ウィップル病 - 原因

1992年、この疾患の細菌性であることが確立されました（Relman, Schmidt, MacDermott, 1992）。グラム陽性放線菌Tropheryna whippeliiが感染源として特定されました。これらの小さなグラム陽性桿菌は、疾患の活動期には小腸粘膜やその他の臓器に大量に存在し、強力な抗菌療法によって消失します。この疾患の発症の素因の一つとして、様々な原因による免疫系の機能不全が挙げられます。

ホイップル病は散発的に発生し、非常に稀なため、流行の特徴は確立されていません。人から人への直接感染例は記録されておらず、感染の入り口は不明です。

微生物はおそらく主要な病因ではあるものの、その一部に過ぎない。本疾患の発症には、免疫系の欠陥など、他の素因も必要となる可能性があるが、関連する研究結果は矛盾している。ホイップル病における体液性免疫障害は除外されているが、細胞性免疫障害、特にリンパ球とマクロファージの相互作用については、まだ十分な研究が行われていない。

微生物の侵入に反応して、患部臓器に反応性変化が生じます。大型マクロファージによる組織浸潤は、臨床症状の発現に寄与します。例えば、小腸粘膜固有層への浸潤は、吸収に影響を与えずにはいられません。吸収は、わずかに変化した腸管上皮細胞を介して行われます。しかし、影響を受けた固有層を通って粘膜血管やリンパ管腔への栄養素のさらなる輸送は阻害され、リンパ節への浸潤と腫大によってさらに阻害されます。これは、小腸のリンパ排液に影響を与え、吸収された物質の正常な放出を妨げるためです。しかし、臓器で検出される疾患の正確な発症メカニズムはまだ解明されていません。通常、最大の変化は小腸と腸間膜リンパ節に見られます。ホイップル病では、小腸が圧迫され、粘膜のひだは粗く浮腫状になります。漿膜上に小さな黄色がかった結節が見られることがあります。腸間膜リンパ節は著しく腫大し、門脈周囲リンパ節、後腹膜リンパ節、その他のリンパ節群の腫大や腹膜炎がみられることもあります。

組織学的検査では、腸粘膜構造の損傷が明らかに認められます。小腸絨毛は短縮、肥厚し、所々で変形しています。陰窩は扁平化しています。粘膜固有層には、大型の多角形マクロファージがびまん的に浸潤しています。その細胞質は多数の糖タンパク質PAS陽性顆粒で満たされており、細胞は泡沫状の外観を呈しています。腸粘膜内のこれらのマクロファージは、ホイップル病に特有の病態です。固有層には、多形核白血球のクラスターが含まれている場合があります。粘膜固有層の通常の細胞要素（形質細胞、リンパ球、好酸球）は正常な外観を呈しますが、多数のマクロファージに置き換えられているため、それらの含有量は著しく減少しています。腸壁のすべての層には、脂肪小胞を伴う個々の拡張したリンパ管が認められます。真層の細胞外腔には、様々な大きさの脂肪蓄積が認められる。その一部は内皮で覆われた空洞のように見える。毛細血管は拡張している。絨毛構造は著しく破壊されているものの、表層上皮は保存されている。局所的な非特異的な変化のみが認められる。腸管上皮細胞の高さは低下している。刷子縁は疎である。細胞質には中程度の脂質蓄積が認められる。

未治療患者の腸粘膜固有層を電子顕微鏡で観察すると、長さ1～2.5μm、幅0.25μmの桿菌様小体が多数認められる。これらの桿菌は様々な部位に局在するが、粘膜上層の上皮下層および血管周囲に最も多く認められる。また、PAS陽性マクロファージにも認められ、貪食され、変性・崩壊する。「ホイップル桿菌」とその産物は、マクロファージのPAS陽性顆粒の原因である。場合によっては、桿菌は上皮細胞内および細胞間、ならびに固有層の多形核白血球、形質細胞、および内皮細胞内に認められることがある。

治療の影響下で、粘膜構造は徐々に正常化します。細胞間隙から細菌は消失し、4～6週間後にはマクロファージの細胞質内に変性菌のみが認められます。真皮層における特異的マクロファージの数は徐々に減少し、正常細胞数は回復します。絨毛と腸管上皮細胞の構造は正常化します。しかし、臨床症状が認められない場合でも、腸粘膜構造が完全に回復しない場合もあります。腸陰窩や拡張したリンパ管周囲のPAS陽性マクロファージの持続的な病巣、および脂肪蓄積が残存することがあります。

ホイップル病では、結腸が病理学的過程にしばしば関与します。病変部では、特徴的なマクロファージと桿菌が粘膜に浸潤しています。桿菌を伴わずに結腸でPAS陽性マクロファージのみを検出しても、診断には不十分です。同様のマクロファージは健常者の直腸および結腸粘膜にも認められ、結腸組織球症および黒色症でも常に検出されます。

ホイップル病では、全身への病変が明らかになっています。PAS陽性マクロファージとバチルスは、患者の末梢リンパ節、心臓、副腎、中枢神経系など、多くの臓器で認められます。

ウィップル病では、栄養吸収障害が原因で、多くの身体系において、筋萎縮、副甲状腺の過形成、副腎皮質の萎縮、皮膚の毛包性角化症、骨髄過形成などの非特異的な病理学的変化が発生します。