うつ病 - 薬物療法（抗うつ薬）

うつ病の薬物治療

大うつ病における抗うつ薬の有効性は、数万人の患者を対象とした多数のプラセボ対照試験で実証されています。平均すると、抗うつ薬は患者の55～65%に効果があります。過去10年間で、うつ病治療薬の種類は大幅に増加しました。より安全で忍容性の高い新薬の開発においても、大きな進歩が遂げられています。

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20世紀初頭、大うつ病の主な治療法は「ショック」療法で、低血糖を引き起こすインスリンや馬血清を投与するものでした。1930年代には電気けいれん療法（ECT）が導入され、この分野における大きな進歩となりました。ECTは現在でも、大うつ病に対する非常に効果的で安全な治療法と考えられています。他の治療法と併せて、この治療法は重症うつ病、精神病症状を伴ううつ病、双極性障害の混合エピソード、そして自殺願望や飲食拒否などにより生命の差し迫った危険がある場合に用いられます。

1940年代から1950年代にかけて、精神刺激薬（例：d-アンフェタミン、メチルフェニデート）が抗うつ薬として使われていましたが、副作用のためにその使用は制限されていました。精神刺激薬は現在でも補助薬（抗うつ薬の効果を高めるため）として使われており、高齢者や身体的に衰弱した患者では単剤療法として使われることもありますが、対照試験でその有効性が証明されていません。大うつ病の薬物療法における大きな進歩は、1950年代半ばに起こりました。結核の治療に使用されるモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）であるイプロニアジドに、気分を高揚させる性質が偶然発見されたのです。同様の性質は、神経遮断薬クロルプロマジンの代替として開発されたイミプラミンにも見られました。しかし、この薬には抗精神病薬としての性質はないものの、抗うつ薬として使用できることが判明しました。イミプラミンは1988年にうつ病の治療薬として米国に導入されました。その後数年間で、同様の薬理作用と臨床作用を持つ一連の新しい三環系抗うつ薬（TCA）が登場しました。第二級アミンTCA（イミプラミンの代謝物であるデシプラミンやアミトリプチリンの代謝物であるノルトリプチリンなど）は第三級アミンよりも安全でしたが、それでも深刻な副作用を引き起こす可能性がありました。トラゾドンは1982年に臨床診療に導入され、1988年に最初の選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチン（プロザック）が登場するまで広く使用されていました。フルオキセチンは、うつ病の治療薬としてFDAに承認された最初のSSRIでした。しかし、その5年前には、別のSSRIであるフルボキサミン（ルボックス）がスイスで導入されていました。 SSRI は、副作用が大幅に少なく、TCA や MAOI のように長期間の用量調整を必要としないため、より使いやすく、重度のうつ病の治療に革命をもたらしました。

SSRIの重要性は医療の領域を超え、アメリカ文化の不可欠な一部となり、その使用に関する疑問を投げかけています。これらの薬剤は、重度の精神疾患が生物学的な根源を持つことへの一般の認識を高め、精神医学的診断と精神科医による治療の必要性に対する偏見を解消しました。同時に、抗うつ薬の過剰処方や、薬物療法が精神疾患の他の有効な治療法を駆逐しているのではないかという疑問も浮上しています。

フルオキセチンの4年後の1993年、セルトラリン（ゾロフト）が、続いてパロキセチン（パキシル）が、大うつ病の治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けました。FDAは後に、これら2つの薬剤をパニック障害と強迫性障害（OCD）の治療薬としても承認しました。フルボキサミンは米国ではOCDの治療薬としてのみ承認されていましたが、多くの国ではうつ病の治療薬としても使用されています。それから少し後、別のSSRIであるシタロプラム（シプラミル）が広く使用されるようになりました。

近年、SSRIとは作用機序が異なる、いわゆる非定型抗うつ薬が臨床現場に導入されています。単環式アミノケトンであるブプロピオン（ウェルブトリン）は、1989年に初めて医薬品市場に登場しました。しかし、その作用機序は今日に至るまで解明されていません。セロトニンとノルアドレナリンの両方を再取り込み阻害する二重再取り込み阻害薬であるベンラファキシン（エフェクサー）は、TCAと作用機序が類似していますが、心臓への毒性作用など、多くの深刻な副作用がないという点でTCAと異なります。トラゾドンと薬理学的に関連するネファゾドン（セルゾン）は、弱いセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬であり、強力な5-HT 2受容体拮抗薬です。最近承認された抗うつ薬は、5-HT2および5-HT3受容体拮抗薬、ならびにα2アドレナリン受容体作動薬であるミルタザピン（Re-meron）です。多くの国（米国を除く）では、モクロベミドなどの可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬が使用されており、従来の不可逆性MAO阻害薬とは異なり、食事制限は必要ありません。

抗うつ薬の選択

症例の半数以上では、重度のうつ病が初めて発症した後、病気が再発しますが、うつ病の発症時にその後の経過を予測することは不可能です。

長期にわたって処方できる薬剤を選択する際には、その有効性、副作用、他の薬剤との相互作用の可能性、薬剤費、そして作用機序を考慮する必要があります。治療の目標は、症状の緩和のみではなく、完全な安らぎの状態を回復することです。症状の緩和は、治療効果の一部としかみなされません。最初に選択した薬剤による単剤療法では、長期的に目標を達成するには効果が不十分な場合がありますが、併用療法に移行する前に、単剤療法で望ましい効果が得られる薬剤を見つけるよう努めるべきです。

抗うつ薬の潜在的な副作用は、患者と医師の両方にとって常に懸念事項です。薬剤が様々な受容体とどのように相互作用するかを知ることで、多くの副作用を予測することができます。

しかし、副作用がプラスの効果をもたらす場合もあります。例えば、重度のうつ病と過敏性腸症候群を併発している患者の場合、抗うつ薬のM-コリン受容体遮断作用は有益な効果をもたらしますが、認知症を患う高齢患者の場合、抗コリン作用によって認知障害が悪化します。起立性低血圧は、骨粗鬆症を患う高齢女性にとって、若年患者よりも危険です（転倒すると股関節を骨折する可能性があるため）。TCAの長期使用に伴う主な問題の一つは、体重増加の可能性であり、これは著しいものとなる可能性があります。寝つきの悪い患者は、強い鎮静作用のある抗うつ薬を使用したくなることがよくありますが、これはうつ病の症状の一つに過ぎず、個々の症状ではなく、うつ病全体を治療する必要があることを忘れてはなりません。したがって、不眠症の患者にとって、このような治療は最初は効果があるかもしれませんが、その後、うつ病が弱まるにつれて、朝起きるのが困難になるなどの問題が生じます。

抗うつ薬と他のグループの薬剤との間に薬物相互作用が生じる可能性があります。これは通常、他の薬剤の代謝分解を担うシトクロムP450酵素の阻害、および他の薬剤をタンパク質結合から排除することによって起こります。薬物相互作用については、以下で詳しく説明します。

治療費は患者だけでなく、医師や医療制度にも影響を及ぼします。ジェネリックTCAは、新世代の抗うつ薬に比べて（1錠あたり）はるかに安価です。しかし、薬剤費は外来治療費のわずか4～6%に過ぎないことを考慮すべきです。より安全で、患者の治療遵守率（コンプライアンス）が高い、より現代的な薬剤の使用は、最終的には治療費の削減につながります。

大うつ病の治療にはいくつかの段階があります。Kupfer (1991) によると、治療は急性期、継続期、維持期に分けられます。急性期は、病気の症状が現れている段階における治療の開始段階です。診断、薬剤の処方、投与量の漸増が行われます。この段階の期間は通常数週間です。著しい改善または寛解が達成されるとすぐに、4～9か月続く継続期が始まります。この段階で発症したうつ病エピソードは再発とみなされ、通常は急性期に治療を開始したのと同じエピソードの継続として評価されます。この段階の終わりまでに、患者はうつ病エピソードを終え、寛解状態になります。維持療法は、継続的な治療が必要な患者に行われます。その期間に制限はなく、新たなエピソードの発症を防ぐことが目的です。維持療法は、再発性大うつ病、特に患者が既に3回以上のうつ病エピソード（重症度は問わない）を経験している場合、または少なくとも2回の重症エピソードを経験している場合に適応となります。維持療法中に症状が悪化した場合、それは以前のうつ病の再発ではなく、新たなうつ病エピソードとみなされます。

抗うつ薬の命名法。抗うつ薬のグループは、作用機序（例：MAO阻害薬、SSRI）または化学構造（例：TCA、複素環式抗うつ薬）に基づいて命名されています。ほとんどの抗うつ薬の効果は、ノルアドレナリン系、セロトニン系、またはドーパミン系への影響と関連しています。抗うつ薬は、モノアミンの再取り込み阻害の強度がそれぞれ異なります。

抗うつ薬のセロトニン（5-HT）およびノルエピネフリン（NA）の再取り込みに対する効果の比率を対数で表したもの（in vitroデータに基づく）。バーが長いほど、薬剤がセロトニンの再取り込みに選択的に作用し、バーが短いほど、薬剤がノルエピネフリンの再取り込みに選択的に作用することを示す。

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三環系抗うつ薬

過去30年間、三環系抗うつ薬の有効性はプラセボ対照試験において繰り返し確認されてきました。新世代の抗うつ薬が登場する以前は、三環系抗うつ薬が第一選択薬であり、イミプラミンやアミトリプチリンといった薬剤は、今でも多くの研究において治療の「ゴールドスタンダード」とみなされています。三環系抗うつ薬の主な作用機序は、脳内のシナプス前終末におけるノルアドレナリンの再取り込み阻害であると考えられていますが、このグループの薬剤はセロトニンの再取り込みも阻害します。例外として、他の三環系抗うつ薬よりも強力かつ選択的なセロトニン再取り込み阻害薬であるクロミプラミン（アナフラニール）が挙げられます。クロミプラミンは米国では主に強迫性障害の治療に使用されていますが、欧州諸国では長年にわたり抗うつ薬としても使用されてきました。二級アミンである三環系抗うつ薬は、三級アミン前駆体よりも選択的にノルエピネフリンの再取り込みを阻害します。三環系抗うつ薬を服用している一部の患者において、ノルエピネフリンの再取り込み阻害が行動活性化や高血圧の原因となっている可能性が示唆されています。

三環系抗うつ薬は、血清中の薬物濃度と抗うつ作用との間に相関関係を示す唯一の抗うつ薬です。イミプラミン（イミプラミンおよびデシプラミンを含む）の治療血漿濃度は200 ng/mL以上です。一方、ノルトリプチリンの治療濃度域は50～150 ng/mLであり、この濃度を上回っても下回っても抗うつ作用は低下します。

三環系抗うつ薬の副作用により、患者によっては使用が制限される場合があります。これらの副作用の一部は、低用量で治療を開始し、徐々に増やすことで軽減できます。鎮静効果は通常、長期使用で解消されますが、起立性低血圧は通常、時間の経過とともに改善しません。抗コリン作用の停止によって引き起こされるリバウンド効果（不眠症や下痢として現れる）のリスクがあるため、三環系抗うつ薬の急激な中止は避けるべきです。より深刻な問題は、多くの新世代抗うつ薬と比較して、三環系抗うつ薬は治療指数が低く、心臓に悪影響を与えることです。7〜10日間の単回投与による過剰摂取は致命的となる可能性があります。過剰摂取による心毒性は、1a型抗不整脈薬に典型的な、速いナトリウムチャネルの遮断によるものです。

治療は通常、アミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミンを1日25～50 mg、またはノルトリプチリンを1日10～25 mgで開始します。パニック障害を併発している場合は、副作用に非常に敏感なため、適応用量範囲の下限に従う必要があります。用量は7～14日かけて徐々に増量し、下限の治療用量まで増量します。2～3週間後には、さらに増量することも可能です。小児および40歳以上の患者には、三環系抗うつ薬を処方する前に心電図検査を実施する必要があります。しかし、多くの臨床医は、三環系抗うつ薬の使用が検討されるすべての患者に対して心電図検査を実施しています。

維持療法におけるTCAの投与方法と再発性うつ病におけるその有効性に関して、かなりの情報が蓄積されている。治療の急性期には比較的高用量を使用し、維持期には低用量を使用する慣行とは対照的に、TCAの研究では、急性期に有効であることが証明された用量はその後の継続療法および維持療法でも維持されるべきであることがわかっている。TCAの長期療法は、再発性うつ病に有効であることが示されている。ある研究では、平均4.2回の大うつ病エピソードを有し、過去4年間に2回のエピソードが発生した患者が選ばれた。被験者全員にイミプラミンの治療用量が処方された。治療に対する反応が良好な患者が無作為に割り付けられた。無作為化後も初期の治療用量でイミプラミンを服用し続けた患者の80%は、3年間再発がなかった。無作為化後に患者がプラセボを服用した同じ群では、90%の患者が再発または新しいうつ病エピソードを発症した。

アモキサピンとマプロチリンは四環系抗うつ薬ですが、多くの点でTCAと類似しています。マプロチリンはノルアドレナリン再取り込み阻害薬です。アモキサピンは代謝されて神経遮断薬のロキサピンを生成するため、感情障害と精神障害の両方に同時に作用することができます。しかし、抗うつ薬と抗精神病薬の作用比が固定された組み合わせであるため、抗精神病作用を持つ代謝物の用量を個別に調整することが不可能であり、通常は選択薬とはなりません。さらに、アモキサピンを長期投与すると、遅発性ジスキネジアを発症するリスクがあります。

クロミプラミンは、独特の薬理作用を持つ三環系抗うつ薬です。他の三環系抗うつ薬とは異なり、クロミプラミンはセロトニン再取り込みをより選択的に阻害します（ノルアドレナリンの約5倍の効力）。多くの人は、クロミプラミンを「混合再取り込み阻害薬」と捉え、最も重症のうつ病治療において一定の利点があると考えています。しかし、誰もがこの見解に賛同しているわけではありません。デンマーク大学の抗うつ薬研究グループは、2つの異なる研究でクロミプラミンの有効性をパロキセチンまたはシタロプラムと比較しました。これらの研究の結果によると、混合再取り込み阻害薬であるクロミプラミンは、どちらのSSRIよりも優れた効果を示しました。イミプラミンとパロキセチンの有効性を比較した別の研究では、有意差は認められませんでしたが、イミプラミンの平均投与量（1日150mg）が低すぎた可能性があります。フルオキセチンとイミプラミンの有効性を病院で比較したところ、差は認められませんでした。

三環系抗うつ薬は、効果が十分に証明されていること、35年以上の使用実績があること、1錠あたりのコストが低いこと、1日1回服用できることなど、新世代の抗うつ薬に比べていくつかの利点があります。しかし、副作用や比較的低い安全性という点で、新世代の抗うつ薬には大きく劣っています。三環系抗うつ薬は、もはや第一選択薬ではないものの、大うつ病の治療において依然として重要な役割を果たしています。

モノアミン酸化酵素阻害剤

米国では現在、主に不可逆的で非選択的なMAO阻害剤が使用されており、MAO-AとMAO-Bの両方を阻害します。他の国では、モクロベミドなどの可逆的でより選択的な薬剤が使用されています。これらの薬剤は酵素の1つのアイソフォームにのみ選択的に作用するため、このグループの以前の薬剤を使用する際に必要だった食事制限は必要ありません。現在、米国の医薬品市場では、MAO阻害剤として、フェネルジン（ナルディル）、トラニルシプロミン（パルネート）、イソカルボキサジド（マープラン）の3種類の薬剤が販売されています。これらはすべて、ノルエピネフリン、セロトニン、エピネフリンを代謝するMAO-Aと、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミン、チラミン、ベンジルアミンを代謝するMAO-Bを阻害します。ドーパミンは酵素の両アイソフォームの基質ですが、中枢神経系では主にMAO-Bによって代謝されます。

MAO阻害剤の治療効果は、血小板MAO活性阻害能に比例します。フェネルジンの治療用量は通常45～90 mg/日、トラニルシプロミンは10～30 mg/日、イソカルボキサジドは30～50 mg/日です。フェネルジンによる治療は、通常15 mg/日で2～4日間投与し、その後30 mg/日に増量し、その後毎週15 mgずつ追加していきます。トラニルシプロミンによる治療は、通常10 mg/日で2～4日間投与し、その後20 mg/日に増量し、7日後にさらに増量することができます。イソカルボキサジドの初期投与量は通常10 mg/日で、その後30～50 mg/日に増量します。

MAO阻害薬の副作用には、起立性低血圧、眠気、不眠、浮腫、頻脈、動悸、性機能障害、体重増加などがあります。体重増加と浮腫は、トラニルシプロミンよりもヒドラジン系のMAO阻害薬であるフェネルジンで顕著です。起立性低血圧を改善するには、水分と塩分の摂取量を増やし、弾性ストッキングを着用し、フルドロヒドロコルチゾン（フロリネフ）または少量のカフェインを処方することが推奨されます。

チラミン含有食品や一部の風邪薬との有害な相互作用の可能性があるため、MAO阻害薬はうつ病の治療薬として選択すべきではありません。MAO阻害薬を服用する際は、チラミンを多く含む食品を避けるべきです。したがって、長期間熟成・発酵させた食品（多くのチーズ、燻製食品、ピクルス、酵母、多くのワインやビールなど）、ほとんどの風邪薬、デキストロメトルファン、メペリジン、そして局所麻酔薬と併用されることが多いエピネフリンは禁忌です。患者によっては、これらの食事療法を破っても深刻な影響を受けない場合もありますが、チーズ1枚あたりのチラミン含有量は大きく異なる可能性があり、脳卒中や心筋梗塞のリスクが高まる可能性があることを念頭に置く必要があります。多くの臨床医は、患者にニフェジピン（10mg）またはクロルプロマジン（100mg）を事前に処方し、患者は激しい頭痛が起こった際に服用し、その後すぐに医師の診察を受けるように指示しています。

MAO阻害剤は効果的な抗うつ薬です。その有効性は、大うつ病、非定型症状を伴ううつ病、双極性障害に伴ううつ病、そして2つの不安障害（パニック障害と社会恐怖症）において実証されています。

トラゾドン。トラゾドンはトリアゾロピリジン系抗うつ薬であり、化学的性質と作用機序において他の抗うつ薬とは異なります。TCAとは異なり、トラゾドンは抗コリン作用や抗不整脈作用をほとんど持たないため、うつ病の治療に魅力的です。うつ病の治療には通常1日400～600mgの投与量が必要ですが、この用量を服用すると多くの患者で重度の起立性低血圧と鎮静が発現するため、この薬の使用は制限されます。治療は通常、1日50～150mgから開始し、その後400～600mgに増量されます（1日用量を数回に分けて服用します）。

まれではあるものの深刻な副作用として持続勃起症があり、平均6,000人に1人の男性に発生します。勃起が長時間持続したり、不適切な状況で勃起したりするなど、勃起障害の兆候が見られた場合は、速やかに検査を受ける必要があります。現在、トラゾドンは鎮静作用があることから、持続性不眠症の治療にSSRIとの併用がよく用いられています。この目的では、通常、就寝30～60分前にトラゾドン25～100mgを服用します。

ブプロピオン。ブプロピオンはアミノケトン系の化合物で、ドーパミンおよびノルアドレナリンの再取り込みを弱く阻害しますが、セロトニンの再取り込みには影響を与えません。通常は1日3回服用しますが、最近導入された徐放性製剤を使用する場合は1日2回服用します。他の抗うつ薬、特にSSRIとは異なり、ブプロピオンは性機能に影響を与えないことが大きな利点です。さらに、ブプロピオンには抗コリン作用がなく、服用中の体重増加は非常にまれです。双極性障害患者において、ブプロピオンがうつ病から躁病への移行を引き起こす可能性が低いというエビデンスがあります。

ブプロピオンは、過食症の患者が服用していた数例でてんかん発作が報告された後、米国の医薬品市場から撤退しました。ブプロピオンの標準形を450 mg/日以下の用量で服用した場合、発作を起こす確率は0.33～0.44%です（比較：TCAを100 mg/日服用した場合は0.1%、200 mg/日服用した場合は0.6～0.9%）。ブプロピオンの標準形による治療は、75～100 mg/日から開始し、その後150～450 mg/日に増量します。ブプロピオンの標準形を使用する際に発作のリスクを減らすには、1回に150 mg以上服用し、服用間隔は4時間以上あけることが推奨されます。徐放性ブプロピオンは通常、1日2回150 mgで処方されます。この形態では、薬物のピーク濃度が低いためか、発作のリスクが低くなります。ブプロピオンは最近、ニコチン依存症の治療薬としてFDAの承認を受け、現在はザイバンという商品名で販売されています。

選択的再取り込み阻害剤

現在使用されているSSRI群の薬剤は、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムの5種類です。いずれも大うつ病の治療に効果があります。また、気分変調症、双極性障害の大うつ病エピソード、黄体後期不快気分障害（月経前症候群）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、社会恐怖症にも効果があることが分かっている薬剤もあります。いずれも、シナプス前終末によるセロトニンの再取り込みを阻害することで作用すると考えられています。すべてのSSRIは相違点よりも類似点が多く、作用機序は同じように見えますが、副作用、薬物相互作用、薬物動態はそれぞれ異なります。この群のある抗うつ薬が効果がないからといって、別の抗うつ薬の有効性が否定されるわけではありません。しかし、多くのガイドラインでは、効果が見られなかった場合には、他の薬理学的群の抗うつ薬に切り替えることを推奨しています。

フルオキセチン。フルオキセチンは、今日最も広く使用されている抗うつ薬の一つです。1988年の導入は、うつ病治療に大きな変化をもたらしました。現在、フルオキセチンは、大うつ病、強迫性障害、過食症の治療薬として承認されています。さらに、対照試験によると、黄体後期不快気分障害（月経前症候群）やパニック障害など、他の多くの感情障害や不安障害にも効果があることが示されています。

うつ病に対する用量効果曲線が比較的急峻なTCAとは異なり、フルオキセチンは5～80mg/日の範囲で平坦な用量効果曲線を示します。この関係を解釈する際には、フルオキセチンとその主要代謝物であるノルフルオキセチン（ノルフルオキセチンもセロトニン再取り込み阻害作用を有する）の半減期が長いことが、いくつかの難しさの原因となっています。フルオキセチンの場合、半減期は1～3日（治療開始時）、4～6日（長期使用時）です。ノルフルオキセチンの半減期は、使用期間に関わらず4～16日です。

数千人のうつ病患者を対象としたプラセボ対照試験および他の抗うつ薬との比較研究において、フルオキセチンの利点が一貫して実証されています。フルオキセチンは心血管系の副作用を引き起こさないため、TCAよりも安全です。フルオキセチンは、M-コリン受容体、ヒスタミンH1受容体、α1アドレナリン受容体、セロトニン5-HT1および5-HT2受容体に対して臨床的に有意な影響を及ぼさないため、TCAと比較して副作用の範囲が比較的限定的です。フルオキセチンの最も一般的な副作用は、頭痛、易刺激性、不眠症、眠気、不安、振戦などです。神経遮断薬の服用時によく見られるアカシジア（運動活動に伴い軽減する内的落ち着きのなさ）やジストニアはまれです。消化管からの副作用は一般的であり、吐き気、下痢、口渇、食欲不振、消化不良などが挙げられます。本剤が実用化されてからは、承認試験で指摘されたほど頻繁に吐き気を引き起こすことはないことが判明しました。さらに、食中または食後に服用し、本剤に特に過敏症のある患者では初回投与量を減らすことで、吐き気を最小限に抑えることができます。原則として、吐き気は一時的なものです。

対照的に、登録研究における性機能障害の頻度は、実際の頻度よりも低かった。これは、初期の研究では患者にそのような障害について尋ねられていなかったことが原因である可能性がある。SSRIは、オルガスム発現の遅延、無オルガスム症、性欲減退を引き起こす可能性がある。この副作用を是正するために、用量の減量、休薬期間（半減期が比較的短い薬剤の場合）、ブスピロン、ヨヒンビン、アマンタジン、シプロヘプタジン、またはブプロピオンの追加投与など、様々な対策が提案されている。

フルオキセチンの推奨開始用量は20mg/日ですが、副作用に過敏な患者は低用量から開始できます。うつ病または気分変調症の多くの患者では、20mg/日の投与で気分が安定しますが、より高用量が必要な患者もいます。用量は徐々に漸増する必要があります。増量後の定常状態は40～80日後に確立されるためです。SSRIの長期投与中に抗うつ効果が低下した場合は、用量を増減することで効果を増強できる場合が多くあります。強迫性障害の治療では、大うつ病よりも高用量のフルオキセチンが必要となることがよくあります。

セルトラリン。米国でうつ病の治療に使用された2番目のSSRIです。強迫性障害とパニック障害の治療にも承認されています。セルトラリンは代謝されて治療効果を持つ活性化合物を形成することはありません。

セルトラリンは、多くの臨床試験において大うつ病に効果があることが示されています。小規模な研究では、セルトラリンはフルボキサミンよりもうつ病の再発予防に効果的であることが示されました。より大規模な研究では、気分変調症の治療において、セルトラリンの平均用量139.6 ± 58.5 mg/日は、イミプラミンの198.8 ± 91.2 mg/日と同等であることが示されました。

セルトラリンの最も一般的な副作用は、吐き気、下痢、消化不良などの胃腸障害です。さらに、震え、めまい、不眠症、眠気、発汗、口渇、性機能障害を引き起こすことも少なくありません。

治療は1日50mgの用量から開始することが推奨されています。しかし、多くの患者は、より低用量の初期投与レジメン、すなわち25mg/日を4日間、その後50mg/日を5日間、そして100mg/日へと増量していくレジメンの方が忍容性が高いことが示されています。うつ病患者を対象とした盲検化比較試験では、平均有効用量は1日100mgを超え、多くの患者は1日100～200mgの範囲の用量を必要としました。

パロキセチン。米国では1993年からうつ病の治療に使用されています。その後、強迫性障害やパニック障害などの適応症も登録されました。重度のうつ病におけるパロキセチンの有効性は、一連の二重盲検プラセボ対照試験で確実に証明されています。重度のうつ病における異なる用量の有効性を比較したところ、パロキセチンは20～50 mg /日の用量範囲で平坦な用量効果曲線を示すことが示されました。ただし、一部の患者では、用量を増やすことで効果が増強されます。外来患者を対象とした比較研究では、パロキセチンはイミプラミン、クロミプラミン、ネファゾドン、フルオキセチンと比較して有効性が劣っていないことが示されています。病院で実施された2つの比較研究では、パロキセチンはイミプラミンおよびアミトリプチリンと比較して有効性が劣っていないことが示されています。しかし、病院で実施された別の比較試験では、パロキセチンはクロミプラミンよりも有効性が劣っていました。すべての比較試験において、パロキセチンはTCAよりも副作用が少なかったことが示されました。12ヶ月間の試験では、パロキセチンの持続効果はイミプラミンと同等でしたが、TCAは耐えられない副作用による離脱例がパロキセチンの2倍でした。

パロキセチンの最も一般的な副作用は、吐き気、口渇、頭痛、無力症、便秘、めまい、不眠症、下痢、および性機能障害です。頭痛はプラセボを服用した患者でも非常に一般的であったことに注意する必要があります。他のSSRIと同様に、パロキセチン治療中の吐き気は、食中または食後に薬を服用することで軽減できます。ほとんどの患者では、吐き気は一時的です。パロキセチンの推奨初期用量は20 mg/日です。副作用に特に敏感な患者では、10 mg/日の低用量から治療を開始し、4日後に20 mg/日まで増量することをお勧めします。対照臨床試験では、最小有効用量は20 mg/日であることが示されています。高用量が必要な場合は、1週間間隔で増量します。

フルボキサミン。米国では強迫性障害の治療に使用されています。しかし、他のSSRIと同様に、フルボキサミンはうつ病にも効果があります。治療量は通常1日100～250mgです。

ベンラファキシン。セロトニンとノルアドレナリンの両方の再取り込みを阻害します。いくつかのデータによると、ノルアドレナリン系とセロトニン系の両方の機能不全は、うつ病の発症に重要な役割を果たしています。ベンラファキシンはこれらの両方の系に作用しますが、TCAに特徴的な副作用がなく、MAO阻害薬のように他の薬剤の服用や食事制限を必要としません。この点において、ベンラファキシンは他の抗うつ薬とは異なるいくつかの独自の特性を有しています。SSRIとは異なり、ベンラファキシンによるうつ病治療では、TCAと同様に用量効果曲線は直線です。

外来患者を対象とした臨床試験では、ベンラファキシンはイミプラミンやトラゾドンと同等の効果があることが示されています。入院患者を対象とした臨床試験では、ベンラファキシン（平均用量200mg/日）は、4週間および6週間の治療後、フルオキセチン（平均用量40mg/日）よりも効果的であることが示されました。ある研究では、ベンラファキシンは治療抵抗性うつ病に有効である可能性が示されました。この研究では、以下の条件を満たすうつ病が治療抵抗性であると判断されました。

1. 3種類の異なる抗うつ薬（その作用は補助剤によって増強される）
2. ECTと2種類の抗うつ薬（補助療法を含む）を併用した。ベンラファキシン療法開始12週目には、約20%の患者が完全奏効（ハミルトンうつ病評価尺度スコア9未満）または部分奏効（ハミルトンうつ病評価尺度スコアの50%以上の減少）を示した。

ベンラファキシンの副作用の範囲はSSRIと似ており、最も一般的なものは無力症、発汗、吐き気、便秘、食欲不振、嘔吐、眠気、口渇、めまい、易刺激性、不安、振戦、調節障害、射精/オルガスム障害、および男性の性機能低下です。この薬の臨床経験では、女性でも性機能障害が発生する可能性があることが示されています。これらの副作用の多く、特に吐き気は、薬の説明書で推奨されている用量よりも低い用量で治療を開始することで最小限に抑えることができます。多くの患者は、初回用量が18.75 mg（37.5 mg錠の半分）を1日2回であれば、ベンラファキシンに十分耐えることができます。6日後、用量は1日2回37.5 mgに増量されます。ベンラファキシンの有効用量は75～375 mg/日です。

ベンラファキシンの徐放性製剤（エフェクサーXR）は、現在、有効成分37.5mg、75mg、150mgをカプセルで配合した形で販売されています。この薬剤による治療は、1日37.5mgの用量から開始し、1週間後に75mgに増量します。この場合の有効用量範囲は、ベンラファキシン通常剤とほぼ同じですが、ベンラファキシンXRは臨床試験で最大225mg/日の用量で試験されています。徐放性製剤は、ベンラファキシン通常剤よりも副作用が少ないことが知られています。

ネファゾドン（セルゾン）は、トラゾドンと化学構造が類似した抗うつ薬です。ネファゾドンは、弱いセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬であり、セロトニン5-HT2受容体拮抗薬です。さらに、ネファゾドンはα1アドレナリン受容体を遮断することで起立性低血圧を引き起こします。ネファゾドンは、α1およびβアドレナリン受容体、M-コリン受容体、5-HT1A受容体、ドーパミン受容体、GABA受容体に対して臨床的に有意な影響を及ぼさないと考えられています。ネファゾドンは代謝されて、ヒドロキシネファゾドン（親化合物と薬理学的特性が類似）、5-HT、β-、および5-HT1C受容体作動薬であり、5-HT2および5-HT3受容体拮抗薬でもあるメタクロロフェニルピペラジン（mCPP）、そして特性が十分に解明されていないトリアゾールジオン代謝物など、複数の活性化合物を生成します。血漿中ネファゾドン濃度は4～5日以内に定常状態に達し、ネファゾドンおよびヒドロキシネファゾドンは、単回投与後の濃度の2～4倍に蓄積されます。ネファゾドンを食事と一緒に服用すると吸収が遅くなり、最高血漿濃度が20%低下します。

米国では、ネファゾドンは大うつ病治療薬としてFDAの承認を受けています。大うつ病に対するその有効性はプラセボ対照試験で実証されています。大うつ病治療における平均的な治療用量は400～600mg/日で、2回に分けて投与します。外来治療では、50mgを1日2回投与することから開始し、その後4～7日ごとに増量することが推奨されています。

ネファゾドンの最も一般的な副作用には、眠気、口渇、吐き気、めまい、便秘、無力症、混乱、調節障害などがあります。

ネファゾドンはシトクロムP450 3Aの活性を阻害し、この酵素の基質となる薬剤と相互作用する可能性があります。さらに、血漿タンパク質に結合する薬剤とも相互作用します。そのため、製造業者はネファゾドンとテルフェナジン（セルダン）、アステミゾール（ギスマナール）、シサプリド（プロパルシド）の併用を推奨していません。若年男性の場合、ネファゾドンをジゴキシンと同時に服用すると、最大濃度と最小濃度がそれぞれ29%と27%上昇し、濃度時間曲線下面積（AUC）は15%増加します。トリアゾール（ハルシオン）とアルプラゾラム（ザナックス）はベンゾジアゼピンの代謝を阻害するため、ネファゾドンとの併用には注意が必要です。MAO阻害剤はネファゾドンと併用できません。MAO阻害剤からネファゾドン（またはその逆）に切り替える場合は、かなり長いウォッシュアウト期間が必要です。ネファゾドンは、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg の錠剤で入手できます。

ミルタザピン（レメロン）は、ピペラジン-アゼピン構造を有する四環系抗うつ薬です。ミルタザピンの治療効果は、中枢神経系におけるノルアドレナリンおよびセロトニンの伝達を促進することで説明されます。実験では、ミルタザピンがα1アドレナリン受容体を遮断し、神経終末からのノルアドレナリンおよびセロトニンの放出を増加させることが示されました。さらに、ミルタザピンは5-HT2および5-HT3受容体の拮抗薬ですが、5-HT1Aおよび5-HT1B受容体には作用しません。ヒスタミンH1受容体の遮断は、この薬剤を低用量で服用した際に生じる顕著な鎮静効果の原因であると考えられます。起立性低血圧は比較的まれに認められますが、これはこの薬剤が末梢において中等度のαアドレナリン遮断作用を示すことによるものと考えられます。

ミルタザピンの最高血漿濃度は投与後2～4時間で達します。半減期は20～40時間です。ミルタザピンは脱メチル化、水酸化、そしてグルクロン酸抱合によって代謝されます。水酸化はシトクロムP450アイソザイム1A2および2D6によって媒介され、アイソザイム3AはN-デスメチル化代謝物およびN-オキシド代謝物の形成を触媒します。15～80 mg/日の用量範囲では、投与量と血漿中薬物濃度の間には直線関係が認められます。ミルタザピンの平均半減期は女性（37時間）の方が男性（26時間）よりも長くなりますが、この差の臨床的意義は明らかにされていません。

ミルタザピンの大うつ病に対する有効性は、成人外来患者を対象とした4件のプラセボ対照試験で実証されています。これらの試験における平均有効量は21～32 mg/日でした。ミルタザピンの最も一般的な副作用は、眠気、食欲増進、体重増加、めまいです。ミルタザピンを服用した患者の15%で、食後コレステロール値が正常値と比較して20%以上上昇しました。登録試験では、2,796人の患者のうち2人に無顆粒球症が、3人目の患者に好中球減少症が認められました。ミルタザピンはMAO阻害薬と併用してはならず、ミルタザピンからMAO阻害薬に切り替える場合（またはその逆）は、かなり長いウォッシュアウト期間が必要です。ミルタザピンとシトクロムP450系との臨床的に重要な相互作用に関するデータはなく、この問題は十分に研究されていません。

ミルタザピンは15mg錠と30mg錠の2種類の錠剤があります。通常、初回投与量は15mg/日で、その後7～14日ごとに増量します。7.5～15mg/日の用量で眠気が認められた場合、30～45mg/日に増量すると、多くの場合消失します。高齢者、肝疾患、腎疾患のある方は、ミルタザピンの投与量を減らす必要があります。

薬物動態と薬物相互作用

新世代の抗うつ薬は、半減期の長さ（数時間から数日まで）と血漿タンパク質への結合度合いが大きく異なります。

新世代抗うつ薬と他薬剤との薬物相互作用の可能性は、ますます注目を集めています。しかしながら、これらの薬剤間の相互作用の臨床的意義と頻度に関する情報は依然として不十分です。抗うつ薬では、特に2種類の薬物相互作用が一般的です。それは、血漿タンパク質結合からの他薬剤の置換とシトクロムP450阻害です。抗うつ薬によるシトクロムP450酵素の誘導はそれほど一般的ではありません。血漿中では、薬物は主にアルブミンまたは酸性α1糖タンパク質に非特異的に結合します。ある物質がタンパク質結合から置換されると、活性薬物の濃度が上昇し、同じ用量で効果が増強される可能性があります。シトクロムP450酵素の阻害に起因する薬物相互作用に関するデータは、さらに多く存在します。

通常よりも低い用量で治療効果または副作用が現れた場合は、薬物相互作用を考慮する必要があります。一部の薬物相互作用は臨床的に明らかではなく、深刻な合併症を引き起こすまで気づかれないことがあります。最終的には、薬物動態学的相互作用が薬力学的結果につながります。

シトクロムP450阻害の臨床的意義は、多くの要因に左右されます。薬物相互作用のリスク要因としては、多数の薬剤の服用、腎機能および肝機能障害、年齢などが挙げられます。また、キニジンやケトコナゾールなどの活性シトクロムP450阻害薬の服用もリスク要因となります。薬物相互作用の可能性を認識し、注意深くモニタリングすることは、治療成績を向上させ、副作用の可能性を低減するための最適な戦略です。