バルビツール酸塩

バルビツール酸系薬剤はバルビツール酸の誘導体です。1903年に開発され、実用化されて以来、世界中で睡眠薬および抗けいれん薬として広く使用されてきました。麻酔科領域では、他の静脈麻酔薬よりも長く使用されています。

近年、これらの薬剤は数十年にわたり睡眠薬として支配的な地位を占めてきましたが、その地位は揺らいでいます。現在、麻酔に使用されるバルビツール酸系薬剤は、チオペンタールナトリウム、メトヘキシタール、ヘキソバルビタールに限られています。チオペンタールナトリウムは、1934年から1989年にプロポフォールが導入されるまで、麻酔導入における標準的な睡眠薬でした。経口投与されるフェノバルビタール（セクションIII参照）は、前投薬として使用することができます。

バルビツール酸系薬剤を作用持続時間で分類することは必ずしも正確ではありません。なぜなら、超短時間作用型薬剤を使用した後でも、その残留血漿濃度と効果は数時間持続するからです。さらに、作用持続時間は点滴投与によって大きく変化します。したがって、バルビツール酸系薬剤は、バルビツール酸における炭素原子の化学置換の性質のみに基づいて分類することが妥当です。オキシバルビツール酸系薬剤（ヘキソバルビタール、メトヘキシタール、フェノバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール）は、2番目の炭素原子の位置に酸素原子を保持します。チオバルビツール酸系薬剤（チオペンタールナトリウム、チアミラール）では、この原子は硫黄原子に置換されています。

バルビツール酸エステルの効果と活性は、その構造に大きく依存します。例えば、バルビツール酸エステル環の2位と5位の炭素原子の鎖分岐度が、催眠効果の強さと持続時間を決定します。そのため、チアミラールとセコバルビタールはチオペンタールナトリウムよりも強力で、作用時間が長くなります。2番目の炭素原子を硫黄原子に置換（硫化）すると脂溶性が向上し、バルビツール酸エステルは作用発現が速く、持続時間が短い強力な催眠薬となります（チオペンタールナトリウム）。窒素原子のメチル基は薬物の作用時間を短くしますが（メトヘキシタール）、興奮反応の可能性が高くなります。原子の5位にフェニル基が存在すると、抗けいれん作用が高まります（フェノバルビタール）。

ほとんどのバルビツール酸系薬剤は、5番炭素原子の周りの回転により立体異性体を形成します。チオペンタールナトリウム、チアミラール、ペントバルビタール、セコバルビタールの1-異性体は、中枢神経系への浸透能と薬物動態が同様ですが、d-異性体に比べて約2倍強力です。メトヘキシタールには4つの立体異性体があります。β-1異性体はα-1異性体よりも4～5倍強力です。しかし、β-異性体は過剰な運動活性を引き起こします。そのため、すべてのバルビツール酸系薬剤はラセミ混合物として製造されます。

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バルビツール酸：治療における位置づけ

現在、バルビツール酸系薬剤は主に麻酔導入に使用されています。ヘキソバルビタールとメトヘキシタールは通常1%溶液として投与され、チオペンタールナトリウムは1～2.5%溶液として投与されます。臨床所見および脳波所見に基づく意識消失は麻酔深度を反映するものではなく、反射亢進を伴う場合があります。したがって、気管挿管を含む外傷性処置は、他の薬剤（オピオイド）を併用して行う必要があります。メトヘキシタールの利点は、投与後の意識回復が早いことであり、これは外来診療において重要です。しかし、チオペンタールナトリウムよりもミオクローヌス、しゃっくり、その他の興奮症状を引き起こす頻度が高いです。

バルビツール酸系薬剤は現在、麻酔維持のための成分としてほとんど使用されていません。これは、副作用の存在と不適切な薬物動態によるものです。バルビツール酸系薬剤は、電気除細動療法や電気けいれん療法における単独麻酔薬として使用できます。BDの登場により、バルビツール酸系薬剤の前投薬としての使用は大幅に制限されました。

集中治療室（ICU）では、バルビツール酸系薬剤は発作の予防と緩和、脳神経外科患者の頭蓋内圧降下、そして頻度は低いものの鎮静剤として使用されます。鎮静効果を得るためにバルビツール酸系薬剤を使用することは、疼痛を伴う状況では正当化されません。場合によっては、バルビツール酸系薬剤は精神運動性興奮の緩和に使用されます。

動物実験では、バルビツール酸系薬剤の高用量投与が平均血圧、MC、PMO2を低下させることが示されています。メトヘキシタールはチオペンタールナトリウムよりも代謝および血管収縮への影響が少なく、作用時間も短くなります。脳動脈閉塞を引き起こす場合、バルビツール酸系薬剤は梗塞領域を縮小しますが、脳卒中や心停止には効果がありません。

ヒトにおいて、常温人工循環（AC）下での心臓弁手術において、チオペンタールナトリウムを体重1kgあたり30～40mg投与することで保護効果が認められました。チオペンタールナトリウムは、頸動脈内膜剥離術および胸部大動脈瘤により頭蓋内圧（ICP）が上昇した患者において、灌流の不十分な脳領域を保護します。しかし、このような高用量のバルビツール酸系薬剤は重度の全身性低血圧を引き起こし、より強力な変力作用によるサポートを必要とし、覚醒時間の延長を伴います。

頭蓋外傷または循環停止による全身虚血および低酸素症後の脳生存を改善するバルビツール酸塩の能力は確認されていません。

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作用機序と薬理効果

静脈麻酔薬による中枢神経抑制のメカニズムは完全には解明されていません。現代の概念によれば、すべての全身麻酔薬に共通する普遍的なメカニズムは存在しません。脂質とタンパク質の理論は、イオンチャネルと神経伝達物質の理論に取って代わられました。ご存知のように、中枢神経系の機能は、神経インパルスの伝導を活性化および抑制するシステムのバランスが取れた状態で機能します。GABAは、哺乳類の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質と考えられています。その主な作用部位はGABA受容体であり、これはいわゆる塩化物チャネルを中心に結合した少なくとも5つの部位からなるヘテロオリゴマー糖タンパク質複合体です。GABA受容体の活性化は、細胞への塩化物イオンの流入の増加、膜の過分極、および興奮性神経伝達物質に対するシナプス後ニューロンの応答の低下につながります。この複合体には、GABA受容体に加え、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ステロイド、ピクロトキシンなどの結合部位が含まれています。静脈麻酔薬は、GABAA受容体複合体の異なる部位と異なる相互作用を示す可能性があります。

バルビツール酸系薬剤は、まず活性化受容体からのGABA解離速度を低下させ、イオンチャネルの開口時間を延長させます。次に、やや高濃度では、GABAが存在しない場合でもGABAを模倣し、塩素イオンチャネルを直接活性化します。BDとは異なり、バルビツール酸系薬剤は作用がそれほど選択的ではなく、シナプス外を含む興奮性神経伝達物質の活動を抑制することができます。これが、バルビツール酸系薬剤が手術段階の麻酔を引き起こす能力を説明するかもしれません。バルビツール酸系薬剤は、例えば血圧の低下を伴う交感神経節におけるインパルス伝導を選択的に抑制します。

バルビツール酸系薬物の中枢神経系への影響

バルビツール酸系薬物には、用量依存的な鎮静作用、催眠作用、抗けいれん作用があります。

バルビツール酸系薬剤は、投与量に応じて鎮静、睡眠を引き起こし、過剰摂取の場合は手術段階の麻酔および昏睡を引き起こします。鎮静催眠作用および抗けいれん作用の強さは、バルビツール酸系薬剤によって異なります。中枢神経系および迷走神経系への作用の相対的な強さに応じて、メトヘキシタール > チアミラール > チオペンタールナトリウム > ヘキソバルビタールの順になります。さらに、同等の投与量では、メトヘキシタールはチオペンタールナトリウムの約2.5倍の強さで、その効果は2倍短くなります。他のバルビツール酸系薬剤の作用は、より弱いです。

麻酔レベル以下の用量では、バルビツール酸系薬剤は痛みに対する感受性の増大、すなわち痛覚過敏を引き起こす可能性があり、これに伴って流涙、頻呼吸、頻脈、高血圧、興奮が起こります。このため、バルビツール酸系薬剤は抗鎮痛剤とさえ考えられていましたが、後にこの説は確認されませんでした。

バルビツール酸系薬剤の抗てんかん作用は、主にシナプス後GABA活性化、塩化物イオンに対する膜伝導性の変化、グルタミン作動性およびコリン作動性興奮の拮抗作用によって説明されます。さらに、神経終末へのカルシウムイオン流入をシナプス前で遮断し、伝達物質の放出を減少させる作用も考えられます。バルビツール酸系薬剤は、てんかん活動に対してそれぞれ異なる作用を示します。例えば、チオペンタールナトリウムとフェノバルビタールは、他の薬剤が効果を発揮しない場合に、てんかんを速やかに停止させることができます。メトヘキシタールは、高用量で長期間点滴するとてんかんを引き起こす可能性があります。

バルビツール酸系薬剤による脳波の変化は、投与量に依存し、その位相も異なります。少量投与後の低電圧の急速活動から、麻酔深化に伴う高振幅・低周波の混合5波および9波、そしてバースト的な抑制と平坦な脳波まで、様々な変化が見られます。意識消失後の脳波像は生理的睡眠に類似しています。しかし、このような脳波像であっても、強い疼痛刺激によって覚醒を引き起こす可能性があります。

バルビツール酸系薬剤の誘発電位への影響には、特有の特徴があります。脳の体性感覚誘発電位（SSEP）および聴覚誘発電位（AEP）には、用量依存的な変化が観察されます。しかし、チオペンタールナトリウム投与下で等電位脳波が得られた場合でも、SSEPの成分は記録可能です。チオペンタールナトリウムは、メトヘキシタールよりも運動誘発電位（MEP）の振幅を大きく減少させます。バイスペクトル指数（BIS）は、バルビツール酸系薬剤の催眠効果を評価する優れた指標です。

バルビツール酸系薬剤は脳保護薬と考えられています。特に、フェノバルビタールとチオペンタールナトリウムは、虚血によって生じる電気生理学的、生化学的、および形態学的変化を抑制し、脳錐体細胞の回復を促進します。この保護作用は、いくつかの直接的な神経保護作用と間接的な作用によるものと考えられます。

• 脳活動が活発な領域での脳代謝の低下。
• 一酸化窒素（NO）を不活性化することで興奮を抑制し、グルタミン酸のけいれん活動を弱めます（虚血の間、K +はグルタミン酸カチオン受容体チャネルを通じてニューロンから出て、Na +とCa2+が入り込み、ニューロン膜電位の不均衡を引き起こします）。
• 脳の健康な領域の血管収縮と影響を受けた領域への血液のシャント。
• 頭蓋内圧の軽減;
• 脳灌流圧（CPP）の上昇
• リポソーム膜の安定化;
• フリーラジカルの生成を減らします。

しかし、高用量のバルビツール酸系薬剤は、その血行動態への悪影響に加え、免疫抑制を増強し、臨床効果を制限する可能性があることに留意すべきです。チオペンタールナトリウムは、頭蓋内圧の上昇（MBFと脳酸素消費量（PMO2）の減少）および頭蓋内血管の閉塞（局所的虚血）を伴う脳神経外科患者に有用となる可能性があります。

バルビツール酸系薬剤の心血管系への影響

薬物の心血管系への影響は投与経路によって決まり、静脈内注射の場合は投与量だけでなく、初期循環血液量（CBV）、心血管系および自律神経系の状態にも左右されます。正常血液量患者の場合、導入投与後、一時的に血圧が10～20％低下し、代償的に心拍数が15～20回/分増加します。主な原因は末梢静脈拡張であり、これは延髄の血管運動中枢の抑制と中枢神経系からの交感神経刺激の減少によって生じます。容量血管の拡張と静脈還流の減少は、心拍出量（CO）と血圧の低下を引き起こします。心筋収縮力の低下は吸入麻酔薬を使用する場合ほどではありませんが、他の静脈麻酔薬を使用する場合よりも大きくなります。考えられるメカニズムとしては、膜カルシウム電流および一酸化窒素の取り込みへの影響が挙げられます。圧反射はわずかに変化し、低血圧による心拍数の増加は、チオペンタールナトリウムよりもメトヘキシタールの方が顕著です。心拍数の増加は、心筋酸素消費量の増加につながります。OPSSは通常変化しません。低酸素血症および高炭酸ガス血症がない場合、調律障害は認められません。高用量は心筋に直接影響を及ぼします。カテコラミンに対する心筋の感受性が低下します。まれに心停止を起こすことがあります。

バルビツール酸系薬剤は脳血管を収縮させ、脳血流（CBF）と頭蓋内圧（ICP）を低下させます。血圧の低下は頭蓋内圧の低下よりも小さいため、脳灌流は大きく変化しません（CPPは通常、むしろ上昇します）。これは、ICPが上昇している患者にとって非常に重要です。

PM02濃度も用量依存的であり、神経細胞の酸素需要の減少を反映しますが、代謝酸素需要の減少は反映しません。乳酸、ピルビン酸、クレアチンリン酸、アデノシン三リン酸（ATP）、グルコースの濃度は有意に変化しません。脳の代謝酸素需要の真の減少は、低体温を作り出すことによってのみ達成されます。

導入期にバルビツール酸系薬剤を導入すると、眼圧は約40%低下します。そのため、バルビツール酸系薬剤はあらゆる眼科的介入において安全に使用できます。スキサメトニウムを使用すると、眼圧は初期レベルに戻るか、場合によってはそれを超えることもあります。

バルビツール酸系薬剤は基礎代謝を低下させ、血管拡張による熱損失を引き起こします。体温低下と体温調節障害は、術後の震えを伴うことがあります。

バルビツール酸系の呼吸器系への影響

薬剤の効果は、投与量、投与速度、および前投薬の質によって異なります。他の麻酔薬と同様に、バルビツール酸系薬剤は呼吸中枢の活動を促す天然の刺激物質である二酸化炭素と酸素に対する感受性を低下させます。この中枢抑制の結果、呼吸の深さと頻度（RR）は無呼吸に至るまで低下します。換気パラメータの正常化は、高炭酸ガス血症および低酸素血症に対する呼吸中枢の反応の回復よりも速く起こります。咳、しゃっくり、ミオクローヌスは肺換気を困難にします。

バルビツール酸系薬剤の顕著な迷走神経刺激作用は、場合によっては粘液過剰分泌を引き起こす可能性があります。喉頭痙攣および気管支痙攣が起こる可能性があります。これらの合併症は、通常、浅麻酔下で気道（挿管チューブ、ラリンジアルマスク）を設置する際に発生します。バルビツール酸系薬剤による導入では、同量のプロポフォールを投与した場合よりも喉頭反射の抑制が軽度であることに留意する必要があります。バルビツール酸系薬剤は、気管気管支粘液繊毛クリアランス（TBT）の保護機構を抑制します。

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胃腸管、肝臓、腎臓への影響

バルビツール酸系薬剤による麻酔導入は、健康な患者の肝臓および消化管に大きな影響を及ぼしません。バルビツール酸系薬剤は迷走神経の活動を亢進させ、消化管における唾液および粘液の分泌を増加させます。ヘキソバルビタールは腸管運動を抑制します。空腹時に使用した場合、吐き気や嘔吐はまれです。

バルビツール酸系薬剤は全身血圧を低下させることで、腎血流、糸球体濾過、および尿細管分泌を低下させる可能性があります。適切な点滴療法と低血圧の是正により、バルビツール酸系薬剤による腎臓への臨床的に重大な影響を予防できます。

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内分泌反応への影響

チオペンタールナトリウムは血漿コルチゾール濃度を低下させます。しかし、エトミデートとは異なり、手術侵襲による副腎皮質刺激を阻害しません。粘液水腫の患者はチオペンタールナトリウムに対する感受性が高くなります。

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神経筋伝達への影響

バルビツール酸系薬剤は神経筋接合部に影響を与えず、筋弛緩を引き起こしません。高用量では、神経筋シナプスのシナプス後膜のアセチルコリン作用に対する感受性を低下させ、骨格筋の緊張を低下させます。

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許容範囲

バルビツール酸系薬剤は、自身の代謝に関与する肝ミクロソーム酵素を誘導する可能性があります。このような自己誘導は、バルビツール酸系薬剤に対する耐性形成のメカニズムとして考えられます。しかし、バルビツール酸系薬剤に対する急性耐性は、酵素誘導よりも速く発現します。耐性が最大限に発現すると、薬剤の必要量が6倍に増加します。バルビツール酸系薬剤の鎮静作用に対する耐性は、抗けいれん作用に対する耐性よりも速く、より顕著に発現します。

鎮静催眠薬に対する交差耐性は否定できない。都市部におけるこれらの薬物の乱用が知られていること、および多剤依存症の蔓延状況を考慮すると、この点は考慮すべきである。

薬物動態

弱酸であるバルビツール酸系薬剤は、胃や小腸で非常に速く吸収されます。ナトリウム塩は、バルビタールやフェノバルビタールなどの遊離酸よりも速く吸収されます。

バルバミル、ヘキソバルビタール、メトヘキシタール、およびチオペンタールナトリウムは筋肉内投与が可能です。バルビタールは浣腸剤として直腸投与も可能です（小児には推奨）。メトヘキシタール、チオペンタールナトリウム、およびヘキソバルビタールは5%溶液として直腸投与も可能ですが、作用発現はより緩やかです。

バルビツール酸系薬剤の主な投与経路は静脈内投与です。血液脳関門（BBB）を通過する薬物の速度と透過性は、その物理化学的特性によって決まります。分子サイズが小さく、脂溶性が高く、血漿タンパク質への結合度が低い薬物ほど、透過性は高くなります。

バルビツール酸系の薬物の脂溶性は、薬物の非イオン化（非解離）部分の脂溶性によってほぼ完全に決まります。解離の程度は、水性媒体中でのイオン形成能と、この媒体の pH に依存します。バルビツール酸系薬物は、解離定数（pKa）が 7 よりわずかに高い弱酸です。これは、生理的な血液 pH 値では、薬物の約半分が非イオン化状態にあることを意味します。アシドーシスでは、弱酸の解離能が低下し、薬物の非イオン化形態、つまり血液脳関門を通過して麻酔効果を発揮できる形態が増加します。ただし、非イオン化薬物のすべてが中枢神経系を通過するわけではありません。その一部は血漿タンパク質に結合し、この複合体はサイズが大きいため、組織バリアを通過できなくなります。したがって、解離の減少と血漿タンパク質への結合の同時増加は、相反するプロセスです。

チオバルビツール酸系薬剤は硫黄原子を含んでいるため、オキシバルビツール酸系薬剤よりもタンパク質に強く結合します。薬物とタンパク質の結合が低下する疾患（肝硬変、尿毒症、新生児）では、バルビツール酸系薬剤に対する感受性が高まる可能性があります。

バルビツール酸系の薬物の分布は、脂肪溶解性と組織への血流によって決まります。チオバルビツール酸系薬物とメトヘキシタールは脂肪に溶けやすいため、中枢神経系への効果は非常に速く（前腕脳循環の約1サイクルで）現れます。短期間で、血液と脳内の薬物濃度が均衡し、その後、他の組織へのさらなる集中的な再分布が起こります（平衡状態での分布容積、Vdss）。これにより、中枢神経系における薬物濃度が低下し、1回のボーラス投与後に効果が急速に消失します。血液量減少症では、脳への血液供給が筋肉や脂肪組織ほど減少しないため、中枢腔（血漿、脳）のバルビツール酸系薬物の濃度が上昇し、脳および心血管系の抑制の程度が大きくなります。

チオペンタールナトリウムをはじめとするバルビツール酸系薬剤は脂肪組織によく蓄積しますが、脂肪組織への血流が悪いため、蓄積の進行は緩やかです。反復投与や長時間の点滴投与により、筋肉や脂肪組織は薬剤でほぼ飽和状態となり、血中への再循環が遅れます。薬剤の効果の持続は、脂肪組織による薬剤の吸収とクリアランスの緩やかな過程に依存するようになります。これにより、半減期、つまり血漿中の薬剤濃度が半分になるまでの時間が大幅に延長します。脂肪組織に大量の沈着物が存在すると、バルビツール酸系薬剤の効果は持続します。

バルビツール酸系薬剤は弱酸であるため、アシドーシスは非イオン化分画を増加させます。非イオン化分画はイオン化分画よりも脂溶性が高く、そのため血液脳関門をより速く透過します。したがって、アシドーシスはバルビツール酸系薬剤の作用を増強し、アルカローシスはバルビツール酸系薬剤の作用を低下させます。しかし、呼吸による血液pHの変化は、代謝による変化とは異なり、イオン化の程度や薬物の血液脳関門透過能にそれほど大きな変化を伴いません。

オキシバルビツール酸系薬物は肝細胞の小胞体でのみ代謝されるのに対し、チオバルビツール酸系薬物は肝臓以外（おそらく腎臓および中枢神経系）でもある程度代謝される。バルビツール酸系薬物は5番目の炭素原子の側鎖が酸化される。その結果生じるアルコール、酸、およびケトンは通常不活性である。酸化は組織への再分布よりもはるかにゆっくりと進行する。

チオペンタールナトリウムは、C5位側鎖の酸化、C2位の脱硫、およびバルビツール酸環の加水分解開裂により、ヒドロキシチオペンタールおよび不安定なカルボン酸誘導体に代謝されます。高用量では、脱硫反応が起こりペントバルビタールが生成されることがあります。チオペンタールナトリウムの単回投与後の代謝率は1時間あたり12～16%です。

メトヘキシタールは脱メチル化と酸化によって代謝されます。脂溶性が低く、代謝に利用されやすいため、チオペンタールナトリウムよりも速く分解されます。側鎖が酸化されると不活性なヒドロメトヘキシタールが生成されます。両薬剤ともタンパク質結合性は極めて高いですが、チオペンタールナトリウムの方が肝臓抽出率が低いためクリアランスが低くなります。 T1/2pは分布容積に正比例し、クリアランスに反比例するため、チオペンタールナトリウムとメトヘキシタールのT1/2(3)の差は、それらの排泄速度と関連している。クリアランスが3倍も異なるにもかかわらず、各薬物の導入用量の効果を終わらせる主な要因は再分布プロセスである。投与後30分でこれらのバルビツール酸の10%未満が脳内に残留する。約15分後には筋肉内の濃度が平衡化し、30分後には脂肪組織内の含有量が増加し続け、2.5時間後に最大に達する。精神運動機能の完全な回復は代謝率によって決定され、チオペンタールナトリウムよりもメトヘキシタール投与後に早く回復する。さらに、メトヘキシタールの肝クリアランスは、チオペンタールナトリウムと比較して、全身および肝血流により大きく依存する。ヘキソバルビタールはチオペンタールナトリウムなどに近いものです。

バルビツール酸系薬剤の肝クリアランスは、疾患や加齢による肝機能障害、ミクロソーム酵素活性の阻害によって影響を受ける可能性がありますが、肝血流の影響は受けません。喫煙者や都市居住者などの外的要因によるミクロソーム酵素の誘導は、バルビツール酸系薬剤の必要量の増加につながる可能性があります。

バルビツール酸系薬剤（フェノバルビタールを除く）は、少量（1%以下）がそのまま排泄されます。代謝物の水溶性グルクロン酸抱合体は、主に腎臓から糸球体濾過によって排泄されます。したがって、腎機能障害はバルビツール酸系薬剤の排泄に大きな影響を与えません。分布容積は加齢によって変化しないにもかかわらず、高齢者では、チオペンタールナトリウムの中枢から末梢への移行速度が若年成人に比べて遅くなります（約30%）。この末梢間クリアランスの遅延により、血漿および脳内の薬剤濃度が上昇し、高齢者ではより顕著な麻酔効果が得られます。

意識消失を誘発するために必要なバルビツール酸の血漿濃度は加齢によって変化しません。小児では、チオペンタールナトリウムのタンパク質結合および分布容積は成人と変わりませんが、肝クリアランスが速いため、T1/2が短くなります。そのため、乳児および小児では意識の回復が早くなります。妊娠中は、タンパク質結合が強くなるためT1/2が長くなります。肥満患者では、過剰な脂肪沈着への分布が増加するため、T1/2が長くなります。

禁忌

バルビツール酸系薬剤は、個人の不耐性、重篤な機能不全を伴う器質性肝疾患および腎疾患、ならびに家族性ポルフィリン症（潜在性ポルフィリン症を含む）には禁忌です。ショック、虚脱、または重度の循環不全の場合には使用できません。

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バルビツール酸依存症および離脱症候群

あらゆる鎮静催眠薬の長期使用は身体依存を引き起こす可能性があります。症候群の重症度は、使用量と特定の薬物の排出速度によって異なります。

バルビツール酸系薬物への身体的依存は、バルビツール酸系薬物に対する耐性と密接に関係しています。

バルビツール酸系薬剤の離脱症候群は、アルコール離脱（不安、震え、筋肉のけいれん、吐き気、嘔吐など）に類似しています。この場合、けいれんは比較的遅い段階で現れます。離脱症状は、短時間作用型バルビツール酸系薬剤、クロニジン、プロプラノロールを処方することで緩和できます。離脱症候群の重症度は、排泄速度に依存します。したがって、排泄が遅いバルビツール酸系薬剤では、離脱症候群の臨床症状は遅延し、より軽度となります。しかし、てんかん治療において、フェノバルビタールを少量でも急に中止すると、重度の発作を引き起こす可能性があります。

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忍容性と副作用

バルビツール酸系薬剤は一般的に忍容性に優れています。バルビツール酸系薬剤の副作用および毒性は、主に過量投与および高濃度溶液の投与に関連しています。バルビツール酸系薬剤の最も一般的な副作用は、用量依存的な血液循環および呼吸抑制、ならびに導入時における中枢神経系の初期の興奮（逆説的効果）です。投与時の痛みやアナフィラキシー反応はそれほど一般的ではありません。

バルビツール酸系薬剤の逆説的作用は、中枢神経系の抑制作用が抑制された際に発現し、筋緊張亢進、振戦または痙攣、咳嗽、しゃっくりといった軽度の興奮として現れます。これらの症状の重症度は、メトヘキシタール投与時の方がチオペンタールナトリウム投与時よりも高く、特にメトヘキシタールの投与量が1.5mg/kgを超えると顕著になります。興奮は麻酔を深くすることで消失します。さらに、興奮作用はアトロピンまたはオピオイドの事前投与によって最小限に抑えられ、スコポラミンまたはフェノチアジンの前投薬によって増強されます。

バルビツール酸系の過剰摂取は、意識低下から昏睡に至る症状の悪化を呈し、血液循環と呼吸の抑制を伴います。バルビツール酸系薬剤には、過剰摂取の治療に特異的な薬理学的拮抗薬はありません。ナロキソンおよびその類似体は、その効果を消失させることはありません。呼吸促進薬（ベメグリド、エチミゾール）はバルビツール酸系の解毒剤として使用されていましたが、その後、これらの薬剤がもたらす望ましくない作用の可能性が有用性を上回ることが判明しました。特に、ベメグリドは「覚醒」作用と呼吸中枢の刺激に加えて、血管運動中枢を刺激し、痙攣作用を有します。エチミゾールは、血行動態を刺激する程度は低く、痙攣作用は示しませんが、「覚醒」作用はなく、麻酔薬の効果を増強することさえあります。

オキシバルビツール酸系薬剤に対するアレルギー反応は稀で、胸部上部、首、顔面に痒みや一時的な蕁麻疹様発疹が現れることがあります。チオバルビツール酸系薬剤による導入後には、蕁麻疹、顔面浮腫、気管支痙攣、ショックなどのアレルギー反応がより一般的になります。アナフィラキシー反応に加えて、頻度は低いもののアナフィラクトイド反応も起こります。オキシバルビツール酸系薬剤とは異なり、チオペンタールナトリウム、特にチアミラールは用量依存的にヒスタミン（最大20%）を放出しますが、これが臨床的に問題となることは稀です。多くの場合、患者にはアレルギーの既往歴があります。

バルビツール酸系薬剤に対する重度のアレルギー反応はまれ（30,000人に1人）ですが、死亡率は高くなります。そのため、積極的な治療が必要であり、エピネフリン（1:10,000希釈液1ml）、輸液、そして気管支痙攣を緩和するためのテオフィリン投与が含まれます。

興味深いことに、成人患者の約3分の1（男女とも）（特に若年者）は、チオペンタールナトリウムを注射した際に、タマネギやニンニクのような臭いと味を報告しています。バルビツール酸系薬剤は、前腕の太い静脈に注射した場合は一般的に無痛です。しかし、手の甲や手首の細い静脈に注射した場合、メトヘキシタールによる疼痛発現率はチオペンタールナトリウムの約2倍です。静脈血栓症のリスクは、濃縮液の方が高くなります。

極めて重大なのは、バルビツール酸系薬剤の意図しない動脈内注射または皮下注射の問題です。1% オキシバルビツール酸溶液を動脈内または皮下に注射した場合、望ましくない結果を招くことなく、中等度の局所的不快感が観察される可能性があります。しかし、より高濃度の溶液またはチオバルビツール酸系薬剤を血管外に注射した場合、注射部位の組織の痛み、腫れ、発赤、および広範囲の壊死が起こる可能性があります。これらの症状の重症度は、注射した薬剤の濃度と総量によって異なります。高濃度チオバルビツール酸溶液を誤って動脈内に注射すると、激しい動脈けいれんを引き起こします。これはすぐに、注射部位から指にかけての激しい灼熱痛を伴い、数時間続く可能性があり、さらに蒼白になります。麻酔下では、点状のチアノーゼや手足の黒ずみが観察される可能性があります。後に、知覚過敏、腫れ、および運動制限が観察されることがあります。上記の症状は、内皮から筋層までの損傷の深さを伴う化学的動脈内膜炎の特徴です。

最も重篤な症例では、血栓症、四肢の壊疽、神経損傷が発生します。血管痙攣を抑制し、バルビツール酸系薬剤の作用を弱めるために、パパベリン（生理食塩水10～20mlに40～80mgを溶解）または1%リドカイン溶液5～10mlを動脈に注入します。交感神経遮断（星状神経節または腕神経叢に対する）も痙攣を軽減できます。末梢脈拍の存在は、血栓症の発生を否定するものではありません。ヘパリンおよびGCSを動脈内投与し、その後全身投与することで、血栓症の予防に役立ちます。

バルビツール酸系薬剤は、長期投与により肝ミクロソーム酵素濃度の上昇を促します。これは維持量を処方する際に顕著に現れ、フェノバルビタールを併用する場合に最も顕著です。ミトコンドリア酵素も刺激されます。5-アミノレブリン酸合成酵素の活性化により、ポルフィリンおよびヘムの形成が促進され、間欠性ポルフィリン症または家族性ポルフィリン症の病状を悪化させる可能性があります。

バルビツール酸系薬剤は、特に大量に摂取すると、好中球の機能（走化性、貪食作用など）を阻害します。その結果、非特異的細胞性免疫と抗菌防御機構が弱まります。

バルビツール酸系薬剤の発がん性または変異原性に関するデータはありません。生殖機能への悪影響は確認されていません。

交流

バルビツール酸系薬剤使用時の中枢神経抑制の程度は、エタノール、抗ヒスタミン薬、MAO阻害剤、イソニアジドなどの他の抑制剤との併用により増大します。テオフィリンとの併用は、チオペンタールナトリウムの効果の深さと持続時間を減らします。

逆に、バルビツール酸系薬剤は長期使用により肝ミクロソーム酵素の誘導を引き起こし、シトクロムP450系を介して代謝される薬物の動態に影響を与えます。その結果、ハロタン、経口抗凝固薬、フェニトイン、ジゴキシン、プロピレングリコール含有薬剤、コルチコステロイド、ビタミンK、胆汁酸の代謝を促進しますが、三環系抗うつ薬の生体内変換を遅らせます。

好ましい組み合わせ

バルビツール酸系薬剤は一般的に麻酔導入に用いられます。他の静脈内麻酔薬や吸入麻酔薬は麻酔維持に使用できます。バルビツール酸系薬剤は、バルビツール酸系薬剤またはオピオイドと併用することで、それぞれの薬剤を単独で使用する必要性を相互に軽減します。また、筋弛緩薬との併用効果も優れています。

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特別な注意が必要な組み合わせ

導入においてバルビツール酸系薬剤と他の麻酔薬およびオピオイドを併用すると、循環抑制の程度が高まり、無呼吸の可能性が高まります。衰弱した患者、消耗した患者、高齢患者、血液量減少症および併存する心血管疾患を有する患者では、この点に留意する必要があります。バルビツール酸系薬剤の血行動態への影響は、プロプラノロールの作用によって著しく増強されます。造影剤およびスルホンアミド系薬剤は、バルビツール酸系薬剤と血漿タンパク質との結合を解除し、薬剤の遊離分画の割合を増加させることで、その効果を増強します。

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望ましくない組み合わせ

バルビツール酸系薬剤と、血行動態に同様の影響を及ぼす薬剤（例：プロポフォール）との併用は不適切です。チオペンタールナトリウムは、沈殿を生じる可能性があるため、他の薬剤の酸性溶液と混合しないでください（例：スキサメトニウム、アトロピン、ケタミン、ヨウ化物）。

注意事項

他の麻酔薬と同様に、バルビツール酸系薬剤は、訓練を受けていない人や、換気補助や心血管系の変化を管理する能力のない人には使用しないでください。バルビツール酸系薬剤を使用する際には、以下の点に留意する必要があります。

• 患者の年齢。高齢者および老齢患者は、脳内再分布が遅いため、バルビツール酸系薬剤に対する感受性が高くなります。さらに、バルビツール酸系薬剤の使用を背景とした逆説的な興奮反応は、高齢者でより多く発生します。小児では、チオペンタールナトリウムの大量または反復投与からの回復は成人よりも早い場合があります。1歳未満の乳児では、メトヘキシタールの使用からの回復はチオペンタールナトリウムの使用後よりも早いです。
• 介入期間。反復投与または長期点滴投与を行う場合、メトヘキシタールを含むすべてのバルビツール酸系の累積効果を考慮する必要がある。
• 併発する心血管疾患。バルビツール酸系薬剤は、心拍数の増加または前負荷の減少が望ましくない患者（例えば、血液量減少、収縮性心膜炎、心タンポナーデ、弁狭窄、うっ血性心不全、心筋虚血、閉塞、初期の交感神経緊張症）には慎重に使用する必要があります。動脈性高血圧の患者では、基礎療法に関係なく、正常血圧の患者よりも低血圧がより顕著です。β遮断薬または中枢作用型降圧薬を服用している背景で圧反射が低下すると、その効果はより顕著になります。導入量の投与速度を低下させても、状況は最適化されません。ヘキソバルビタールは迷走神経を刺激するため、使用時にはM-抗コリン薬の予防投与が推奨されます。
• 併存する呼吸器疾患。チオペンタールナトリウムおよびメトヘキシタールは、ケタミンとは異なり気管支拡張作用を示さないものの、気管支喘息患者には安全であると考えられています。しかし、バルビツール酸系薬剤は、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者には慎重に使用する必要があります。
• 併発する肝疾患。バルビツール酸系薬剤は主に肝臓で代謝されるため、重度の肝機能障害がある場合には使用しないでください。チオペンタールナトリウムは肝血流を低下させる可能性があります。肝疾患を背景とした低タンパク血症は、遊離タンパク質の割合を増加させ、薬剤の効果を増強させます。したがって、肝硬変患者にはバルビツール酸系薬剤をよりゆっくりと投与し、用量を25～50%減量する必要があります。肝不全患者では、効果の持続期間が長くなることがあります。
• 併存する腎疾患。尿毒症を背景とした低アルブミン血症は、タンパク質結合能の低下と薬剤感受性の増加の原因となります。併存する腎疾患はヘキサメトニウムの排泄に影響を及ぼします。
• 分娩中の痛みの緩和、胎児への影響。チオペンタールナトリウムは妊娠中の子宮の緊張を変えません。バルビツール酸系薬剤は胎盤関門を通過し、胎児への影響は投与量によって異なります。帝王切開中の誘導用量6mg / kgでは、チオペンタールナトリウムは胎児に有害な影響を与えません。しかし、8mg / kgの用量では、胎児の活動が抑制されます。バルビツール酸系薬剤の胎児脳への限定的な侵入は、母体への急速な分布、胎盤循環、胎児の肝臓からの排出、および胎児の血液中の薬物の希釈によって説明されます。チオペンタールナトリウムは、誘導後10分以内に除去すれば胎児にとって安全であると考えられています。帝王切開中に母親に投与された後の新生児におけるチオペンタールナトリウムのT1/2は、11〜43時間の範囲です。チオペンタールナトリウムの使用は、ミダゾラムの導入よりも新生児の中枢神経機能の抑制は少ないものの、ケタミンの使用よりも抑制が大きい。チオペンタールナトリウムの分布容積は妊娠7～13週で既に変化し、分布容積の増加にもかかわらず、妊婦におけるバルビツール酸系薬剤の必要性は約20%減少する。授乳中の母親におけるバルビツール酸系薬剤の使用には注意が必要である。
• 頭蓋内病変。バルビツール酸系薬剤は、MC、CPP、PMOa、ICPへの有益な作用と抗けいれん作用により、脳神経外科および神経麻酔科で広く使用されています。メトヘキシタールはてんかん患者には使用しないでください。
• 外来麻酔。メトヘキシタールの単回ボーラス投与後、チオペンタールナトリウム投与後よりも速やかに覚醒する。それにもかかわらず、メトヘキシタール投与時の精神生理学的検査および脳波パターンの回復はチオペンタールナトリウム投与時よりも遅い。これが、全身麻酔後24時間は車両の運転を控えるよう患者に推奨する根拠である。

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