シクロホスファミド

シクロホスファミドは消化管でよく吸収され、タンパク質結合能は最小限です。シクロホスファミドの活性代謝物および不活性代謝物は腎臓から排泄されます。半減期は約7時間で、血清中の最高濃度は投与後1時間で到達します。

腎機能障害により、薬剤の免疫抑制作用および毒性作用が増強される可能性があります。

シクロホスファミドのアクチン代謝物は、急速に分裂するすべての細胞、特に細胞周期のS期にある細胞に影響を及ぼす。シクロホスファミドの重要な代謝物の一つはアクロレインであり、その生成は膀胱に毒性損傷を引き起こす。

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シクロホスファミド治療戦略

シクロホスファミドには、1日1～2mg/kgの経口投与と、最初の3～6ヶ月間^は500～1000mg/m²の高用量を間欠的に静脈内投与する（パルス療法）という2つの基本的な治療法があります。パルス療法では、最初の3～6ヶ月間は毎月、その後2年以上にわたり3ヶ月に1回、高用量をボーラス投与します。どちらの治療法においても、患者の白血球数を4000mm³以内に維持する必要があります^。シクロホスファミド治療（関節リウマチを除く）は、通常、パルス療法を含む中用量または高用量のグルココルチコステロイドと併用されます。

どちらの治療レジメンも効果はほぼ同等ですが、間欠的な静脈内投与では、持続的な経口投与よりも毒性反応の頻度が低くなりますが、後者の事実はループス腎炎でのみ証明されています。同時に、ウェゲナー肉芽腫症の患者では、パルス療法と経口シクロホスファミドは短期的な結果の点でのみ同等に効果的であり、長期の寛解は薬剤の長期の経口連日投与によってのみ達成できるという証拠があります。したがって、パルス療法は、治療プロファイルにおいて低用量シクロホスファミドの長期投与とは異なります。場合によっては、低用量シクロホスファミドの経口投与は、高用量の間欠的な投与よりも利点があります。たとえば、導入期では、パルス療法で治療された患者は、低用量シクロホスファミドを投与された患者と比較して、骨髄抑制のリスクが高くなります。パルス療法後の末梢血白血球数の真の変化は10～20日後に明らかになるため、シクロホスファミドの用量変更は1ヶ月経過後にのみ可能です。一方、シクロホスファミドを連日投与する場合は、末梢血白血球数と腎機能の変化を継続的にモニタリングしながら用量を選択できます。特に、多臓器不全、腎不全の急速な進行、腸管虚血、および高用量のグルココルチコステロイドを投与されている患者では、高用量シクロホスファミド投与の初期段階における毒性反応のリスクが高くなります。

シクロホスファミドによる治療中は、臨床検査値を注意深くモニタリングすることが非常に重要です。治療開始時には、血球算定、血小板数および尿沈渣の測定を7～14日ごとに実施し、治療経過と薬剤投与量が安定した後は2～3ヶ月ごとに実施する必要があります。

シクロホスファミドはどのように作用しますか?

シクロホスファミドは、細胞性免疫および体液性免疫応答の様々な段階に影響を及ぼす能力を有し、以下の症状を引き起こします。

• 絶対的なTリンパ球およびBリンパ球減少症（主にBリンパ球の消失を伴う）
• 抗原刺激に対するリンパ球の芽球化を抑制するが、有糸分裂刺激に対する反応は抑制しない。
• 抗体合成および皮膚遅延型過敏症の阻害;
• 免疫グロブリンのレベルの低下、低ガンマグロブリン血症の発症;
• 体外でのBリンパ球の機能活性の抑制。

しかし、シクロホスファミドには免疫抑制作用に加え、免疫刺激作用があることが報告されており、これはTリンパ球とBリンパ球の薬剤に対する感受性の違いに関係していると考えられています。シクロホスファミドの免疫系への影響は、ある程度、治療の特性に依存します。例えば、低用量のシクロホスファミドを長期連続投与すると細胞性免疫がより抑制されるのに対し、高用量を断続的に投与すると主に体液性免疫の抑制がみられるという証拠があります。トランスジェニックマウスを用いた自然発症自己免疫疾患に関する最近の実験的研究では、シクロホスファミドが抗体および自己抗体の合成を制御するTリンパ球の様々なサブポピュレーションに不均一な影響を及ぼすことが示されています。シクロホスファミドは、Th2依存性免疫反応よりもTh1依存性免疫反応をより強く抑制することが立証されており、これが自己免疫疾患におけるシクロホスファミド治療中に自己抗体合成がより顕著に抑制される理由を説明しています。

臨床応用

シクロホスファミドは、さまざまなリウマチ性疾患の治療に広く使用されています。

• 全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、血小板減少症、肺炎、脳血管炎、筋炎。
• 全身性血管炎：ウェゲナー肉芽腫症、結節性動脈周囲炎、高安病、チャーグ・ストラウス症候群、本態性混合性クリオロブリン血症、ベーチェット病、出血性血管炎、リウマチ性血管炎。
• 関節リウマチ。
• 特発性炎症性ミオパチー。
• 全身性強皮症。

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副作用

潜在的に可逆的:

• 骨髄造血の抑制（白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症）。
• 膀胱の損傷（出血性膀胱炎）。
• 消化管の障害（吐き気、嘔吐、下痢、腹痛）。
• 同時感染。
• 脱毛症。

潜在的に不可逆的:

• 発癌性。
• 不妊。
• 重篤な感染性合併症。
• 心臓毒性作用。
• 間質性肺線維症。
• 肝臓壊死。

シクロホスファミド治療中に最も多くみられる合併症は出血性膀胱炎で、患者の約30%に発現が報告されています。出血性膀胱炎の発現頻度は、シクロホスファミドを経口投与した場合よりも非経口投与した場合の方がやや低くなります。出血性膀胱炎は可逆的な合併症と考えられていますが、場合によっては線維化や膀胱がんの発生に先行することもあります。出血性膀胱炎を予防するために、シクロホスファミドによる出血性膀胱炎のリスクを低減する解毒剤であるメスナの服用が推奨されます。

メスナの有効成分は、合成スルフィドリル基質である2-メルカプトエタンスルホン酸です。メスナ100 mg/mlとエデト酸0.025 mg/mlを含む滅菌溶液（pH 6.6～8.5）の形で製造されます。静脈内投与後、メスナは急速に酸化され、主代謝物であるメスナジスルフィド（ジメスナ）となり、腎臓から排泄されます。腎臓では、メスナジスルフィドは還元されて遊離チオール基（メスナ）となり、シクロホスファミドの尿路毒性代謝物であるアクロレインおよび4-ヒドロキシシクロホスファミドと化学反応を起こします。

メスナは、シクロホスファミド投与前、投与4時間後、および投与8時間後に、シクロホスファミド投与量の20%（容量/容量）を静脈内投与する。メスナの総投与量はシクロホスファミド投与量の60%である。