網膜芽細胞腫

網膜腫瘍は眼内腫瘍全体の 1/3 を占めます。

良性腫瘍（血管腫、星状細胞過誤腫）は非常にまれです。主なグループは、小児網膜に発生する唯一の悪性腫瘍である網膜芽細胞腫です。

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網膜芽細胞腫の原因

網膜芽細胞腫の研究は4世紀以上の歴史を誇ります（網膜芽細胞腫の最初の記載は1597年、アムステルダムのペトラウス・パウィウスによって行われました）。長年にわたり、網膜芽細胞腫は稀な腫瘍と考えられており、出生児30,000人あたり1例以下とされていました。近年、網膜芽細胞腫の発生率は3倍以上に増加しています。欧州眼科学会によると、人口における発生頻度は出生児10,000～13,000人あたり1例です。

この疾患には、遺伝性と散発性の2つの形態があります。患者の10%では、網膜芽細胞腫は染色体異常（染色体領域13ql4.1の欠失）を伴い、残りの患者ではRB1遺伝子の構造的および機能的異常を伴います。RB1遺伝子は近年、分子マーカーを用いて単離・クローン化されています。この遺伝子のタンパク質産物は正常組織および他の腫瘍で機能し、網膜芽細胞腫においてのみ変異が見られます。したがって、網膜芽細胞腫の発症素因は、現在、RB1遺伝子の対立遺伝子の1つにおける末端変異の存在と関連しており、この変異は常染色体優性遺伝で受け継がれ、患者の60～75%に認められます。

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網膜芽細胞腫の症状

この腫瘍は幼児（1歳まで）に発生します。遺伝性の網膜芽細胞腫の患者の2/3は両側性です。さらに、家族性の網膜芽細胞腫では、RB1遺伝子がすべての体細胞で損傷しているため、このような患者は他の場所に腫瘍が発生するリスクが高くなります（約40％）。現在、染色体分析による網膜芽細胞腫遺伝子の点突然変異の研究により、網膜芽細胞腫の遺伝を受け継いだ家系でこの腫瘍の遺伝性を確認または除外できるだけでなく、健康な両親を持つ子供におけるこの形態の発症を説明することもできます。10か月未満の子供で網膜芽細胞腫が検出された場合は先天性であることが示され、30か月以降に症状が現れる網膜芽細胞腫は散発性とみなすことができます。散発性網膜芽細胞腫は全体の約 60% を占め、常に片側性で、網膜細胞にある RB1 遺伝子の両方の対立遺伝子の新生突然変異の結果として生後 12 ～ 30 か月で発生します。

網膜芽細胞腫は網膜の光学活性部位のどの部位でも発生し、増殖初期には眼底反射の明瞭性を損なうような外観を呈します。その後、輪郭が不明瞭な灰色がかった曇った平坦な病変が現れます。その後、網膜芽細胞腫の増殖特性に応じて臨床像が変化します。腫瘍の増殖様式は、内増殖性、外増殖性、および混合性に分類されます。

網膜内生性網膜芽細胞腫は網膜の内層に発生し、硝子体への増殖を特徴とする。腫瘍表面は凹凸がある。結節の厚さは徐々に増加し、色は白っぽい黄色のままで、網膜血管および腫瘍自身の血管は見えません。腫瘍の上部の硝子体には、腫瘍細胞の集塊がステアリン滴、ステアリン痕の形で現れます。腫瘍の急速な増殖は、腫瘍内の代謝プロセスの侵害を伴い、チーズ状の腐敗を伴う壊死領域の出現につながり、その後、石灰化の形成を伴って石灰化します。腫瘍が赤道前部領域に局在する場合、その細胞は眼の前房と後房に定着し、偽性前房蓄膿の画像を形成します。その色は、真の前房蓄膿とは異なり、白っぽい灰色です。瞳孔色素縁の外転は早期に発生します。虹彩表面には、腫瘍の結節、巨大な癒着、新生血管が見られます。前房は狭くなり、水分が濁ります。腫瘍は大きくなり、眼窩全体を満たし、線維柱帯を破壊して増殖し、眼圧上昇を引き起こします。幼児では、牛眼症を発症し、強膜輪部が薄くなるため、腫瘍が眼球を越えて広がりやすくなります。腫瘍が赤道後方の強膜にまで増殖すると、蜂窩織炎の像が現れ、その発生率は0.2～4.6%です。

外隆性網膜芽細胞腫は網膜外層から発生し、網膜下層へと広がり、網膜剥離を引き起こします。網膜剥離のドーム部分は透明な水晶体の裏側から観察されます。眼底検査では、腫瘍は1つまたは複数の境界明瞭なリンパ節として検出され、表面は平滑です。拡張した蛇行した網膜血管が腫瘍に接近し、その周囲を流れています。腫瘍表面には、繊細で蛇行し、無秩序に配置された新生血管が観察されます。

網膜芽細胞腫は多巣性増殖を特徴とします。腫瘍リンパ節は眼底の様々な部位に局在し、円形または楕円形をしており、厚さは様々です。腫瘍表面の出血が融合して腫瘍を完全に覆ってしまう場合もあります。このような場合、網膜芽細胞腫が辺縁部に発生した場合、最初の症状は「自然発生的な」眼内出血となることがあります。

混合型網膜芽細胞腫は、前述の2つの病型に共通する眼科症状の組み合わせを特徴とします。網膜芽細胞腫のよく知られた徴候である瞳孔の「輝き」と斜視、虹彩異色症またはルベオシス、小眼球症、牛眼球症、前房出血、眼球出血は、他の疾患でも見られる間接的な徴候とみなされるべきです。網膜芽細胞腫の患者の9.4%では、間接的な徴候を伴わずに発症し、通常は予防検診で発見されます。

年長児における網膜芽細胞腫は、視力低下を特徴とします。臨床像としては、緩徐なぶどう膜炎、続発性疼痛緑内障、網膜剥離が顕著で、網膜血管腫症はまれにしか発生しません。網膜芽細胞腫の発生確率が低いこの年齢での発症は、診断を複雑化させます。

三側性網膜芽細胞腫は、原始的神経外胚葉由来の異所性（ただし転移ではない！）頭蓋内腫瘍（松果体芽細胞腫）を併発した両側性腫瘍と考えられています。この3つ目の腫瘍は通常、松果体に局在しますが、中脳構造を占拠することもあります。臨床的には、両側性網膜芽細胞腫の発見から2～3年後に、頭蓋内腫瘍の兆候を伴って腫瘍が顕在化します。三側性網膜芽細胞腫は、生後4歳までの小児で発見されます。幼児では、眼の損傷の目に見える兆候が現れる前に、頭蓋内損傷の兆候が観察されることがあります。

網膜細胞腫は、網膜芽細胞腫のまれな亜型と考えられており、網膜芽細胞腫遺伝子の不完全な変異により、より良性の経過をたどります。網膜細胞腫の予後は、真性ロゼット形成という明確な分化の兆候と自然退縮傾向が見られるため、より良好です。

網膜芽細胞腫の診断

網膜芽細胞腫の診断には眼底検査が用いられますが、これは最大散瞳状態で、特に小児の場合は薬物による睡眠中に行う必要があります。眼底の極周辺部を検査する際には、強膜圧迫法を用いる必要があります。これにより、視覚的に制御が困難なこれらの領域をより詳細に検査することができます。眼底検査はすべての経線に沿って行う必要があります（！）。腫瘍が赤道前部に位置している場合や偽性前房蓄膿がある場合など、診断が難しい症例では、穿刺吸引細胞診が適応となります。超音波検査により、網膜芽細胞腫の大きさを判定し、石灰化の有無を確認または除外することができます。

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網膜芽細胞腫の治療

網膜芽細胞腫の治療は複雑で、病気の子どもの命と目の保存を目的としており、常に個別に計画され、プロセスの段階、子どもの全身状態、二次悪性腫瘍の発生リスク、視力保存に対する親の最終的な要件に応じて計画されます。腫瘍が小さい場合は、局所破壊法を使用することで、83％の症例で眼球を温存することができ、多剤化学療法と組み合わせることで、5年生存率がほぼ90％になります。腫瘍が大きい場合は、多剤化学療法と眼球摘出術を組み合わせることで、4年生存率が90％を超えます。網膜芽細胞腫は、視神経に沿って髄膜間腔を通って播種し、血行性に骨、脳に広がり、リンパ行性に所属リンパ節に広がります。

網膜芽細胞腫の予後は、多くの要因（歯状線より前方の腫瘍の位置、合計径が15mmを超える複数の腫瘍リンパ節の存在、腫瘍の体積が眼窩容積の半分以上に達すること、硝子体または眼窩への腫瘍の転移、脈絡膜や視神経への腫瘍の増殖）に依存します。腫瘍が眼窩に転移した場合、転移のリスクは78%に増加します。もちろん、遺伝的負荷もリスク要因です。遺伝性の網膜芽細胞腫の標準化死亡率は近年2.9から9に増加しましたが、散発性の網膜芽細胞腫では1.9から1.0に減少したことが報告されています。

眼球摘出後の腫瘍の再発や、他眼への腫瘍の発生を早期に発見するために、小児の経過観察は必須です。片眼性網膜芽細胞腫の場合は2年間、両眼性網膜芽細胞腫の場合は3年間、3ヶ月ごとに検査を実施する必要があります。治療終了から12ヶ月以上経過した小児には、眼窩軟部組織の状態をモニタリングし、腫瘍の脳転移を除外するために、年に1回頭部CTスキャンを実施することをお勧めします。治癒した小児は、生涯にわたり経過観察を受ける必要があります。