脳卒中の治療薬

TAP（組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子、アクチバーゼ、アルテプラーゼ）

静脈内投与量 - 0.9 mg/kg（90 mg以下）

アスピリン

腸管溶解性コーティング錠として、1日325mgを処方します。重度の胃腸障害が現れた場合は、1日75mgに減量します。

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チクロピジン（チクリッド）

通常用量は250mgで、1日2回、食事とともに経口投与します。治療開始前に血小板数および白血球数を含む臨床血液検査を実施し、その後、治療開始後3ヶ月間は2週間ごとに実施します。その後、臨床適応に応じて血液学的検査を実施します。

クロピドグレル（プラバイス）

1日1回75mgを経口投与する

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アスピリン/ジピリダモール徐放性（アプレイオックス）

1カプセルにはアスピリン25mgと徐放性ジピリダモール200mgが含まれています。1回1カプセルを1日2回服用してください。

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ヘパリン

ヘパリンの全用量の静脈内投与は、部分トロンボプラスチン時間（PTT）のコントロール下で実施されます（治療中は、この指標は対照群と比較して2倍に増加する必要があります）。抗凝固作用のレベルを最もよくコントロールするには、輸液ポンプを用いて1時間あたり1000単位の速度でヘパリンを持続注入します。

脳梗塞が確立していない患者には、より迅速な効果を得るために、ヘパリンを2500～5000単位のボーラス投与で行います。部分トロンボプラスチン時間は、指標が安定するまで4時間ごとに測定する必要があります。梗塞患者では頭蓋内出血性合併症のリスクがあるため、初回ボーラス投与なしで点滴を開始します。出血性合併症のリスクは、ボーラス投与直後に最も高くなります。薬剤の静脈内投与後、抗凝固作用は速やかに発現するため、出血性合併症のリスクを最小限に抑えるため、治療は注意深くモニタリングし、可能な限り個別化する必要があります。最初の4時間以内に治療効果が得られない場合は、点滴速度を1時間あたり1200単位まで増加させる必要があります。

ワルファリン（クマジン）

治療は、プロトロンビン時間の較正された類似指標である国際標準化比（INR）に基づいて行われます。脳卒中リスクの高い患者（例えば、人工心臓弁を使用している患者や再発性全身塞栓症患者）では、INRは高めの数値（3～5）に設定されます。それ以外の患者では、INRは低めの数値（2～3）に維持されます。

治療は5mg/日から開始し、INRが上昇し始めるまで維持します。INRは安定するまで毎日、その後は毎週、そして最終的には毎月モニタリングします。その都度、目標INR値に達するまで少しずつ用量を調整します。

ワルファリンは、胎児の多発奇形や死産を引き起こす可能性があるため、妊娠中は禁忌です。ヘパリンは胎盤を通過しないため、妊娠中に抗凝固療法が絶対に必要な場合は、ヘパリンの投与が優先されます。

出血傾向のある患者にワルファリンを処方する場合には、細心の注意を払う必要があります。

ワルファリンを長期使用する場合、他の薬剤との相互作用の可能性を考慮することが重要です。ワルファリンの有効性は、特定の薬剤によって増強または減弱する可能性があります。例えば、いくつかの薬剤は、ワルファリンまたは血液凝固因子の代謝に影響を及ぼす可能性があります。この影響は一時的なものである可能性があるため、他の薬剤を同時に服用している場合は、ワルファリンの用量を繰り返し調整する必要があるかもしれません。

薬物相互作用は生命を脅かす状況につながる可能性があるため、患者は新しい薬を服用し始める際は必ず医師に報告してください。アルコールや市販薬もワルファリンと相互作用を起こす可能性があり、特にビタミンKとEを大量に含む薬は注意が必要です。新しい薬の効果が判明し、凝固パラメータが安定するまでは、臨床検査値のモニタリングを強化する必要があります。

抗血小板薬とワルファリンによる治療の見通し

アスピリンは、過去に脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を経験した患者の脳卒中リスクを低減しますが、治療にもかかわらず再発する患者は依然として多くいます。アスピリンは、その低価格と良好な副作用プロファイルから、脳卒中リスクの高い患者の長期治療における第一選択薬となっています。アスピリンに耐えられない患者は、チクロピジンまたはクロピドグレルで治療できます。標準用量のアスピリンに耐えられない場合は、低用量アスピリンと徐放性ジピリダモールの併用療法が使用できます。クロピドグレルおよびアスピリンとジピリダモールの併用療法は、チクロピジンよりも副作用プロファイルが良好であるため、利点があります。

アスピリン治療中に再発性虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）を発症した場合、実際にはワルファリンがしばしば使用されます。しかし、この治療法は、アスピリンが必ずしも脳卒中を予防するという誤った認識に基づいています。アスピリン耐性の患者もいるため、そのような患者にはワルファリンではなく、クロピドグレルまたはチクロピジンへの切り替えが適切です。

神経保護

現在、脳卒中に対する有効性が明確に証明された神経保護剤は存在しません。多くの薬剤が実験において顕著な神経保護効果を実証していますが、臨床試験ではまだ実証されていません。

心虚血においては、灌流を回復させると同時に、エネルギー供給不足による心筋の損傷を防ぐための戦略が確立されています。神経保護療法もまた、虚血に対する脳細胞の抵抗力を高め、血液供給回復後に機能を回復させることを目指しています。心虚血における保護療法は、心臓への負荷を軽減します。心筋のエネルギー必要量は、前負荷と後負荷を軽減する薬剤を処方することで低減します。このような治療は、心機能をより長く維持し、エネルギー不足や細胞損傷の発症を遅らせるのに役立ちます。脳虚血においても、エネルギー必要量の減少は虚血から細胞を保護し、回復を促進すると考えられています。

脳虚血の組織培養モデルを作成することで、ニューロンの感受性を決定する因子を特定することができました。興味深いことに、これらの因子は心筋の感受性に重要な因子と類似しています。

傷害に対する抵抗力は、細胞の恒常性を維持・回復する能力によって決定されます。細胞の主な機能は、イオン勾配を維持し、細胞の「燃料」を酸化してエネルギーを得ることです。NMDA受容体は、そのイオンチャネルが開口時に大量のイオンを通過させることから、虚血の発生に重要な役割を果たしていると考えられています。さらに、図に示すように、このチャネルはナトリウムとカルシウムの両方に対して透過性があります。ミトコンドリアによってATPの形で生成されたエネルギーは、Na ⁺ /K ⁺ ATPaseによって消費され、ナトリウムイオンが細胞外に排出されます。ミトコンドリアはカルシウムイオンに対して緩衝機能を果たし、これが細胞のエネルギー状態に影響を与える可能性があります。この図は、ナトリウム、カルシウム、セカンドメッセンジャーシステム、そしてエネルギー供給プロセス間の潜在的に重要な相互作用を多く反映していません。

NMDA受容体の複雑な構造は、3つの番号が付けられた領域で表されます。領域1は、リガンドである興奮性神経伝達物質グルタミン酸の結合部位です。この領域は、APVやCPRなどの競合的受容体拮抗薬によって阻害できます。領域2は、イオンチャネル内の結合部位です。この領域がMK-801やセレスタットなどの非競合的拮抗薬によって阻害されると、チャネルを通るイオンの移動は停止します。領域3は、グリシンとポリアミンの結合部位を含む調節領域の複合体です。酸化還元に敏感な領域も報告されています。これら3つの領域はすべて、神経保護剤のターゲットになり得ます。多数のイオンの濃度勾配、カルシウム勾配の崩壊は、細胞損傷を引き起こす最も重要な要因であると考えられます。酸化プロセスを厳密に制御することは、細胞構造の完全性を維持するための条件でもあります。酸化ストレスの発現に伴う酸化還元恒常性の破綻は、細胞損傷における最も重要な因子です。酸化ストレスは再灌流時に最も顕著になると考えられていますが、虚血自体によっても細胞の恒常性が破綻します。酸化ストレスの特徴として増加するフリーラジカルは、ミトコンドリアの酸化反応の過程だけでなく、細胞内シグナル伝達過程の副産物としても発生します。したがって、カルシウム恒常性を維持し、フリーラジカル産生を抑制する対策を講じることで、脳虚血における細胞損傷を軽減することができます。

エプタミン酸受容体とNMDA受容体。

神経細胞の損傷における最も重要な要因の一つは興奮性アミノ酸であり、その中でもグルタミン酸（グルタミン酸塩）が最も重要です。アスパラギン酸（アスパラギン酸塩）、N-アセチルアスパルチルグルタミン酸、キノリン酸など、他の内因性化合物も興奮作用を有します。

薬理学的および生化学的研究により、興奮性アミノ酸受容体には4つの主要なファミリーが同定されています。そのうち3つはイオンチャネル型受容体であり、受容体-リガンド相互作用によって状態が調節されます。4つ目は代謝型受容体で、Gタンパク質を介してセカンドメッセンジャーシステムと結合しています。

3つのイオンチャネル型受容体のうち、NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体ファミリーが最も集中的に研究されてきました。この受容体型は、そのイオンチャネルがナトリウムとカルシウムの両方を透過するため、神経損傷において重要な役割を果たしている可能性があります。カルシウムは細胞損傷の発生において主要な役割を果たすため、実験動物の脳虚血の実験モデルにおいて、NMDA受容体の遮断が神経保護効果を持つことは驚くべきことではありません。他のイオンチャネル型興奮性アミノ酸受容体の遮断が組織培養および脳卒中の実験モデルにおいて保護効果を持つ可能性があるという証拠はありますが、現在大規模な臨床試験が行われているのはNMDA受容体拮抗薬のみです。興奮性アミノ酸は脳機能において重要な役割を果たしているため、これらの物質の受容体を遮断する薬剤には、多数の、おそらくは非常に深刻な副作用があることが予想されます。前臨床および臨床試験では、これらの薬剤は認知機能に悪影響を及ぼし、鎮静を引き起こすものの、中枢神経系の外には興奮性アミノ酸受容体がほとんどないため、一般的には比較的安全であることが示されています。

心筋の場合、心筋細胞の損傷に対する抵抗力を高めるには、作業負荷を軽減するだけで十分です。移植手術の際に心臓を保護するために用いられるような、かなり抜本的な対策を講じることも可能でしょう。しかし、このアプローチには限界があります。作業負荷を心臓機能を損なうレベルまで軽減すべきではないからです。脳においては、ニューロンを虚血から保護するために、全ての興奮性系を完全に遮断し、昏睡状態にする必要はありません。もちろん、目標はニューロンを虚血に対して無傷にすることではなく、動脈閉塞による灌流低下の悪影響に対する抵抗力を高めることです。

組織培養および動物モデルから、グルタミン酸受容体拮抗薬が虚血障害に対するニューロンの抵抗性を高めるという大量のエビデンスが得られている。初期の動物実験は、心停止をシミュレートした全身虚血の作成に基づいていた。このケースでは、灌流は短時間（30分未満）非常に低いレベルまで低下した。この場合、損傷は脳の最も敏感な領域に限定され、海馬で最も顕著に現れる。このモデルの特徴は、ニューロン損傷の遅延性である。海馬ニューロンは虚血後数日間は無傷のように見え、その後に初めて変性が生じる。損傷の遅延性により、グルタミン酸受容体を遮断することで、しばらくの間ニューロンを救済できる可能性がある。このモデルでは、虚血が細胞外グルタミン酸レベルの急激な上昇を伴うことが示された。高グルタミン酸レベルは、ニューロン損傷の開始に重要な役割を果たしている可能性がある。しかし、グルタミン酸受容体拮抗薬は虚血発作後数時間投与しても保護効果を発揮するため、その副作用は回復期間中も持続する可能性があります。

脳卒中中に生じる過程をより適切にモデル化するには、血管の1つを閉塞させることで生じる局所虚血が挙げられます。グルタミン酸受容体拮抗薬は、このモデルにおいても有効であることが証明されています。

ペナンブラにおけるニューロンの虚血性障害は、低灌流、興奮性アミノ酸の作用による代謝およびイオンストレスを背景に、ゆっくりと進行すると考えられます。これらのストレスは組織の虚血感受性を高め、エネルギー不足を悪化させます。ペナンブラで記録されたニューロンの反復的な脱分極は、イオンの移動やpH変化と関連しており、虚血組織の損傷に寄与する可能性があります。

症状発現から治療開始の妥当な期間を特定することは重要です。血栓溶解療法は可能な限り早期に実施すべきであることが知られています。そうでなければ、出血性合併症のリスクが急激に高まり、再灌流療法の成果がすべて無駄になります。しかし、神経保護薬の「治療可能期間」はまだ特定されていません。実験において、神経損傷を軽減できる期間は、虚血のモデルと重症度、そして使用する神経保護薬によって異なります。場合によっては、薬剤は虚血発現前に投与した場合にのみ効果を発揮します。また、虚血曝露後24時間以内に投与することで損傷を軽減できる場合もあります。臨床状況はより複雑です。実験モデルの標準的な条件とは異なり、患者の血管閉塞の程度は時間の経過とともに変化する可能性があります。また、脳卒中発症後数日間は虚血領域が拡大するリスクもあります。したがって、治療を遅らせることは、すでに損傷した部位の修復を促進するのではなく、むしろ近い将来に損傷を受ける部位を保護することになるかもしれません。

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神経保護剤

代謝ストレスという文脈で保護効果を考慮すると、多様な薬剤が組織培養や実験動物において虚血性細胞障害を軽減できる理由が明らかになります。神経保護作用を持つと推定される多くの物質が、現在、第III相試験を含む臨床試験を実施中です。

セレスタット

セレスタットは非競合性NMDA受容体拮抗薬です。この薬剤は最近第III相試験で試験されましたが、中止されました。NMDA受容体遮断に伴う主な副作用は、眠気と精神異常作用でした。フェンサイクリジン（乱用を引き起こす精神活性物質）とケタミン（解離性麻酔薬）も非競合性NMDA受容体拮抗薬であることを思い出してください。NMDA受容体拮抗薬の開発における最も重要な課題の一つは、神経保護効果をもたらしながら精神異常作用を示さない用量を決定することです。

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ケルベン（ナルメフェン）

クエルベンはオピオイド受容体拮抗薬であり、臨床医は既にオピオイドの作用を阻害するために使用しています。このオピオイド受容体拮抗薬は、脳卒中の動物モデルにおいて神経保護効果を示しており、これはグルタミン酸の放出を阻害する作用によるものと考えられます。

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ダウンタイム（ルベルゾール）

プロシナップの作用機序は不明ですが、グルタミン酸受容体の活性化によって媒介される組織培養の損傷を軽減することが示されています。

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シチコリン（シチジルジホスホコールト）

シチコリンの作用は、グルタミン酸作動性神経伝達の阻害とは関連がないようです。シチコリンは脂質合成過程の前駆体となる天然物質です。薬物動態試験では、経口投与後、主にシチジンとコリンという2つの成分に代謝されることが示されています。ラットでは、経口投与されたシチコリンが脳の脂質組成を変化させることが示されています。この薬剤の神経保護作用を検証するために実施された最近の臨床試験では、症状発現後24時間以内に投与された薬剤は効果がありませんでした。

最近の脳卒中患者を対象とした二重盲検プラセボ対照臨床試験でも、GABA 受容体作動薬クロメチアゾールの神経保護作用は実証されませんでした。

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