シクロホスファミド

シクロホスファミドは胃腸管によく吸着され、最小のタンパク質結合能を有する。シクロホスファミドの活性代謝物および不活性代謝物は、腎臓によって排泄される。薬物の半減期は約7時間であり、血清中のピーク濃度は投与後1時間に生じる。

腎機能の違反は、薬物の免疫抑制および毒性活性の増加をもたらし得る。

シクロホスファミドのアクチン代謝産物は、急速に増殖する細胞、特に細胞周期のS期のものに影響を及ぼします。シクロホスファミドの重要な代謝産物の1つはアクロレインであり、その形成は膀胱に有害な損傷を引き起こす。

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シクロホスファミドによる治療

二つの概念は、シクロホスファミド治療がある：1日用量および高用量の断続的なボーラス静脈内投与（パルス療法）500~1000ミリグラム/ mの用量で調製当たり1〜10mg / kgの用量で経口摂取^2は、毎月の最初の3~6ヶ月の間、 3ヶ月に1回、2年以上服用する。両方の治療レジメンにおいて、4000mm ³以内の患者における白血球数を維持することが必要である。一般的に、（関節リウマチを除く）、シクロホスファミドでの処置は、パルス療法を含むコルチコステロイドの任命中程度または高用量と組み合わせました。

同等に効果的な、しかし一定の経口投与よりも少ない間欠静脈毒性周波数に対して、後者の事実約両方レジメンのみループス腎炎と証明されています。同時に、ウェゲナー肉芽腫症FLEG療法とシクロホスファミド経口摂取した患者のみがすぐに結果に対しても同様に効果的であるという証拠はなく、長期的な寛解がある唯一の薬剤の長期経口日摂取量を達成するために管理します。したがって、パルス療法は、低用量のシクロホスファミドの治療プロファイルへの長期投与とは異なる。場合によっては、低用量のシクロホスファミドの経口投与は、高用量の断続的投与よりも利点がある。例えば、誘導期に骨髄抑制のリスクは、低用量のシクロホスファミドを受けた患者と比較して、FLEG療法を用いて治療された患者で高かったれます。パルス療法後の末梢血中の白血球数の真の変化は10-20日で明らかなように、シクロホスファミド受信薬剤の日用量で、末梢血白血球のレベルの連続監視に基づいて選択することができるが、シクロホスファミドの用量は、一ヶ月後に変更することができ、腎機能の変化。高用量のシクロホスファミドを用いた治療の初期段階で毒性反応の危険性は、多臓器不全、腎不全の急速な進行、虚血性腸、ならびにコルチコステロイドの高用量を受けた患者における患者において特に高いです。

シクロホスファミドによる治療の過程では、研究室パラメータを慎重に監視することが非常に重要です。治療開始時には、7-14日ごとに一般的な血液検査、血小板および尿沈渣の測定が行われ、2〜3ヶ月ごとにその過程および投与量の安定化が行われるべきである。

シクロホスファミドはどのように働くのですか？

シクロホスファミドは、細胞性および体液性免疫応答の様々な段階に影響を及ぼす能力を有する。これは、

• 絶対的なTリンパ球減少およびBリンパ球減少を主に排除したBリンパ球減少症;
• 抗原性であるが分裂促進性ではない刺激に応答するリンパ球の芽球 - 形質転換の抑制;
• 抗体合成の阻害および皮膚に対する皮膚過敏症;
• 免疫グロブリンのレベルの低下、低ガンマグロブリン血症の発症;
• インビトロでのBリンパ球の機能的活性の抑制。

しかし、免疫抑制と共に薬剤に露出T及びBリンパ球の感度を変化させると、考えられて関連シクロホスファミドの免疫刺激効果を記載しました。シクロホスファミドの免疫系への影響は、ある程度、治療の特徴に依存する。例えば、細胞性免疫の低下を引き起こす大きな程度に低用量のシクロホスファミドを受信立っ長期証拠があり、高用量の断続的な投与は、主に体液性免疫の抑制と関連しています。自発的にトランスジェニックマウスで行われた自己免疫疾患を発症する最近の実験的研究では、シクロホスファミドは、抗体および自己抗体の合成を制御するTリンパ球の様々な亜集団のために様々な程度に影響することが示されました。シクロホスファミドは、主にTh1依存性の理由は、より多くの自己免疫疾患におけるシクロホスファミドでの処置に対する自己抗体の合成の抑制を顕著説明のTh2依存性、免疫反応、より抑制することが見出されています。

臨床使用

シクロホスファミドは、様々なリウマチ性疾患の治療において広く使用されている：

• 全身性エリテマトーデス。糸球体腎炎、血小板減少症、肺炎、脳血管疾患、筋炎が挙げられる。
• Sistmnye血管炎：ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、高安病、Chardzhev・ストラウス症候群、不可欠な混合kriolobulinemiya、ベーチェット病、出血性血管炎、リウマチvaskudit。
• 関節リウマチ。
• 特発性炎症性ミオパシー。
• 全身性強皮症。

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副作用

潜在的に可逆性：

• 骨髄造血の抑制（白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症）。
• 膀胱傷害（出血性膀胱炎）。
• 胃腸疾患（吐き気、嘔吐、下痢、腹痛）。
• 間接感染。
• 脱毛症。

潜在的に不可逆性：

• 発癌。
• 不妊
• 重度の感染合併症。
• 心毒性効果。
• Interstitsialnyylogochnyyfibroz。
• 肝臓の壊死。

シクロホスファミドの治療から生じる最も一般的な合併症は、出血性膀胱炎であり、その発生は患者のほぼ30％で記述されている。出血性膀胱炎の頻度は、シクロホスファミドの経口投与よりも非経口的背景の方が幾分少ない。出血性膀胱炎は可逆的な合併症であると考えられているが、場合によっては線維症の進行および膀胱癌の発生に先行する。出血性膀胱炎の予防のために、シクロホスファミドによって引き起こされる出血性膀胱炎のリスクを低減する、解毒剤であるメスナの使用が推奨される。

メスナの活性成分は、合成スルフヒドリル物質2-メルカプトエタンスルホネートである。100mg / mlのメスナおよび0.025mg / mlのエデト酸塩（pH6.6〜8.5）を含有する滅菌溶液の形態で発行する。静脈内注射後、メスナは非常に速やかに主代謝産物であるメスナ - ジスルフィド（dimesna）に酸化され、腎臓によって排泄される。アクロレイン及び4- hydroxycyclophosphamide - 腎臓において、メスナジスルフィドを化学的にシクロホスファミド代謝産物urotoksicheskimiと反応できる遊離チオール基（メスナ）に還元されます。

メスナは、シクロホスファミドを服用してから4および8時間前および後に、シクロホスファミドの用量の20％に等しい量（容量/容量）で静脈内投与される。メスナの総投与量は、シクロホスファミドの投与量の60％である。