして認められることはありません。

この分野では多くの成果が上がってきたことは認めざるを得ません。しかしながら、依然として確かな答えが得られていない疑問も残っています。

最小肺胞濃度

「最小肺胞濃度」（MAC）という用語は、麻酔薬の効力（強さ、パワー）の基準として、1965年にEgerらによって導入されました。これは、吸入麻酔薬において、疼痛刺激を与えられた被験者の50%の運動活動を抑制するMACです。各麻酔薬のMACは静的な値ではなく、患者の年齢、周囲温度、他の薬剤との相互作用、アルコールの存在などによって変化する可能性があります。

例えば、麻薬性鎮痛薬や鎮静薬の導入はMACを低下させます。概念的には、MACと平均有効量（ED50）の間には類似点があり、ED95（患者の95%において疼痛刺激に対する反応が消失）が1.3MACに相当するのと同様です。

吸入麻酔薬の最小肺胞濃度

• 二酸化窒素 - 105
• キセノン - 71
• ハポタン - 0.75
• エンフルラン - 1.7
• イソフルラン - 1.2
• セボフルラン - 2
• デスフルラン - 6

MAC = 1 を達成するには、高圧条件が必要です。

エンフルランに70%二酸化窒素（亜酸化窒素、N20）を添加すると、エンフルランのMACは1.7から0.6に低下します。ハロタンの場合は0.77から0.29に、イソフルランの場合は1.15から0.50に、セボフルランの場合は1.71から0.66に、デスフルランの場合は6.0から2.83に低下します。上記の原因に加えて、代謝性アシドーシス、低酸素症、低血圧、α2刺激薬、低体温、低ナトリウム血症、低浸透圧、妊娠、アルコール、ケタミン、オピオイド、筋弛緩薬、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、貧血などによってもMACは低下します。

以下の要因は MAC に影響を与えません：麻酔期間、PaCO2 = 21-95 mm Hg の範囲内の低炭酸ガス血症および高炭酸ガス血症、代謝性アルカローシス、高酸素症、動脈性高血圧、高カリウム血症、高浸透圧、プロプラノロール、イソプロテレノール、ナロキソン、アミノフィリンなど。

中枢神経系への影響

吸入麻酔薬は、中枢神経系レベルで、意識喪失、電気生理学的障害、脳血行動態の変化（脳血流、脳による酸素消費量、脳脊髄液圧など）など、非常に重大な変化を引き起こします。

吸入麻酔薬を吸入すると、用量が増加するにつれて、脳血流と脳酸素消費量の関係が崩れます。この影響は、正常な頭蓋内動脈圧（BP）（50～150 mmHg）を背景として、脳血管の自己調節機能が正常である場合にのみ観察されることに留意することが重要です。脳血管拡張の亢進とそれに続く脳血流の増加は、脳酸素消費量の減少につながります。この影響は、血圧の低下とともに減少または消失します。

強力な吸入麻酔薬は、脳組織の代謝を低下させ、脳血管を拡張させ、脳脊髄液圧と脳血量を増加させます。二酸化窒素は、脳の全身および局所の血流を適度に増加させるため、頭蓋内圧の顕著な上昇は見られません。キセノンも頭蓋内圧を上昇させませんが、70%二酸化窒素と比較して、脳血流速度をほぼ2倍に高めます。ガス供給を停止すると、直ちに以前のパラメータに戻ります。

覚醒状態において、脳血流は脳の酸素消費量と明確に相関関係にあります。酸素消費量が減少すると、脳血流も減少します。イソフルランは他の麻酔薬よりもこの相関関係を良好に維持することができます。麻酔薬による脳血流の増加は、徐々に初期のレベルに正常化する傾向があります。特に、ハロタンによる導入麻酔後、脳血流は2時間以内に正常化します。

吸入麻酔薬は脳脊髄液量に大きな影響を与え、その産生と再吸収の両方に影響を及ぼします。したがって、エンフルランは脳脊髄液の産生を増加させますが、イソフルランは産生にも再吸収にも実質的に影響を与えません。ハロタンは脳脊髄液の産生速度を低下させますが、再吸収に対する抵抗を高めます。中等度の低炭酸ガス血症がある場合、イソフルランはハロタンやエンフルランと比較して、危険な脊髄圧上昇を引き起こす可能性が低いです。

吸入麻酔薬は脳波（EEG）に大きな影響を与えます。麻酔薬の濃度が上昇すると、生体電気波の周波数が低下し、電圧が上昇します。麻酔薬の濃度が非常に高くなると、電気的無音領域が観察されることがあります。キセノンは、他の麻酔薬と同様に、濃度70～75％でアルファ波とベータ波の活動を抑制し、EEG振動の周波数を8～10 Hzに低下させます。脳血流の状態を診断するために33％キセノンを5分間吸入すると、多幸感、めまい、息止め、吐き気、しびれ、頭重感など、多くの神経障害を引き起こします。このときに観察されるアルファ波とベータ波の振幅の減少は一時的であり、キセノンの供給を停止するとEEGは回復します。NE Burovらによると、 （2000）によれば、キセノンが脳構造や代謝に悪影響を及ぼすことは観察されていない。他の吸入麻酔薬とは異なり、エンフルランは高振幅の繰り返し鋭角波活動を引き起こす可能性がある。この活動は、エンフルランの投与量を減らすか、PaCOaを上昇させることで中和できる。

心血管系への影響

強力な吸入麻酔薬はすべて心血管系を抑制しますが、血行動態への影響は様々です。心血管抑制の臨床症状は低血圧です。特にハロタンの場合、この影響は主に心筋収縮力と収縮頻度の低下によるもので、全血管抵抗の低下は最小限です。エンフルランは心筋収縮力の低下と全末梢抵抗の低下を引き起こします。ハロタンやエンフルランとは異なり、イソフルランとデスフルランの影響は主に血管抵抗の低下によるもので、用量依存的です。麻酔薬の濃度を2MACに上げると、血圧は50%低下する可能性があります。

陰性変時作用はハロタンの特徴ですが、エンフルランは頻脈を引き起こすことが多いです。

1977年のスコフスターらによる実験研究データは、イソフルランが迷走神経と交感神経の両方の機能を抑制することを示したが、迷走神経構造の抑制がより顕著であるため、心拍数の増加が観察される。なお、正の変時作用は若年者でより多く観察され、40歳以上の患者ではその重症度は低下する。

心拍出量は、ハロタンおよびエンフルランの場合は主に拍出量の減少により減少し、イソフルランの場合はそれより程度は低くなります。

ハロタンは心拍リズムへの影響が最も少なく、デスフルランは最も顕著な頻脈を引き起こします。血圧と心拍出量は低下するか一定に保たれるため、心臓の仕事量と心筋酸素消費量は10～15%減少します。

二酸化窒素は血行動態に様々な影響を及ぼす。心臓病患者において、特にオピオイド鎮痛薬との併用により、二酸化窒素は低血圧と心拍出量の減少を引き起こす。しかし、心血管系が正常に機能する若年者では、交感神経副腎系の活性化によって二酸化窒素の心筋抑制作用が中和されるため、このような現象は起こらない。

二酸化窒素の肺循環への影響も様々です。肺動脈圧が上昇している患者では、二酸化窒素の追加によりさらに肺動脈圧が上昇する可能性があります。イソフルランによる肺血管抵抗の低下は、全身血管抵抗の低下よりも小さいことは興味深い点です。セボフルランは、イソフルランやデスフルランよりも血行動態への影響が小さいです。文献によると、キセノンは心血管系に有益な効果があるとされています。徐脈傾向と血圧の若干の上昇が認められます。

麻酔薬は肝循環と肝臓の血管抵抗に直接影響を及ぼします。特に、イソフルランは肝血管拡張を引き起こしますが、ハロタンは引き起こしません。どちらも肝血流量を減少させますが、イソフルラン麻酔では酸素需要が低くなります。

ハロタンに二酸化窒素を加えると内臓の血流がさらに減少し、イソフルランは体性神経または内臓神経の刺激に関連する腎臓および内臓の血管収縮を防ぐ可能性があります。

心拍リズムへの影響

吸入麻酔および手術中の患者の60%以上に不整脈がみられる可能性があります。エンフルラン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、二酸化窒素、キセノンは、ハロタンよりも不整脈を引き起こす可能性が低いです。高アドレナリン血症に関連する不整脈は、ハロタン麻酔中の成人では小児よりも顕著です。高炭酸ガス血症は不整脈の一因となります。

ほぼすべての麻酔薬（おそらくキセノンを除く）の吸入中に、房室結節調律がしばしば観察されます。これは、エンフルランおよび一酸化二窒素による麻酔時に特に顕著です。

冠動脈の自己調節機能は、冠血流量と心筋酸素需要の均衡を保つ。虚血性心疾患（IHD）患者では、イソフルラン麻酔下では全身血圧が低下するにもかかわらず、冠血流量は減少しない。イソフルランによって低血圧が引き起こされる場合、イヌにおいて実験的冠動脈狭窄を呈すると、重度の心筋虚血が生じる。低血圧を予防できれば、イソフルランは鉄欠乏症候群（steal syndrome）を引き起こすことはない。

同時に、強力な吸入麻酔薬に添加された一酸化二窒素は、冠状動脈の血流分布を乱す可能性があります。

全身吸入麻酔下でも腎血流は変化しません。これは、全身血圧が低下すると腎血管の末梢抵抗が減少する自己調節作用によって促進されます。血圧低下に伴い糸球体濾過率が低下し、結果として尿産生量が減少します。血圧が回復すると、すべて元の状態に戻ります。

呼吸器系への影響

すべての吸入麻酔薬は呼吸を抑制する効果があります。投与量が増加すると、呼吸は浅く頻繁になり、吸入量が減少し、血中の二酸化炭素分圧が上昇します。ただし、すべての麻酔薬が呼吸数を増加させるわけではありません。例えば、イソフルランは二酸化窒素が存在する場合にのみ呼吸数を増加させます。キセノンも呼吸を遅くします。濃度が70～80%に達すると、呼吸数は1分あたり12～14回に低下します。キセノンはすべての吸入麻酔薬の中で最も重いガスであり、密度係数は5.86 g/lであることに留意してください。この点で、患者が自力で呼吸できるキセノン麻酔中に麻薬性鎮痛剤を追加することは適応外です。Tusiewiczら（1977）によると、呼吸の効率は肋間筋によって40%、横隔膜によって60%が提供されます。吸入麻酔薬は、上記の筋肉に対して用量依存的な抑制効果を有し、麻薬性鎮痛薬や中枢性筋弛緩作用を有する薬物と併用すると、その効果は著しく増大します。吸入麻酔では、特に麻酔薬の濃度が高い場合、無呼吸が発生する可能性があります。また、MACと無呼吸を引き起こす用量の差は麻酔薬によって異なります。最も小さいのはエンフルランです。吸入麻酔薬は気道の緊張に一方向性の影響を与え、気管支拡張による気道抵抗を低下させます。この効果は、イソフルラン、エンフルラン、セボフルランよりもハロタンで顕著に現れます。したがって、すべての吸入麻酔薬は気管支喘息患者に有効であると結論付けることができます。ただし、その効果はヒスタミンの放出を阻害することによるものではなく、ヒスタミンの気管支収縮作用を防ぐことによるものです。また、吸入麻酔薬は粘膜繊毛活動をある程度抑制し、気管内チューブの存在や乾燥ガスの吸入などのマイナス要因と相まって、術後の気管支肺合併症を発症する条件を作り出すことにも留意する必要があります。

肝機能への影響

ハロタンの肝臓での代謝率は比較的高い（15～20％）ため、肝毒性作用の可能性についての意見は常に存在していました。文献には肝障害の散発的な症例が記載されていましたが、この危険性は確かに存在しました。そのため、その後の吸入麻酔薬の合成では、新しいハロゲン含有吸入麻酔薬の肝代謝を低減し、肝毒性および腎毒性作用を最小限に抑えることが主な目標でした。メトキシフルランの代謝率が40～50％、ハロタンが15～20％の場合、セボフルランは3％、エンフルランは2％、イソフルランは0.2％、デスフルランは0.02％となります。提示されたデータは、デスフルランには肝毒性作用がなく、イソフルランでは理論的に起こり得る程度であり、エンフルランとセボフルランでは極めて低いことを示しています。日本で実施されたセボフルラン麻酔100万件のうち、肝障害が報告されたのはわずか2件です。

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血液への影響

吸入麻酔薬は、造血、細胞成分、そして凝固に影響を及ぼします。特に、二酸化窒素（NOx）の催奇形性および骨髄抑制作用はよく知られています。NOxへの長期曝露は、ビタミンB12の代謝に関与するメチオニン合成酵素の阻害により貧血を引き起こします。重症患者において、臨床濃度のNOxを105分間吸入させた後でも、骨髄における巨赤芽球性変化が検出されています。

吸入麻酔薬は血小板に作用し、血管平滑筋または血小板機能に影響を及ぼすことで出血を促進するという兆候があります。ハロタンは血小板の凝集能を低下させるというエビデンスがあります。ハロタン麻酔では出血が中等度に増加することが報告されています。この現象はイソフルランおよびエンフルランの吸入では認められませんでした。

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神経筋系への影響

吸入麻酔薬が筋弛緩薬の作用を増強することは古くから知られていますが、その作用機序は明らかではありません。特に、イソフルランはハロタンよりもサクシニルコリン遮断をより強力に増強することが分かっています。同時に、吸入麻酔薬は非脱分極性筋弛緩薬の増強効果をより強く引き起こすことも指摘されています。吸入麻酔薬の作用には一定の差が認められます。例えば、イソフルランとエンフルランは、ハロタンとセボフルランよりも長時間にわたり神経筋遮断を増強します。

内分泌系への影響

麻酔中は、インスリン分泌の減少、または末梢組織のブドウ糖利用能力の低下により、ブドウ糖レベルが上昇します。

吸入麻酔薬の中でもセボフルランはブドウ糖濃度を初期レベルに維持するため、糖尿病患者にはセボフルランの使用が推奨されます。

吸入麻酔薬とオピオイドが抗利尿ホルモンの分泌を引き起こすという仮説は、より精密な研究方法によって確認されていません。抗利尿ホルモンの顕著な放出は、外科的刺激に対するストレス反応の一部であることが判明しました。吸入麻酔薬はレニンとセロトニンのレベルにほとんど影響を与えません。同時に、ハロタンは血中テストステロンレベルを著しく低下させることも判明しました。

麻酔導入時の吸入麻酔薬は、静脈麻酔薬よりもホルモン（副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾール、カテコールアミン）の放出に大きな影響を与えることが指摘されています。

ハロタンはエンフルランよりもカテコールアミン濃度を大きく上昇させます。ハロタンは心臓のアドレナリン感受性を高め、不整脈を誘発するため、褐色細胞腫の切除にはエンフルラン、イソフルラン、セボフルランの使用がより適切です。

子宮と胎児への影響

吸入麻酔薬は子宮筋層を弛緩させ、周産期の出血量を増加させます。オピオイドと併用した二酸化窒素麻酔と比較すると、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン麻酔後の出血量は有意に増加します。しかし、二酸化窒素および酸素麻酔の補助として、少量の0.5%ハロタン、1%エンフルラン、0.75%イソフルランを使用することで、手術台での覚醒を予防できる一方で、出血量には大きな影響を与えません。

吸入麻酔薬は胎盤を通過し、胎児に影響を与えます。特に、ハロタン1MACは、母体の低血圧および頻脈が軽微であっても、胎児低血圧を引き起こします。しかし、この胎児低血圧は末梢抵抗の低下を伴うため、末梢血流は十分なレベルを維持します。しかし、イソフルランは胎児にとってより安全です。

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薬物動態

ガス状または蒸気状の麻酔薬を患者の肺に直接投与すると、薬剤が肺胞から動脈血へ急速に拡散し、さらに重要臓器全体に分布して、臓器内で一定の薬剤濃度が形成されます。効果の強さは、最終的に脳内で吸入麻酔薬が治療濃度に達するかどうかによって決まります。脳は灌流が非常に良好な臓器であるため、血液と脳内の吸入薬剤の分圧はかなり急速に等しくなります。肺胞膜を介した吸入麻酔薬の交換は非常に効率的であるため、肺循環を循環する血液中の吸入薬剤の分圧は、肺胞ガス中の分圧に非常に近くなります。したがって、脳組織内の吸入麻酔薬の分圧は、同じ薬剤の肺胞分圧とほとんど変わりません。患者が吸入開始直後に眠らず、吸入終了直後に目覚めない理由は、主に吸入麻酔薬の血中溶解性にあります。薬剤の作用部位への浸透は、以下の段階に分けられます。

• 蒸発して気道に入る;
• 肺胞膜を通過して血液中に入る;
• 血液から組織膜を通過して脳や他の臓器や組織の細胞に移行します。

吸入麻酔薬が肺胞から血液へ移行する速度は、麻酔薬の血液溶解度だけでなく、肺胞血流量、そして肺胞ガスと静脈血の分圧差にも左右されます。麻酔薬濃度に達するまで、吸入麻酔薬は肺胞ガス→血液→脳→筋肉→脂肪へと移行し、血管が豊富な臓器や組織から血管の少ない組織へと移行します。

血液/ガス比が高いほど、吸入麻酔薬の溶解度は高くなります（表2.2）。特に、ハロタンの血液/ガス溶解度比が2.54であるのに対し、デスフルランの比率が0.42である場合、デスフルランの麻酔導入速度はハロタンの6倍高速であることがわかります。デスフルランを、血液/ガス比が12であるメトキシフルランと比較すると、メトキシフルランが麻酔導入に適さない理由が明らかになります。

肝臓で代謝される麻酔薬の量は、肺から呼出される量よりも大幅に少ないです。代謝される割合は、メトキシフルランが40～50%、ハロタンが15～20%、セボフルランが3%、エンフルランが2%、イソフルランが0.2%、デスフルランが0.02%です。麻酔薬の皮膚からの拡散は最小限です。

麻酔薬の供給が停止されると、麻酔導入とは逆の原理で麻酔薬の排出が始まります。血液および組織における麻酔薬の溶解度係数が低いほど、覚醒は早くなります。麻酔薬の迅速な排出は、高い酸素流量とそれに伴う高い肺胞換気によって促進されます。二酸化窒素とキセノンの排出は非常に速いため、拡散性低酸素症が発生する可能性があります。後者は、吸入空気中の麻酔薬濃度を制御しながら、8～10分間100%酸素を吸入することで予防できます。もちろん、覚醒の速さは麻酔薬の使用時間によって異なります。

撤退期間

現代の麻酔科において、麻酔科医が使用する薬剤の臨床薬理学に関する十分な知識を有していれば、麻酔からの回復は極めて予測可能です。回復速度は、薬剤投与量、薬物動態、患者の年齢、麻酔時間、出血量、輸液された膠質浸透圧溶液および浸透圧溶液の量、患者および周囲の温度など、多くの要因に左右されます。特に、デスフルランとセボフルランを使用した場合の回復速度は、イソフルランとハロタンを使用した場合の2倍の速さです。イソフルランとハロタンは、エーテルやメトキシフルランよりも優れた点もあります。しかし、最も制御しやすい吸入麻酔薬は、プロポフォールなどの一部の静脈麻酔薬よりも長く作用し、患者は吸入麻酔薬の投与を中止してから10～20分以内に覚醒します。もちろん、麻酔中に投与されたすべての薬剤を考慮する必要があります。

麻酔の維持

吸入麻酔薬のみで麻酔を維持することも可能です。しかしながら、多くの麻酔科医は依然として、吸入麻酔薬に鎮痛剤、筋弛緩剤、降圧剤、強心剤などの補助剤を添加することを好んでいます。麻酔科医は、様々な特性を持つ吸入麻酔薬を保有しているため、必要な特性を持つ薬剤を選択し、麻酔作用だけでなく、例えば麻酔薬の降圧作用や気管支拡張作用も活用することができます。例えば、脳神経外科ではイソフルランが好まれます。イソフルランは、脳血管の内径が二酸化炭素分圧に依存する状態を維持し、脳の酸素消費量を減らし、脳脊髄液の動態に有益な効果をもたらし、脳脊髄液圧を低下させます。麻酔維持期間中、吸入麻酔薬は非脱分極性筋弛緩薬の効果を持続させることに留意する必要があります。特にエンフルラン麻酔では、ベクロニウムの筋弛緩作用の増強はイソフルランやハロタンよりもはるかに強力です。したがって、強力な吸入麻酔薬を使用する場合は、事前に筋弛緩薬の用量を減らす必要があります。

禁忌

すべての吸入麻酔薬に共通する禁忌は、対応する麻酔薬を正確に投与するための特別な技術的手段（投与量計、蒸発器など）がないことです。多くの麻酔薬の相対的禁忌は、重度の循環血液量減少、悪性高熱、および頭蓋内圧亢進症の可能性です。それ以外の禁忌は、吸入麻酔薬およびガス麻酔薬の特性によって異なります。

一酸化二窒素とキセノンは高い拡散能を有する。閉鎖腔にガスが充満するリスクがあるため、閉鎖性気胸、空気塞栓症、急性腸閉塞、脳神経外科手術（気脳症）、鼓膜形成術などの患者への使用は制限される。これらの麻酔薬が気管内チューブのカフに拡散すると、チューブ内の圧力が上昇し、気管粘膜の虚血を引き起こす可能性がある。このカテゴリーの患者では心抑制作用があるため、血行動態が低下した心疾患患者では、灌流後期および手術中に一酸化二窒素を使用することは推奨されない。

二酸化窒素は肺血管抵抗を増大させるため、肺高血圧症患者にも適応外です。また、催奇形性作用を避けるため、妊婦には二酸化窒素を使用しないでください。

キセノンの使用禁忌は、高酸素混合物（心臓および肺の手術）を使用する必要があることです。

イソフルランを除くその他の麻酔薬については、頭蓋内圧亢進を伴う症状は禁忌です。イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、エンフルランは血管拡張作用があるため、重度の循環血液量減少症は禁忌です。ハロタン、セボフルラン、デスフルラン、エンフルランは、悪性高熱症のリスクがある場合には禁忌です。

ハロタンは心筋抑制を引き起こすため、重度の心疾患のある患者への使用は制限されます。また、原因不明の肝機能障害のある患者にはハロタンを使用しないでください。

腎臓病およびてんかんもエンフルランの禁忌です。

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忍容性と副作用

二酸化窒素は、ビタミンB12中のコバルト原子を不可逆的に酸化することにより、ミエリン形成に必要なメチオニン合成酵素やDNA合成に必要なチミジン合成酵素などのビタミンB12依存性酵素の活性を阻害します。さらに、二酸化窒素への長期曝露は、骨髄抑制（巨赤芽球性貧血）や神経学的欠損（末梢神経障害および索状脊髄症）を引き起こします。

ハロタンは肝臓で酸化され、主な代謝物であるトリフルオロ酢酸と臭化物を生成するため、術後に肝機能障害が生じる可能性があります。ハロタン肝炎はまれですが（ハロタン麻酔35,000回につき1例）、麻酔科医はこれを認識しておく必要があります。

ハロタンの肝毒性作用（好酸球増多、発疹）には免疫機構が重要な役割を果たしていることが確立されています。トリフルオロ酢酸の影響下では、肝ミクロソームタンパク質が自己免疫反応を誘発する抗原として機能します。

イソフルランの副作用には、中等度のβアドレナリン刺激、骨格筋の血流増加、全末梢血管抵抗（TPVR）および血圧の低下などがあります（DE MorganおよびMS Mikhail, 1998）。また、イソフルランは呼吸抑制作用を有し、その程度は他の吸入麻酔薬よりもやや強いです。イソフルランは肝血流と利尿作用を減少させます。

セボフルランは、麻酔呼吸器の吸収体に充填されるソーダライムによって分解されます。閉回路内で低流量のガスが乾燥ソーダライムと接触すると、最終生成物「A」の濃度が上昇します。尿細管壊死のリスクが著しく高まります。

特定の吸入麻酔薬の毒性作用は薬物代謝の割合によって決まります。割合が高いほど、薬物の毒性は強くなり、悪影響も大きくなります。

エンフルランの副作用には、心筋収縮力の抑制、血圧および酸素消費量の低下、心拍数（HR）および全末梢血管抵抗（TPVR）の増加などがあります。さらに、エンフルランは心筋をカテコラミンに対して感作するため、この点に留意し、4.5 mcg/kgの用量でエピネフリンは使用しないでください。その他の副作用としては、1 MAC投与時の呼吸抑制（自発呼吸時のpCO2が60 mmHgまで上昇）などがあります。エンフルランによる頭蓋内圧亢進を解消するために過換気療法を用いるべきではありません。特に高濃度の薬剤を投与する場合は、てんかん様発作を引き起こす可能性があるためです。

キセノン麻酔の副作用は、アルコール依存症の人に見られます。麻酔初期には顕著な精神運動活動が見られますが、鎮静剤の投与により鎮静されます。さらに、キセノンが急速に消失し、肺胞腔に充満するため、拡散性低酸素症候群を発症する可能性があります。この現象を防ぐには、キセノンを止めた後、4～5分間、患者の肺に酸素を吸入させる必要があります。

臨床用量では、ハロタンは特に心血管疾患の患者において心筋抑制を引き起こす可能性があります。

交流

麻酔維持期間中、吸入麻酔薬は非脱分極性筋弛緩薬の作用を延長させ、その消費量を大幅に削減することができます。

二酸化窒素は麻酔作用が弱いため、通常は他の吸入麻酔薬と組み合わせて使用されます。この組み合わせにより、呼吸混合気中の二次麻酔薬の濃度を低下させることができます。二酸化窒素とハロタン、イソフルラン、エーテル、シクロプロパンの組み合わせは広く知られており、一般的に使用されています。鎮痛効果を高めるために、二酸化窒素はフェンタニルなどの麻酔薬と併用されます。麻酔科医は、あるガス（例えば二酸化窒素）を高濃度で使用すると、別の麻酔薬（例えばハロタン）の肺胞内濃度が上昇するという別の現象にも注意する必要があります。この現象は二次ガス効果と呼ばれています。この場合、換気（特に気管内のガス流量）と肺胞レベルの麻酔薬濃度が増加します。

多くの麻酔科医は吸入麻酔の併用法を使用しているため、蒸気薬剤を二酸化窒素と組み合わせる場合、これらの組み合わせによる血行動態への影響を知ることが重要です。

特に、ハロタンに二酸化窒素を添加すると、心拍出量が減少し、それに応じて交感神経副腎系が活性化され、血管抵抗の増加と血圧の上昇につながります。エンフルランに二酸化窒素を添加すると、血圧と心拍出量がわずかに、あるいは有意に低下します。麻酔薬のMACレベルでイソフルランまたはデスフルランと併用すると、主に全末梢血管抵抗の増加に伴い、血圧がわずかに上昇します。

イソフルランと併用した亜酸化窒素は、酸素消費量の著しい減少を背景に、冠動脈血流を著しく増加させます。これは、冠動脈血流の自己調節機構の破綻を示しています。亜酸化窒素をエンフルランに添加した場合にも同様の所見が観察されます。

ハロタンは、β遮断薬およびカルシウム拮抗薬と併用すると、心筋抑制を増強します。モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬および三環系抗うつ薬とハロタンを併用する場合は、血圧の不安定化や不整脈の発生に注意が必要です。ハロタンとアミノフィリンの併用は、重度の心室性不整脈の発生につながるため危険です。

イソフルランは、一酸化二窒素および鎮痛剤（フェンタニル、レミフェンタニル）との併用に適しています。セボフルランは鎮痛剤との併用に適しています。セボフルランは、カテコラミンの不整脈誘発作用に対して心筋を感作しません。ソーダライム（CO2吸収剤）と相互作用すると、セボフルランは分解して腎毒性代謝物（α-オレフィン化合物）を生成します。この化合物は、呼吸ガス（低流量麻酔）の高温時に蓄積するため、毎分2リットル未満の新鮮ガス流量での使用は推奨されません。

他の薬剤とは異なり、デスフルランはカテコールアミンの不整脈誘発作用に対する心筋の感作を引き起こしません（エピネフリンは 4.5 mcg/kg まで使用できます）。

キセノンは鎮痛剤、筋弛緩剤、神経弛緩剤、鎮静剤、吸入麻酔剤とも良好な相互作用を示します。これらの薬剤は吸入麻酔剤の作用を増強します。