ベンゾジアゼピン
最後に見直したもの： 23.04.2024
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ベンゾジアゼピン：治療の場
臨床麻酔および集中治療ベンゾジアゼピンでICUにおける種々の診断手順（例えば、内視鏡、血管内手術）、鎮静の間、地域、局所麻酔下で介入を行う際に鎮静の目的のためにそれを維持する、鎮静、麻酔の誘導のために使用されます。
ベンゾジアゼピン前投与の成分として、望ましくない影響が少ないため、バルビツール酸および抗精神病薬は実質的に排除された。この目的のために、投薬は経口的に与えられる。ミダゾラムは、その目的または予定の可能性を直腸的に区別します（子供の優位性）。さらに、その錠剤形態だけでなく、注射溶液も、内部的に投与することができる。不安緩解および鎮静作用が最も顕著であり、ミダゾラムの使用により迅速に生じる。ロラゼパムでは、効果の発現がより遅く起こる。ジアゼパム10mgは、ロラゼパム1〜2mgまたはミダゾラム3〜5mgに相当することに留意すべきである。
ベンゾジアゼピンの広範な使用は、局所麻酔および局所麻酔の間の意識の保存を伴う鎮静を提供することが分かった。同時に、それらの望ましい特性は、不安解消、記憶喪失、および局所麻酔薬の痙攣閾値の増加である。十分な鎮静または構音障害が達成されるまで、ベンゾジアゼピンは滴定によって投与されるべきである。これは、負荷用量を導入し、続いてボーラス注射または連続注入を繰り返すことによって達成される。すべてのベンゾジアゼピンによって引き起こされる鎮静と記憶喪失のレベル（覚醒状態の可視性とそれの記憶の欠如）には必ずしも対応がありません。しかし、ロラゼパムの使用による記憶喪失の期間は、特に予測不可能である。
一般に、他の鎮静 - 催眠薬の中でも、ベンゾジアゼピンは、最も良好な程度の鎮静および健忘症を提供する。
ICUでは、ベンゾジアゼピンを使用して、ICU内の呼吸器と患者の呼吸を同期させるために、深い鎮静と同様に意識を保持した鎮静を得る。さらに、ベンゾジアゼピンは、痙攣および麻痺状態を予防および阻止するために使用される。
急性発達、静脈合併症のないことは、全身麻酔の誘発のためにミダゾラムを他のベンゾジアゼピンよりも好ましいものにする。しかし、睡眠発作の速度に応じて、ミダゾラムは他のグループの睡眠薬、例えばチオペンタールナトリウムおよびプロポフォールに劣る。ベンゾジアゼピンの作用速度は、使用される用量、投与速度、前投薬の質、年齢および全体の身体的状態、ならびに他の薬物との組み合わせによって影響される。典型的には、55歳以上の患者および合併症の危険性が高い患者（Ⅲ級ASA（米国麻酔科医協会）以上）において、誘導用量は20％以上減少する。2つ以上の麻酔薬（共誘導）の合理的な組み合わせは、投与される各薬物の量の減少を達成する。短期介入の場合、ベンゾジアゼピンの誘導用量の投与は完全には正当化されない。これは目を覚ます時間を長くします。
ベンゾジアゼピンは、低酸素状態から脳を保護するために多くの場合に使用可能であり、重大な状態で使用されている。この場合の最大の有効性は、バルビツール酸のそれより劣るが、ミダゾラムを実証する。
ベンゾジアゼニン受容体フルマゼニルの拮抗薬は、外科的介入および診断手順の後にベンゾジアゼピン受容体アゴニストの効果を排除するための治療目的のための麻酔の実施に使用される。同時に、記憶喪失ではなく睡眠、鎮静および呼吸抑制を積極的に取り除く。所望の効果が得られるまで、滴定方法で薬物を静脈内投与しなければならない。強力なベンゾジアゼピンにはより高い用量が必要であることに注意することが重要です。さらに、長期作用性ベンゾジアゼピンの再発の可能性のために、反復投与またはフルマゼニルの注入投与が必要とされ得る。DBの効果を中和するためのフルマゼニルの使用は、患者が車両を運転することを可能にする根拠を与えない。
フルマゼニルの別の用途は診断である。可能なベンゾジアゼピン中毒の鑑別診断のために導入されています。この場合、鎮静の程度の低下が起こらなければ、CNSうつ病の最も可能性が高い他の原因である。
ベンゾジアゼピンによる長期の鎮静により、フルマゼニルを用いて「診断窓」を作製することができる。
作用メカニズムと薬理作用
ベンゾジアゼピン類は、麻酔医にとって望ましい多くの特性を有する。CNSレベル、彼らは根本的に重要な鎮静剤、抗不安薬（還元不安）、催眠、抗痙攣、筋弛緩及び健忘（前向健忘）であるの異なる薬理学的な効果を持っています。
ベンゾジアゼピンの展示のそれらの薬理学的効果のすべてのGABAの作用を促進することによって - 中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質を、神経伝達物質を活性化する効果のバランスをとります。1970年代のベンゾジアゼピン受容体の発見は、ベンゾジアゼピンの中枢神経系への作用機序を主に説明した。2つのGABA受容体の1 - GABAA受容体複合体pentametricheskyが大きい巨大分子であり、GABA、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、アルコールのための異なるリガンド結合部位を含むタンパク質サブユニット（α、βおよびγ）を含みます。クロライドチャネルを形成する異なる能力を有する同じタイプのいくつかの異なるサブユニット（6つの異なるa、4つのβおよび3つのγ）が見出された。CNSの様々な領域における構造の受容体は、異なる（例えば、アルファ1、ベータ及びGAMMA2又はalfa3、ベータ1およびGAMMA2）、異なる薬理学的特性を決定することができます。DBとの親和性のためには、受容体はy2サブユニットを有するべきである。GABA A受容体とニコチン性アセチルコリン受容体との間には明確な構造的一致が存在する。
エフェクターニューロンのシナプス後膜に位置するGABA受容体複合体の特異的部位に結合することにより、ベンゾジアゼピンはGABAへの受容体結合を強化し、これは塩化物イオンのチャネルの開口を増強する。細胞への塩化物イオンの浸透の増加は、シナプス後膜の過分極およびニューロンの励起に対する安定性を導く。バルビツレートは、イオンチャネルの開口時間を長くするのに対して、ベンゾジアゼピンは、それらの開口の頻度を増加させる。
ベンゾジアゼピンの効果は、薬物の使用量に大きく依存する。中枢効果の出現順序は、抗けいれん効果、抗不安薬、軽度鎮静、注意集中力低下、知的阻害、記憶喪失、深部鎮静、弛緩、睡眠である。20％結合ベンゾジアゼピン受容体は、受容体の> 60％を必要とする鎮静および刺激のための意識の喪失を伴う不安緩解、30-50％の捕獲受容体を提供することが想定されます。おそらく、CNSに対するベンゾジアゼピンの効果の差は、異なる受容体サブタイプおよび/または異なる量の占有受容体に対する効果に関連する。
抗不安薬、抗痙攣薬および筋弛緩効果がGABA A受容体を介して実現され、催眠作用は潜在的に依存する経路を介してカルシウムイオンの流れを変化させることによって媒介されることも排除されない。睡眠は、特徴的なEEG相を伴う生理学的に近い。
ベンゾジアゼピン受容体の最高密度は、大脳皮質、視床下部、小脳、海馬、嗅球、黒色物質および下結節に存在する。線条体、脳幹の下部、および脊髄において、より低い密度が見出された。GABA受容体の調節の程度は、DB適用のかなり高い安全性を決定する（CNSうつ病に対するベンゾジアゼピンのいわゆる「制限効果」）が限られている。中枢神経系におけるGABA受容体の優勢な局在化は、薬物の限界（最小限の循環効果）を超えて薬物の最小限の影響を決定する。
ベンゾジアゼピン受容体に作用するリガンドには、アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストの3種類がある。アゴニスト（例えば、ジアゼパム）の作用は上記に記載されている。アゴニストおよびアンタゴニストは、受容体の同じ（または重複する）領域に結合し、それと様々な可逆的な結合を形成する。アンタゴニスト（例えば、フルマゼニル）は受容体を占めるが、内因性活性を有さず、したがってアゴニストおよびインバースアゴニストの両方の作用を遮断する。インバースアゴニスト（例えば、β-カルボリン）は、GABAの阻害効果を低下させ、不安および発作を引き起こす。ベンゾジアゼピン様の性質を有する内因性アゴニストも存在する。
ベンゾジアゼピンは、親和性、立体特異性、および受容体への結合強度に応じて、各薬理学的効果の有効性が異なる。以下の順序、ロラゼパム>ミダゾラム>フルニトラゼパム>ジアゼパムの彼催眠ベンゾジアゼピンによって受容体からの薬物の除去速度 - リガンドの強度は、ベンゾジアゼピン受容体と効果の持続時間に対するその親和性によって決定されます。
ほとんどのベンゾジアゼピンは、他のすべての鎮静催眠薬とは異なり、特定の受容体アンタゴニスト、フルマゼニルを有する。これは、イミドベンゾチアゼピンの群に属する。基本的なベンゾジアゼピン類との構造的類似性により、フルマゼニルのフェニル基はカルボニル基で置き換えられる。
競合的アンタゴニストとして、フルマゼニルはアゴニストを受容体から置換するのではなく、アゴニストがそれから分離されるとき受容体を占める。受容体へのリガンド結合は数秒間続くので、受容体はアゴニストまたはアンタゴニストに動的に結合する。受容体は、その受容体に対してより大きな親和性を有し、その濃度がより高いそのリガンドを占める。ベンゾジアゼピン受容体に対するフルマゼニルの親和性は非常に高く、アゴニスト、特にジアゼパムの親和性を上回る。受容体領域における薬物の濃度は、使用される用量およびそれが排除される速度によって決定される。
脳血流への影響
MC、代謝PMOaの減少の程度および頭蓋内圧の低下は、ベンゾジアゼピンの用量に依存し、バルビツール酸の投与量に劣る。PaCO2のわずかな増加にもかかわらず、誘導線量におけるベンゾジアゼピンはMCの減少を引き起こすが、MCとPMO2の比は変化しない。
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脳波写真
ベンゾジアゼピン麻酔の脳波写真は、リズミカルなベータ活動の出現によって特徴付けられる。EEGに対するベンゾジアゼピンの影響に対する耐性は認められていない。バルビツレートおよびプロポフォールとは異なり、ミダゾラムは等電点EEGを引き起こさない。
DBが導入されると、皮質SSVPの振幅が減少し、早期電位の潜時が短くなり、ピーク潜時が長くなる。ミダゾラムはまた、脳の中間潜在性SVPのピーク振幅を減少させる。ベンゾジアゼピン麻酔の深さに関する他の基準には、BISの登録およびAAI（商標）ARX指数（SVP治療の改善版）が含まれる。
まれに、ベンゾジアゼピンが吐き気や嘔吐を引き起こします。いくつかの著者によってそれらに帰せられて、鎮吐効果は小さく、鎮静作用のために起こりやすいでしょう。
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心血管系への影響
ベンゾジアゼピンの単離した使用により、心血管系に中等度の効果がある。健常者や心臓病の患者では、血行動態の主な変化はOPSSの減少によるBPのわずかな減少である。心拍数、心拍数および心室充填圧力は、それほど変化しない。
さらに、血漿中の薬物の平衡濃度に達した後、血圧のさらなる低下は起こらない。血行力学に対するそのような比較的軽度の影響は、圧反射が変化するにもかかわらず、保護反射メカニズムの保存に関連すると考えられる。血圧に対する効果は、薬物の用量に依存し、ミダゾラムで最も顕著である。しかし、高用量および心臓外科患者でさえ、低血圧は過剰ではない。うっ血性心不全ベンゾジアゼピンの患者の予後および後負荷を低減することは、CBをさらに高める可能性がある。
ベンゾジアゼピンとオピオイドとの組み合わせにより状況が変化する。この場合、血圧の低下は、顕著な相加効果のために、各薬物よりも有意である。そのような相乗効果は、交感神経系の緊張の低下によって引き起こされることが否定されていない。低体温症の患者では、血行動態のより重大な抑圧が観察される。
ベンゾジアゼピンは軽度の鎮痛特性を有し、外傷性操作、特に気管挿管に対する反応を妨げない。これらの段階で最も適切なものは、オピオイドの追加使用である。
呼吸器系への影響
ベンゾジアゼピンは呼吸に中心的な影響を及ぼし、ほとんどの静脈内麻酔薬のように、呼吸中心を刺激するために二酸化炭素の閾値レベルを上昇させる。その結果、呼吸量（DO）および呼吸量（MOD）が減少する。ミダゾラムでは、呼吸抑制の発現率およびその発現の程度が高い。さらに、薬物のより速い投与は、呼吸抑制のより迅速な進行をもたらす。COPD患者の呼吸低下はより顕著であり、より長く続く。ミダゾラムやジアゼパム未満ロラゼパム、呼吸抑制が、オピオイドとの組み合わせで、すべてのベンゾジアゼピンは呼吸器系への相乗的阻害効果を発揮します。ベンゾジアゼピンは、上気道の嚥下反射および反射活動を抑制する。他の睡眠薬と同様に、ベンゾジアゼピンは呼吸停止を引き起こす可能性があります。無呼吸の可能性は、使用されるベンゾジアゼピンの用量および他の薬物（オピオイド）との組み合わせに依存する。さらに、呼吸抑制の頻度および重症度は、衰弱性疾患および老人性疾患で増加する。クモ膜下投与されるミダゾラムおよび局所麻酔薬の呼吸には、わずかな相乗効果があるという証拠がある。
胃腸管への影響
ベンゾジアゼピン類は胃腸管に悪影響を及ぼさない。経口投与および直腸投与（ミダゾラム）で投与される場合に有効である。それらは肝臓酵素の誘導を誘導しない。
ジアゼパムおよびミダゾラムのバックグラウンドに対する胃液の夜間分泌の減少および腸の運動性の低下の証拠があるが、これらの兆候は長期の投薬で起こりそうである。まれに、ベンゾジアゼピンを服用しているときに吐き気、嘔吐、ひどい乾いた口が観察されることがあります。
内分泌応答に対する効果
ベンゾジアゼピンがカテコールアミン（コルチゾール）のレベルを低下させるという証拠がある。この性質は全てのベンゾジアゼピンについて同じではない。アルプラゾラムの増加能力は、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を抑制し、コルチゾールは、うつ病症候群の治療にそのマークの有効性に寄与していると考えられます。
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神経筋伝達への影響
ベンゾジアゼピンは神経筋伝達に直接影響を与えない。それらのmiorelaxing効果は、脊髄の脊髄ニューロンのレベルで行われ、末梢では行われない。しかし、ベンゾジアゼピン誘導性の筋弛緩の重症度は、外科的介入を行うのに十分ではない。ベンゾジアゼピンは、弛緩剤の投与様式を決定しないが、ある程度は、その作用を増強することができる。動物実験において、高用量のベンゾジアゼピンは、神経筋接合部におけるインパルスを抑制した。
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その他の効果
ベンゾジアゼピンは、一次痙攣閾値（局所麻酔薬を使用する場合に重要）を増加させ、低酸素状態から脳をある程度まで保護することができる。
公差
ベンゾジアゼピンの長期投与はその有効性を低下させる。寛容の発達の機構は完全には理解されていないが、ベンゾジアゼピンに対する長期間の暴露は、GABA A受容体への結合の減少の原因であると推定される。これは、長期間服用した患者を麻酔するためのベンゾジアゼピンの高用量の必要性を説明しています。
ベンゾジアゼピンに対する耐性の発現は、薬物中毒者にとって典型的である。これは、しばしば麻酔を受ける火傷の患者に現れることが期待される。一般に、ベンゾジアゼピンに対する耐性は、バルビツール酸に対する耐性よりも低い可能性がある。
薬物動態
身体からの排泄の持続時間に従って、ベンゾジアゼピンは3つの群に分けられる。長いT1 / 2（> 24時間）を有する薬物のためクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、phenazepam、フルラゼパム、アルプラゾラムが挙げられます。排泄の平均長さ5〜24時間（T1 / 2（3））。最短T1 / 2（<5時間オキサゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパムであるミダゾラム、トリアゾラムおよびテマゼパムを有します。
ベンゾジアゼピンは、経口、直腸、IMまたはIVで投与することができる。
全てのベンゾジアゼピンは脂溶性化合物である。錠剤形態で投与されると、十二指腸を中心によく吸収される。それらの生物学的利用能は70〜90％である。注射の形のミダゾラムは、摂取すると消化管からよく吸収され、子供の習慣において重要である。ミダゾラムは迅速に吸収され、直腸内投与され、30分以内に最大血漿濃度に達する。この投与経路におけるその生物学的利用能は50％に近づく。
ロラゼパム、ミダゾラム及びベンゾジアゼピン筋組織の吸収及びなぜなら/ mにおける局所反応の発生に関連する溶媒を使用する必要性の不均一や不完全として除きます。
麻酔および集中治療の実施においては、ベンゾジアゼピンの静脈内投与が好ましい。水中のジアゼパムおよびロラゼパムは不溶性である。溶媒としてプロピレングリコールを使用し、薬物投与時の局所反応の原因となる。ミダゾラムのイミダゾール環は、溶液中の安定性、迅速な代謝、最も高い脂肪溶解度、および低いpHでの水への溶解性を与える。ミダゾラムは、pH3.5の酸性緩衝液中で特別に調製され、イミダゾール環の開口はpHに依存する：pH4未満では環が開いており、pH4（生理学的値）でLSが水溶性であり、環は閉じられ、薬物は脂溶性になる。ミダゾラムの水溶性は、有機溶媒の使用を必要とせず、これは、IVが注入されるときに痛みを引き起こし、IM注入において吸収を妨げる。全身循環において、ベンゾジアゼピンは、フルマゼニルを除いて、血漿タンパク質と強く関連している（80〜99％）。ベンゾジアゼピン分子は比較的小さく、生理学的pHで高い脂溶性を有する。これは、分布がかなり大きく、中枢神経系に急速に作用することを説明しています。IV投与による脂肪への溶解性がより大きいため、ミダゾラムおよびジアゼパムは、ロラゼパムよりも早い作用発現を有する。しかし、脳のエフェクター領域におけるミダゾラムの平衡濃度の確立率は、チオペンタールナトリウムおよびプロポフォールのそれに比べて著しく劣る。ベンゾジアゼピンの単回ボーラス投与の開始および持続時間は、脂肪におけるその溶解度に依存する。
作用の開始と同様に、効果の持続時間は血漿中の脂溶性および薬物濃度にも関連する。血漿タンパク質へのベンゾジアゼピンの結合は、脂肪中でのその溶解度に平行して、すなわち、高脂肪溶解性はタンパク質への結合を増加させる。タンパク質への高度の結合は、ジアゼパムの過剰投与における血液透析の有効性を制限する。
ジアゼパムを排除する段階における長期のT1 / 2は、その分布が大きく、肝臓での抽出が遅いためです。ジアゼパムT1 / 2ベータロラゼパムと比較して、脂肪溶解度が低く、分布容積が小さいために、より短い。高脂肪溶解性および大量の分布にもかかわらず、ミダゾラムは最も短いT1 /2βを有する それは他のベンゾジアゼピンよりも肝臓で抽出される。
小児（乳児を除く）のT1 / 2ベンゾジアゼピンは幾分短くなります。高齢患者および肝機能障害（鬱血を含む）の患者では、T1 / 2が有意に増加し得る。特に、鎮静のための連続注入で作製されたベンゾジアゼピンの高平衡濃度におけるT1 / 2の有意な増加（ミダゾラムでさえも6倍まで）。肥満患者では分布の量が増加する。
IRの開始時に、血漿中のベンゾジアゼピンの濃度は減少し、最終的に増加する。そのような変化は、装置から組織への液体の組成の再分布、薬物の非タンパク質結合画分の画分の変化に関連する。その結果、T1 / 2ベンゾジアゼピンが処置後に、IRが拡張される。
ベンゾジアゼピンの排除は、主に肝臓で起こる生体内変換の速度に依存する。水溶性グルクロニドを形成するために、ミクロソーム酸化（N-脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル、OR）又は結合（抱合）：ベンゾジアゼピンは、2つの主要な経路によって代謝されます。酸化プロセスが原因外因性因子（例えば、年齢、肝疾患、他の薬物の効果）に変化してもよいし、これらの因子の結合はあまり依存しないので、生体内変換経路の一つの優位性は、臨床的に重要です。
イミダゾール環の存在により、ミダゾラムは他のものより速く酸化し、ジアゼパムと比較して肝臓クリアランスがより顕著である。年齢が低下し、喫煙がジアゼパムの肝クリアランスを増加させる。ミダゾラムの場合、これらの因子は重要ではないが、アルコール乱用によりクリアランスが増加する。酸化酵素（例えば、シメチジン）の機能の抑制は、ジアゼパムのクリアランスを減少させるが、ロラゼパムの変換に影響しない。ミダゾラムの肝クリアランスは、ロラゼパムの肝クリアランスよりも5倍高く、ジアゼパムよりも10倍高い。ミダゾラムの肝クリアランスはフェンタニルによって阻害される; その代謝はシトクロムP450アイソザイムの関与にも関連している。酵素を含む多くの要因が酵素の活性に影響することに留意すべきである。低酸素症、炎症のメディエーターのため、ICU患者のミダゾラムの排除は予測が難しくなります。ベンゾジアゼピンの代謝の遺伝的人種的特徴、特にアジア人におけるジアゼパムの肝クリアランスの減少に関するデータもある。
ベンゾジアゼピンの代謝産物は、異なる薬理活性を有し、長期間使用すると長期効果を引き起こす可能性がある。ロラゼパムは5つの代謝産物を形成し、そのうち主要なもののみがグルクロニドに結合し、代謝的に活性でなく、尿中に急速に排泄される。ジアゼパムは、3つの活性代謝物：デスメチルジアゼパム、オキサゼパムおよびテマゼパムを有する。デスメチルジアゼパムは、オキサゼパムおよびテマゼパムよりもかなり長く代謝され、ジアゼパムの力よりわずかに劣る。彼のT1 / 2は80-100時間であるので、それはジアゼパムの全持続時間を決定する。ジアゼパムの最大90％を摂取すると、腎臓からグルクロニドの形態で排泄され、糞便では最大10％、尿では約2％のみが排泄されます。フルニトラゼパムは3つの活性代謝物に酸化され、主なものはデメチルフルニトラゼパムである。ミダゾラムα-ヒドロキシメチルイミダゾラム（α-ヒドロキシミダゾラム）の主要代謝産物は、前駆体の20〜30％の活性を有する。それはすぐにコンジュゲートされ、60-80％が24時間以内に尿中に排泄される。2つの他の代謝産物が少量で見出される。正常な腎機能および肝機能を有する患者において、ミダゾラム代謝産物の重要性は小さい。
血液中のベンゾジアゼピンの濃度の変化は一次の動力学に対応しないので、それらの投与の注入方法は、文脈依存T1 / 2によって導かれるべきである。図から、ジアゼパムの累積は、T1 / 2の短い注入が増加した後であることが明らかである。効果の停止時間は、ミダゾラムの注入のみでほぼ予測することができる。
近年、ミダゾラムと比較して分布およびクリアランスが大きい2つのベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（RO 48-6791およびRO 48-8684）の臨床使用の可能性が最近研究されている。したがって、麻酔後の回復はより速く（約2倍）起こる。このような薬物の出現は、ベンゾジアゼピンをプロポフォールに近づけ、作用の発達および停止の速度によって近づける。より遠くの未来においては、血液のエステラーゼによって迅速に代謝されるベンゾジアゼピンの生成。
ベンゾジアゼピン受容体フルマゼニルの特異的アンタゴニストは、脂肪および水の両方に溶解することができ、それは水溶液として放出される。おそらく、血漿タンパク質との関連性が比較的低いことは、フルマゼニルの迅速な発現を促進する。FlumazenilはT1 / 2が最も短く、クリアランスが最も高い。この機能は、1年（20分〜75）の上に子供に非常にT1 / 2 T1 / 2以上の変数と共に投与アゴニストの比較的高い用量で可能性の薬物動態resedatsiiを説明したが、一般的に成人よりも短いです。
フルマゼニルは肝臓でほぼ完全に代謝される。代謝の詳細は十分に研究されていない。フルマゼニル代謝産物（N-デスメチルフルマゼニル、N-デスメチルメルマゼニル酸およびフルマゼニル酸）は、尿中に排泄される対応するグルクロニドを形成すると考えられている。フルマゼニルと薬理学的に中性の炭酸の最終代謝に関するデータもある。フルマゼニルの全クリアランスは、肝血流の速度に近づく。彼の代謝および排泄は、肝機能障害を有する患者では遅くなる。ベンゾジアゼピン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストは、互いの薬物動態に影響しない。
ベンゾジアゼピンおよび離脱症候群への依存
ベンゾジアゼピンは、治療量であっても、投与量の減少または薬物離脱後の身体的および心理的症状の出現によって証明されるように、依存を引き起こす可能性がある。依存症の症状は、通常処方された弱いベンゾジアゼピンの6ヶ月以上後に形成することができる。依存症および禁断症状の重症度は、他の向精神薬（例えば、オピオイドおよびバルビツール酸）のそれに比べて著しく劣る。
離脱の症状は、通常、過敏症、不眠症、振戦、食欲不振、発汗、混乱によって現れる。離脱症候群の持続時間は、薬物のT1 / 2の持続時間に対応する。通常、禁断症状は、短時間作用型薬では1〜2日、長時間作用型薬では2〜5日（時には数週間まで）で現れる。てんかん患者では、ベンゾジアゼピンの急激な離脱は発作につながる可能性がある。
フルマゼニルの薬理学的効果
フルマゼニルは、中枢神経系に対する薬理作用が弱い。脳内のEEGや代謝には影響しません。ベンゾジアゼピンの効果を排除するための手順は、それらの発症の順序を逆転させる。静脈内投与後のベンゾジアゼピンの催眠作用および鎮静作用は、迅速に排除される（1~2分以内）。
フルマゼニルは呼吸抑制を引き起こさず、高用量でも虚血性心疾患の患者でも血液循環に影響しません。（ナロキソンのような）超ダイナミックスを引き起こさず、カテコールアミンの量を増加させないことが非常に重要です。選択ベンゾジアゼピン受容体への影響、それは鎮痛薬およびオピオイドによって引き起こされる呼吸抑制を排除しないように、揮発性麻酔薬のMACを変更しませんがバルビツール酸とエタノールの効果に影響を与えません。
ベンゾジアゼピンの使用に対する禁忌
ベンゾジアゼピンの使用に対する禁忌は、剤形の成分、特にプロピレングリコールに対する個々の不耐性または過敏症である。麻酔科では、ほとんどの禁忌は相対的なものです。重症筋無力症、重度の肝不全、妊娠、母乳栄養、角膜閉鎖緑内障の三分の一です。
受容体アンタゴニストbenzadiazeninovyh先に禁忌が過敏にフルマゼニルです。投与撤退の反応の発生のない決定的な証拠はありませんが、フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンは、潜在的に生命を脅かす状態（例えば、てんかん、頭蓋内圧亢進症、外傷性脳損傷）で使用されている状況で使用すべきではありません。注意は、混合薬剤の過剰摂取の場合、他の薬剤のベンゾジアゼピン「カバー」毒性作用（例えば、環式抗うつ薬）で使用されるべきです。
フルマゼニルの使用を著しく制限する要因は、その高コストである。薬物の利用可能性は、ベンゾジアゼピンの安全性に影響を与えないが、ベンゾジアゼピンの使用頻度を増加させる可能性がある。
耐性および副作用
一般に、ベンゾジアゼピンは、例えば、バルビツール酸と比較して、比較的安全な薬物である。ミダゾラムは耐性が最も優れています。
ベンゾジアゼピンの副作用のスペクトルおよび重症度は、目的、使用期間および投与様式に依存する。一定の受信では、眠気と疲労が典型的です。鎮静、誘導または麻酔の維持のためのベンゾジアゼピンを使用している場合、彼らは呼吸抑制、重症度および術後記憶喪失の継続時間、鎮静作用を引き起こす可能性があります。これらの残留効果は、フルマゼニルによって排除することができる。呼吸の抑うつは、呼吸補助および/またはフルマゼニルの投与によって排除される。循環の不況は、めったに特定の措置を必要としない。
ジアゼパムおよびロラゼパムの著しい副作用は、静脈炎および遅延した血栓性静脈炎であり、これは薬物の低い水溶性および溶媒の使用に関連する。同じ理由から、水に不溶性のベンゾジアゼピンは、動脈に導入すべきではない。ベンゾジアゼピンの局所刺激作用の重症度は、以下の順序で並べられる：
ジアゼパム>ロラゼパム>フルニトラゼパム>ミダゾラム。この副作用の重症度を低下させるには、薬物の十分な希釈、大きな静脈への薬物の導入、または薬物の投与速度の低下が挙げられる。製剤中の脂肪乳剤としてのジアゼパムの導入はまた、その刺激効果を減少させる。偶発的な動脈内投与（特にフルニトラゼパム）は壊死を引き起こす可能性がある。
ベンゾジアゼピン（特にミダゾラム）を使用することの重要な利点は、アレルギー反応の可能性が低いことである。
まれに、ベンゾジアゼピンの使用により、逆説的反応が可能である（激越、過度の活動、攻撃性、痙攣性の覚醒、幻覚、不眠症）。
ベンゾジアゼピンは胚毒性、催奇性または変異原性の影響を及ぼさない。他のすべての毒性作用は過量投与と関連している。
フルマゼニルの安全性は、薬物アゴニストの安全性を上回る。それは、すべての年齢層の患者に耐容性があり、局所的な刺激作用をもたない。臨床使用に推奨される用量よりも10倍高い用量では、アゴニスト効果を引き起こさない。ヒト胎児への影響は確立されていないが、フルマゼニルは動物において毒性反応を引き起こさない。
インタラクション
ベンゾジアゼピンは、基礎疾患および関連疾患の治療および治療のために使用される異なる薬物群と相互作用する。
有利な組み合わせ
麻酔のためのベンゾジアゼピンおよび他の薬物の共同使用は、多くの点で有益であり、その相乗効果により、個々の薬剤の量を個別に減らすことができ、副作用を軽減することができます。さらに、麻酔の質を損なうことなく、高価な薬剤の大幅な節約が可能である。
しばしば、前投薬のためのジアゼパムの使用は、所望の効果を提供しない。したがって、他の医薬品と組み合わせることをお勧めします。前投薬の質は、多くの点で、誘発される誘発剤の数、したがって副作用を発現する可能性を決定する。
ベンゾジアゼピンは、オピオイド、バルビツール酸塩、プロポフォールの必要性を低減する。それらは、ケタミン（精神刺激薬）、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）およびエトミデート（ミオクロニア）の副作用を中和する。これらすべてが、伝導のためにこれらの薬物の合理的な組み合わせを使用するための基礎として役立つ。麻酔を維持する段階で、そのような組み合わせはより大きな麻酔の安定性を提供し、また起床時間を減少させる。ミダゾラムはMAK揮発性麻酔薬（特にハロタン30％）を減少させる。
特別な注意が必要な組み合わせ
ベンゾジアゼピンの鎮静催眠効果は、中枢神経系抑制（他の催眠薬、鎮静剤、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗うつ薬）を引き起こす薬の併用により増強されます。麻薬性鎮痛剤およびアルコールは、さらに、呼吸抑制および血液循環を増加させる（OPSSおよび血圧のより顕著な低下）。
ベンゾジアゼピンおよびそれらの活性代謝物の大部分の除去は、肝酵素（エリスロマイシン、シメチジン、オメプラゾール、ベラパミル、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール）のいくつかの阻害剤を延ばします。したがってシメチジンはミダゾラム代謝および上記の基の他の製剤（例えば、ラニチジン、ニトレンジピン）シクロスポリンを変化させないか、シトクロムP450アイソザイムの活性を阻害しません。バルプロ酸ナトリウム、ミダゾラムは、血漿タンパク質との会合から変位し、従ってその効果を高めることができます。興奮薬、精神刺激薬とリファンピシンは、その代謝を加速、ジアゼパムの活性を低下させることができます。スコポラミン増加及びロラゼパムと組み合わせた場合幻覚鎮静を誘発します。
望ましくない組み合わせ
ジアゼパムは注射器に他の医薬品と混合してはならない（沈殿を形成する）。同じ理由で、ミダゾラムはアルカリ溶液と相容れない。
警告
ベンゾジアゼピン類の安全性の広範な幅にもかかわらず、以下の要因に関連して一定の注意を払わなければならない。
- 年齢 高齢患者のベンゾジアゼピンおよび他のほとんどの薬物に対する感受性は、若年患者のそれより高い。これは、CNS受容体のより高い感受性、ベンゾジアゼピンの薬物動態の年齢に関連する変化（タンパク質への結合の変化、肝血流の減少、代謝および排泄）によって説明される。したがって、前投薬および麻酔のためのベンゾジアゼピンの用量は、有意に減少するはずである。加齢変化は、ベンゾジアゼピン代謝の酸化経路よりもグルクロン酸化に及ぼす影響が小さい。したがって、高齢者では、酸化によって代謝されるジアゼパムではなく、肝臓に暴露されたミダゾラムおよびロラゼパムをグルクロン酸化に使用することが好ましい。前投薬の任命において、高齢者のミダゾラムはすぐに呼吸抑制を引き起こすことができると考えることが重要である。
- 介入の期間。ベンゾジアゼピンの作用持続時間を変化させること（場合は特に診断手順、ミダゾラムを選ぶ）短い介入で彼らの選択に差別的なアプローチを含み、そして含め確かに長い操作（任意のベンゾジアゼピン）、：提案された拡張された人工換気（IVL）と;
- 呼吸器系の付随疾患。ベンゾジアゼピンをCOPD患者に処方する際の呼吸抑制は、特にオピオイドと併用した場合、程度および期間においてより顕著である。夜間無呼吸症候群の患者の前治療の一部としてベンゾジアゼピン類の予約に注意が払われている。
- 付随する肝疾患。そのベンゾジアゼピンは事実上完全に生体内変換肝臓における実際に、機能不全のミクロソーム酵素系を発現し、肝臓の血流の減少（例えば、肝硬変）は、薬物代謝（酸化ではなく、グルクロン酸抱合）を遅らせます。さらに、血漿中のベンゾジアゼピンの遊離画分の割合は、薬物分布の量を増加させる。T1 / 2ジアゼパムは5倍に増加することができます。ベンゾジアゼピン類の鎮静効果が増強され、延長される。また、ベンゾジアゼピン系の単一ボーラス投与が薬物動態に大きな変化を伴うされていない場合は繰り返し投与又は連続注入の薬物動態は、これらの変化は、臨床的に現れることができるときに留意すべきです。アルコールと薬物を乱用する患者では、ベンゾジアゼピンに対する耐性および興奮の逆説的反応の出現を開発することが可能である。逆に、酔っている人では、その薬の効果が最も高くなる可能性があります。
- 高蛋白尿を伴う腎疾患はベンゾジアゼピンの遊離画分を増加させ、その効果を高めることができる。これは、所望の効果に対する薬物の用量を滴定するための基礎である。腎不全では、ベンゾジアゼピンの長期使用は、一般に薬物およびそれらの活性代謝物の蓄積をもたらす。したがって、鎮静の持続時間が増加すると、投与される総投与量を減らすべきであり、投薬レジメンを変更しなければならない。ミダゾラムの分布および腎クリアランスの量であるT1 / 2では、腎不全は影響を受けない。
- 出産の麻酔、胎児への影響。ミダゾラムおよびフルニトラゼパムは胎盤に浸透し、少量で母乳中に見られる。したがって、妊娠の第1期および労働中の高用量での使用および授乳中の使用は推奨されない。
- 頭蓋内病変。高炭酸血症の発症に伴うベンゾジアゼピンの作用下での呼吸抑制は、脳血管の拡張およびICPの増加をもたらし、これは頭蓋内容積形成の患者には推奨されない。
- 外来での麻酔。
クリニックでの麻酔にベンゾジアゼピンを使用する場合、安全な排出基準を慎重に評価し、患者には乗り物を運転しないように通知する必要があります。
注意！
情報の認識を簡素化するため、この薬物の使用説明書は、薬物の医療使用に関する公式の指示に基づいて特殊な形で翻訳され提示されています。ベンゾジアゼピン
説明は情報提供の目的で提供され、自己治癒の手引きではありません。 この薬物の必要性、治療レジメンの目的、薬物の投与方法および投与量は主治医によってのみ決定される。 自己投薬はあなたの健康にとって危険です。