非バルビツール酸静脈内催眠薬

いわゆる非バルビツール酸麻酔薬のグループは、不均一な化学構造と、いくつかの特性が異なる医薬品（プロポフォール、エトミデート、オキシベントナトリウム、ケタミン）を組み合わせています。これらの薬に共通するのは、催眠を起こす能力と静脈内投与の可能性です。

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治療の場

バルビツールーでない静脈内催眠剤は、誘導、麻酔の維持および鎮静のために主に使用され、鎮静のためのものもある。

現代の麻酔学では、バルビツール酸のみが、この薬物群における麻酔の誘発としての競合を構成する。脂肪中の高い溶解性およびIV分子の小さいサイズのために、睡眠薬はすぐにBBBに浸透し、1つの前腕 - 脳サイクルにおいて睡眠の発症を引き起こす。例外は、ナトリウムオキシベートであり、その作用はゆっくりと進行する。誘発を促進することは、ベンゾジアゼピンの前投薬の任命、バルビツール酸の麻酔薬投与量、ならびにグルタミン酸の添加であり得る。小児科では、前投薬として、オキシ酸ナトリウムまたは直腸投与を処方することが可能である。それはまた、帝王切開のセクションに使用することができます。

すべての静脈内睡眠薬は、麻酔の同時誘導に首尾よく使用することができる。

最近の年は、催眠薬の副作用の可能性をさらに減らす試みによって評価されている。1つの方法は、溶媒をLSで置き換えることである。プロポフォールによる汚染の防止の重要なステップは、0.005％の濃度のエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の防腐剤の添加であった。この防腐剤の使用による危険な感染性合併症の発生の頻度は有意に減少し、これはプロポフォール（まだロシアに登録されていない）の新しい剤形の作成の基礎となった。保存剤の静菌効果は、微生物細胞の安定性および複製を担う二価のカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを有するキレートの形成に関連する。プロポフォールの薬物動態プロフィールは変化しない。さらに、EDTAは亜鉛イオン、鉄イオンおよび銅イオンを結合し、尿中の排泄を増加させ、フリーラジカル機構および全身性炎症反応の実施の可能性を制限することが判明した。

薬物動態および薬力学を変えることなく、静脈壁にこれらの薬剤の効果を刺激する可能性を最小限にすることができ、ジアゼパム、プロポフォールおよびエトミデートのための溶媒として脂肪乳剤を使用。これは、エマルジョンでの使用には、長鎖トリグリセリドであるだけでなく、有効成分をよりよく溶解されている中鎖トリグリセリドは、静脈の刺激を担当する「遊離画分」、それを減らすことが含まれます。

エトミデートを溶解するために脂肪乳剤を使用する場合、励起反応およびプロピレングリコール溶血の可能性もあまり指摘されていない。さらに、トリグリセリドの投与によって引き起こされる血液の脂質スペクトルの変化の可能性は減少する。しかし、すべての脂質含有薬物を使用する場合、厳密に滅菌の規則に従わなければなりません。プロポフォール（例えば、シクロデキストリン）のための希薄な溶媒を作り出す試みがまだ行われている。

望ましくない反応の頻度を減少させる別の方法は、活性異性体をラセミ混合物から単離することである。バルビツール酸およびエトミデートと同様に、ケタミン分子は、2つの光学異性体またはエナンチオマー-S-（+）およびR-（ - ）の存在が可能であるため、不斉キラル中心を有する。それらは薬理学的特性が大きく異なり、特異的な受容体との相互作用が確認されます。NMDAおよびオピオイド受容体に対する5 - （+） - エナンチオマーの親和性が示されている。

2つの異性体のラセミ混合物は、最も一般的に等量で使用される。最近、多くの国が同等量で鎮痛がより迅速な代謝と排泄し、不要な精神的な還元反応のやや少ないチャンスでより顕著であることを特徴とするものであるケタミンの純粋なS-エナンチオマー、利用可能になりました。純粋なS - （+）ケタミンのクリアランスは、ラセミクリアランスよりも高い。

2回の投与量がより少ないにもかかわらず（等圧感勢力）、異性体S - （+）は循環に同様の副作用を有する。その幅広い用途は、高コストによって大きく妨げられています。

鎮静のために、2％溶液として入手可能なプロポフォールが適している。その使用は、伝統的な1％溶液より少ない代謝（脂質のより少ない量に起因する）および水負荷を伴う。

作用メカニズムと薬理作用

IV睡眠薬の作用の正確なメカニズムは完全には明らかではない。しかし、データの大部分は、それらが中枢神経系の異なる部分に影響を及ぼすことを示している。基本的な活性化または阻害（GABAA受容体）に関連付けられた仮説又は（グルタミン酸受容体の陽イオン選択N-メチル-B-アスパラギン酸（NMDA）サブタイプ）CNSの活性化因子の遮断。

すべての麻酔薬（吸入および非吸入）は、脳を低酸素状態から保護する能力によっても評価される。急性虚血性脳卒中の背景に対して、プロポフォールは、ハロタンまたはチオペンタールナトリウムに匹敵する脳保護効果を示す。多分、ニューロンの保護は、ATPおよび電解質の濃度の安定化によるものであろう。しかしながら、プロポフォールおよびエトミデートの良好な神経保護特性は、全ての研究者によって確認されていない。脳幹構造の弱い抗虚血性保護の証拠があります。プロポフォールおよびエトミデートは、バルビツレートのようにMCおよびPMO2を減少させることは明らかである。しかし、これらのケタミンレセプターの拮抗薬の神経保護特性は実証されていない。さらに、彼（ならびに他のNMDA受容体アンタゴニスト）は、神経毒性効果を示し得る。

薬物動態

静脈内催眠薬の薬物動態の主な特徴は、注射された薬物の量、血液中のその濃度および治療効果の重症度の間には関係がないことである。実際には、これは薬物の個々の必要性のかなりの変動性（最大2〜5倍）および効果の弱い予測可能性で現れ、投与量の選択が困難になる。

静脈内催眠薬の薬物動態は、多くの要因によって影響を受ける。

• pH。ほとんどの静脈内催眠薬は弱塩基または弱酸のいずれかである。血漿および体組織では、これらはイオン化および非イオン化形態で、そのpKaおよび培地のpHに依存する比で存在する。非イオン化形態では、薬物はより容易に血漿タンパク質に結合し、組織障壁、特に脳に浸透し、その後の代謝の可能性を低下させる。血漿のpHの変化は薬物の動力学にあいまいな影響を及ぼす。したがって、アシドーシスは、LS塩基のイオン化の程度を増加させ、脳組織へのそれらの浸透を減少させる。逆に、環境の酸性化の条件におけるより酸性の薬物のイオン化は減少し、中枢神経系へのそれらのより大きな浸透に寄与する。
• タンパク質への結合。弱塩基である医薬品は、アルブミン、アルファ酸糖タンパク質、および受容体部位へのアクセスを制限するリポタンパク質に結合する。血漿タンパク質への高結合の例は、プロポフォールおよびプレグナノロン（最大98％）を示す。これらの薬物の半分以下しか血漿アルブミンに結合せず、残りは主にアルファ酸糖タンパク質である。ときに、このような炎症性疾患、心筋梗塞、腎不全、一般的な癌、最近の手術、関節リウマチなどの条件は、薬物や増加が発生する可能性が結合アルファ酸糖タンパク質の量を増加させました。薬物の結合画分の増加は、その分布容積の減少と同時にクリアランスの減少をもたらし、その結果、T1 / 2Pは変化しないままであり得る。逆に、妊娠と経口避妊薬を服用すると、a1酸性糖タンパク質の含量を減らすことができます。血漿タンパク質の脱離は薬物の遊離画分を増加させる。
• 線量。臨床的に許容される用量での静脈内睡眠薬は、通常、一次動力学によって（薬物濃度に依存して）排除される。しかしながら、反復投与または長期注入は、薬物動態を著しく変える可能性がある。T1 / 2pは、エトミデートおよびプロポフォールの連続注入によって最も影響を受けない。血液中の薬物濃度と脳の単回投与が急速に組織および作用の持続時間に再分配に起因する低下した場合、高または反復用量で投与した場合、薬剤の血漿濃度も再分配後の臨床的に有意なレベルであることを再分配催眠の速度によって決定されます。この場合、作用持続時間は、身体からの薬物の除去速度によって決定され、これはより長い時間を必要とする。
• 年齢 加齢とともに、薬物の薬物動態は、脂肪組織の増加、タンパク質への結合の減少、肝血流の減少、および肝臓酵素活性などの様々な要因に影響されやすくなる。新生児では、肝臓の血流の減少および肝酵素の発達が遅いため、薬物のクリアランスが低下し、T1 /2βが伸長する。強化された効果は、BBBの貧弱な発達および薬物の脳へのより良好な通過に起因する可能性がある。新生児および乳児における低レベルのα2酸糖タンパク質はまた、麻酔薬の効果の増加、分布の量の増加、およびより遅い排泄をもたらす。
• 肝臓の血流。肝血流量は通常約20ml / kg /分である。チオペンタールナトリウム、ジアゼパム、ロラゼパムなどの低クリアランス（10ml / kg /分未満）の薬物は、肝血流量の変化にあまり依存しない傾向がある。プロポフォールおよびエトミデートのような肝血流に近づくクリアランスを有する催眠剤は、肝血流の減少に敏感である。大きな腹部手術は、肝臓における血流の減少をもたらし、薬物のクリアランスを減少させ、T1 / 2betaを延長させる。ほとんどの催眠薬は、用量依存性の低血圧を引き起こす可能性があり、肝臓の血流を減少させるのにも役立ちます。
• 肝疾患はいくつかのメカニズムによって薬物動態を変化させることがある。肝疾患では、血漿蛋白レベルを低下させることができ、全身水分を増加させることができる。ウイルス性肝炎および肝硬変は、肝小葉の周囲領域に影響を与え、薬物代謝の酸化過程を減少させる。慢性活動性肝炎および原発性胆汁性肝硬変は、門脈周囲領域に影響を及ぼし、薬剤の代謝に対して比較的小さな阻害効果を有する。肝外の代謝が特徴的であるプロポフォールのようないくつかの薬物の動態は、肝臓疾患にあまり依存しない。高ビリルビン血症および低アルブミン血症は、多くの静脈内麻酔薬、特に高タンパク質結合性の睡眠薬に対する感受性を増加させることがある。ビリルビンはアルブミン上の結合部位を競合し、薬物の遊離画分の増加をもたらす。慢性的なアルコール依存症は、代謝に関与するシトクロムP450系のミクロソーム酸化酵素に対するアルコールの刺激効果によるものと思われる、より高用量の麻酔薬を必要とすることがある。
• 腎疾患。I / O麻酔薬は通常脂溶性であるため、排泄は腎臓の機能に直接依存しません。しかしながら、通常は水溶性であるその活性代謝物は、腎機能の障害に対して非常に敏感であり得る。腎不全は、代謝物が通常不活性で毒性がないため、麻酔IV誘導に使用されるほとんどの薬物にとって重大な問題ではない。
• 肥満。静脈内麻酔薬は通常、親油性が高いため、脂肪組織に蓄積される量が増加するため、排泄段階において、より大きな体積の分布、クリアランスの減少、およびより長いT1 / 2を有する。したがって、薬の投薬量は、リーン（補正された）体重の計算においてより正確に生成される。
• 胎盤の障壁。胎盤膜及びその厚さ、子宮胎盤血流、妊娠、子宮のトーン、大き薬物分子、脂質への溶解性、タンパク質結合、イオン化の程度、濃度勾配等の全表面：胎盤を介してトランジション強度薬物は、多くの要因によって決定されます。 ceterisのparibusを容易に貫通/麻酔薬は、胎盤関門を通過し、胎児および新生児に対する薬理作用を有していてもよいです。