インフリキシマブ

インフリキシマブ - 生物製剤、可変の三分の一を含むTNF-（A2）に高親和性中和マウスモノクローナル抗体の（IV）領域、およびヒトIgG1分子の断片の三分の二。

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一般的な特性

インフリキシマブは、三量体TNF-α（Kd-100pM）に対して高い親和性を有し、インビトロでその分泌および膜結合型を効果的に阻害する。薬物動態試験によれば、関節リウマチ患者の血漿中の薬物の最大濃度（cmax）および曲線下の面積！（AUc）は物質の投与量に比例する。分布の体積は、血管内に対応する。半減期は8-12日である。薬物の反復投与では、蓄積の効果は注目されておらず、血流中のその濃度は投与量に対応する。

連合構造は、インフリキシマブがシトクロムP-450によって肝臓で代謝されることを許さない。したがって、シトクロムアイソザイムの遺伝子多型は、しばしば薬物摂取のバックグラウンドに対して異なる毒性反応の頻度を引き起こすが、この薬物の治療には重要ではない。

インフリキシマブはどのように機能しますか？

関節リウマチにおけるインフリキシマブの作用の中で最も重要なメカニズム - 「前炎症」メディエーターの合成を阻害します。インフリキシマブIL-6、IL-1の血清濃度の点減少と後者の組織発現の治療において。これらの指標は、関節リウマチにおける炎症および組織破壊の開発において重要な役割を果たし、タンパク質及びostrofa.chovyhメディエーター（IL-8レール-1、pCD14、単球hemottraktantnyタンパク質-1、一酸化窒素、コラーゲン、stroomelizin）のレベルの低下と相関します。それはまた、この疾患におけるマクロファージ、滑膜組織によるIL-1の抑制薬物合成を留意されたいです。

インフリキシマブの作用のためのもう一つの重要な機構は、白血球および滑膜組織の蓄積を減少させる血管内皮の「失活」である。これは、治療の臨床効果と相関する、接着分子（ICAM-1およびE-セレクチン）の可溶性形態のレベルの低下によって証明される。

滑膜生検標本の免疫学的研究のデータに基づいて、治療の背景に対して、

• 炎症性浸潤細胞に対するE-セレクチンおよび血管接着分子-1（VCAM-1）の発現の減少;
• CD3 Tリンパ球の数の減少;
• 関節空洞における好中球の減少。

さらに、インフリキシマブの指定により、滑膜における新血管の形成の減少が注目され、これは薬物の「抗血管新生」活性を示す。この効果は、おそらく、処置中に後者の血清濃度の低下が観察されたため、血管内皮増殖因子合成の阻害によるものであろう。

TNF-TNF-Pの相互作用が細胞アポトーシスを調節することも注目された。したがって、TNF-α合成の阻害は、滑膜細胞のプログラムされた死を調節し、それによって滑膜肥厚の発生を阻害する可能性がある。

関節リウマチにおけるインフリキシマブの作用の最も重要なメカニズムの1つは、CD4、CD25 T調節細胞の量および機能活性の正常化である。患者の治療の背景に対して、免疫系のこれらの要素のレベルの回復が注目される。この事実は、サイトカインの合成およびT 1の自発的アポトーシスに関して、細胞のサプレッサー活性の増加と相関する。

脊椎関節症および痛風性関節炎におけるインフリキシマブの作用機序は完全には理解されていない。インターフェロン-γによる治療の背景およびIL-10の減少の証拠がある。これは、Th1型免疫応答を回復させるインフリキシマブの能力、Tリンパ球によるインターフェロン-γおよびTNF-αの合成の減少を反映する。

一連の形態学的研究において、ベクテレフ病患者の治療の背景に対して、以下のことが認められた：

• 滑膜の厚さの減少;
• CD55 * - シノビオサイト、好中球、ならびにCD68 - およびCD163マクロファージの数の減少;
• 内皮細胞上の血管細胞接着分子（VCAM1）の発現の減少。

治療におけるリンパ球（CD20）および形質細胞の数は変化していない。

痛風性関節炎の患者では、インフリキシマブの投与後、マクロファージ、CD31細胞および血管の数の減少が検出された。後者は、血管内皮増殖因子および他の覚醒剤血管新生の発現の減少に起因する。

関節リウマチにおけるインフリキシマブの使用に関する推奨事項

適応症

• 米国リウマチ学会の基準に基づいたRAの信頼できる診断。
• RAの高い活性（DAS指数> 5.1）（1ヶ月以内に2回の確認が必要）。
• メトトレキセートおよび少なくとも1つの他の標準的なBPVPでの適切な治療の効果または耐性不良。
• DMARDによる治療の妥当性は、少なくとも6ヶ月間の治療期間を考慮することによって決定され、そのうちの少なくとも2つは、（副作用がない）標準治療用量で処方される。後者の出現とBPAPを廃止する必要がある場合、期間は通常2ヶ月以上である。

禁忌

• 妊娠と授乳。
• 重度の感染（敗血症、膿瘍、結核およびその他の日和見感染、過去12ヶ月間の未処理関節の敗血症性関節炎）。
• III-IV機能分類（NYHA）の心不全。
• 異常症における神経系の脱髄疾患に関するデータ。
• インフリキシマブ、他のマウスタンパク質、ならびに薬物の不活性成分のいずれかに対する過敏反応。
• 18歳未満の年齢（しかし、適応症がある場合、インフリキシマブは小児および青年に使用することができる）。

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警告

インフリキシマブによる治療は、以下の場合には十分に注意して行わなければならない。

• 感染症（潰瘍性脛部欠損、持続性または再発性気管支肺感染症、膀胱のカテーテル法など）の素因。
• 肺線維症。

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治療の中止の兆候

• 毒性反応の発達。
• 3ヵ月間の治療でDAS 28指数が1.2を下回り、DAS指数が28を下回って3.2の効果を示さなかった。しかし、他の有益な効果（例えば、HAの用量を減少させる可能性など）が治療から生じる場合、それはさらに3ヶ月間延長することができる。適切な動態がない場合、指標DAS28および6ヶ月間の治療の続きは推奨ではない。
• 重度の間接感染（薬物の一時的な回収が必要）。
• 妊娠（薬物の一時的な回収が必要です）。

治療の有効性を予測する

治療の有効性は、薬剤の用量を増加させるか、または浸透間隔を減少させることによって増加させることができ、これは、ある程度、全身循環におけるインフリキシマブの濃度と相関する。この戦略は、初期にSLEの率が高い患者にとって特に重要である。おそらく、後者は、インフィキシマブによって抑制されたTNF-α合成の増加したレベルを反映する。薬物の最初の注入後2週間でSRVが減少しないことは、12週間後の治療に対するその後の不十分な臨床反応と相関することが注目された。他の研究では、インフリキシマブによる治療の有効性は、TNF-αの生物学的活性のレベルに直接依存することが示されている。予備データは、A / AおよびA / GよりもTNF-a308G / G遺伝子型を有するRA患者において、治療結果が有意に高いことを示している。加えて、治療の有効性はより低く、患者におけるAKJI力価の増加とともに、輸血後副作用の発生率が高かった。

強直性脊椎炎におけるインフリキシマブの使用および評価に関する推奨事項

適応症

• ニューヨークの基準に従ってASの信頼できる診断。
• 病気の活動：
  • 4週間以上の持続時間;
  • BASDAI> 4;
  • インフリキシマブを処方するリウマチ学者の決定。
• 無効な治療：
  • 禁忌がない場合に最大用量で3ヶ月以上、少なくとも2つのNSAIDs（おそらくは、不耐症または薬物の重度の毒性に対する早期治療の中止）。
  • 末梢性関節炎を有する患者において十分な用量でNSAIDは、（その溶解の前に可能な治療に対する不耐性の場合には、上記3グラム/日の用量で4ヶ月以内）、またはスルファサラジン（グルココルチコイドの関節内投与のための志願を発生しません）。
• 禁忌のない腸炎患者のグルココルチコイドの少なくとも2回の注射。

治療の有効性の評価

ASASの基準に従って：

• 物理機能（BASPI）または機能インデックスDougados;
• 特に、先週および夜間にASに起因する視覚的アナログスケール評価（VAS）を伴う痛み;
• 背中のモビリティ;
• 患者の意見における健康状態の一般的な評価（VASの助けを借りて、そして先週の間）;
• 朝の硬直（先週の期間）。
• 末梢関節の状態および関節炎の存在（腫脹関節の数）;
• 急性期パラメータ（ESR、CRP）;
• 一般的な倦怠感（あなたの評価による）。

BASDAIの基準および先週（VASHによる評価）：

• 一般的な倦怠感/疲労レベル。
• 背中、腰、腰の痛みの程度;
• どんなゾーンでも押す時の一般的な不快感：朝のこわばりのレベルと持続時間。

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治療に対する応答の評価

基準はBASDAIで、50％の比較または絶対値で2ポイント（10ポイントスケール）です。評価期間は6〜12週間です。

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予測効果

インフリキシマブによる治療の有効性は、患者においてより高い：

• ESRとCRPが増加した若年。
• 病気の持続時間が短い。
• BASFI指数の値がより低い。
• MRIに従って仙腸関節の炎症の徴候を有する。

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様々な状況におけるインフリキシマブ投与の特徴

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外科的治療

予定された操作

• 「無菌環境」（例えば、白内障）における手術。
• インフリキシマブの最終注入から少なくとも1ヶ月後に手術を行う。
• 治療の再開は治癒直後に示され、感染の徴候はない。
• 「敗血症性環境」（例えば、S状結腸炎）または感染性合併症のリスクが高い（例えば、股関節置換術）手術。
• インフリキシマブの最終注入から少なくとも2ヶ月後に手術を行う。
• 手術の4週間後に治療を再開する（創傷が治癒し、感染の兆候がない限り）。

緊急時には、以下が表示されます。

• インフリキシマブ療法の廃止：
• 感染性合併症（例えば、腹膜炎）を発症するリスクがある場合には、可能な手術前後の抗生物質予防の予定;
• 術後期間における患者の注意深い監視。
• 外科的創傷の治癒後のインフリキシマブによる治療の再開、可能性のある抗生物質療法の経過の終了、および感染の兆候がない場合の処置。

ワクチン接種

生ワクチンの使用（BCG、麻疹、風疹、おたふく風邪、水疱瘡、黄熱病、経口ポリオと同様に、流行の例で導入）が禁忌です。不活化ワクチン（インフルエンザ、A型肝炎とB、ジフテリア、破傷風、百日咳、およびインフルエンザ菌b型に起因する疾患の予防のためには、腸チフス;髄膜炎菌感染症、肺炎球菌に対する注射ポリオ）インフリキシマブでの治療中に投与されてもよいです。

インフリキシマブの予約前に必要な予防接種（特に小児の風疹や流行性耳下腺炎）を行うことをお勧めします。しかし、Mantoux陰性の検査では、BCGワクチン接種は治療開始前に規定されていません。肺炎球菌ワクチン接種は、リスクグループ（糖尿病患者、脾臓摘出術後、養護施設内など）に示されています。

インフリキシマブによる治療中、毎年インフルエンザワクチンを投与することができます。

悪性新生物

悪性新生物の発生におけるインフリキシマブによる治療の役割は知られていない。

• 治療の任命の前に、悪性腫瘍を除外するために患者の徹底的な検査を行うべきである。腫瘍または前悪性疾患の病歴を有する患者は、利益/リスク比の義務的評価の後、および腫瘍学者との協議の後、極度の注意を払って治療すべきである。それは患者に次のように指示される：
  • 負担した家族歴;
  • 悪性新生物の存在に関する既往の兆候;
  • がん発症のリスクが高い（喫煙など）。
  • 新たに診断された新生物。
• インフリキシマブによる治療の存在下での悪性新生物のリスクの増加に関するデータは存在しない。

ループス様症候群

インフリキシマブによる治療の背景において、狼瘡様症候群の発症およびDNA、カルジオリピンに対する自己抗体の力価の増加が記載されている。その症状は、治療中止後14ヶ月以内に自己消化され、重大な合併症に至らない。

推奨：

• インフリキシマブの服用を中止する。
• 必要に応じて適切な処置をする。

心不全

補償された心不全（NYHA、クラスIおよびII）を有する患者は、心エコー検査（EchoCG）を受けなければならない。正常な駆出率（> 50％）では、インフリキシマブ療法を臨床症状の注意深いモニタリングとともに投与することができる。

推奨：

• 進行した心不全患者の治療を止める; o患者がこの病状を有する場合、高用量のインフリキシマブを処方しない。

脱髄性疾患および神経学的合併症

インフリキシマブの使用はまれなケースに関連しています：

• 視神経炎の発症：
• てんかん発作の発症;
• 脱髄疾患（多発性硬化症を含む）の臨床的および放射線学的症状の出現または悪化を含む。

既存または新たに出現しつつある脱髄性CNS疾患を有する患者に投与された場合、インフリキシマブ療法からの利益/リスク比を慎重に評価する必要があります。

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血液合併症

重度の血液疾患が発生した場合、インフリキシマブによる治療を中止すべきである。

妊娠およびラパミア

インフリキシマブは、胎児の免疫系の発達に影響を及ぼす可能性があるため、妊娠中の使用はお勧めしません。少なくとも6か月間の治療後の出産年齢の女性は、確実な避妊方法を使用すべきである。

授乳中のインフリキシマブの排泄に関するデータは存在しないので、処方薬は授乳をやめるべきである。治療の終了後6ヶ月以内に更新が可能です。

薬の特徴

• インフリキシマブは静脈内に3〜10mg / kgの用量で点滴投与される。注入の持続時間は2時間であり、最初の投与の2週間後および6週間後に、8週間ごとに追加の注射が処方される。
• 患者は、輸血後副作用を検出するためにインフリキシマブの投与後2時間モニタリングされるべきである。注入反応は2つのタイプに分けられる：
  • 処置中または完了後2時間に急性（掻痒性蕁麻疹、浮腫Quincke、低血圧、易動性または頻拍、アナフィラキシーショック、発熱）する;
  • 遅れた全身性（関節痛、関節における硬直）。

この点で、蘇生装置を適時に使用する可能性は非常に重要です。

以前の治療後2~4gのインフリキシマブの反復投与は、かなりの数の患者における遅延型過敏反応と関連していた。16週間以上2週間以内に繰り返し注入すると合併症のリスクは不明であるため、16週間を超える休薬後に導入することはお勧めしません。

不十分な有効性で、インフリキシマブの用量の増加または注入間隔の減少が可能である。治療への反応がない場合、TNF-α（アダリムマブ）の別の阻害剤またはリツキシマブの投与を用いることが推奨される。

インフリキシマブによる治療は、リウマチ性関節炎の診断および治療の経験を有するリウマチ学者の監督下で行われ、生物学的薬剤の使用が行われる。

インフリキシマブの副作用

インフリキシマブによる治療は、比較的安全であり、患者によって十分に許容される。最も頻繁な副作用は、呼吸器系、皮膚およびその付属物に影響する。治療の廃止、息切れ、蕁麻疹、頭痛、および相互感染の理由として、

インフリキシマブ治療は腎疾患、肺、肝臓を伴う、または悪性新生物の頻度を増加させていない、それにもかかわらず、日和見感染症の重希土類側の開発の証拠、および自己免疫CNS病変症候群があります。したがって、薬剤を処方し、治療中にモニタリングするための患者の注意深い選択が必要である。

副作用の予防

感染症の予防。

• 重度の合併感染症患者におけるインフリキシマブの投与を禁じる。
• 深刻な感染症の発症で治療を止める必要があります。これは、完全回復後にコースを再開することで起こります。
• その使用の結果がわかっていないため、HIV感染患者にインフリキシマブを処方することは推奨されていません。
• この場合、その使用に関するデータが不一致であるため、薬物で活性型および慢性肝炎の患者を治療することは推奨されない。
• インフリキシマブの適用前にB型肝炎ウイルスの慢性保有者の徹底的な検査を行い、病気の悪化の可能性に関連して治療中に注意深く監視する必要がある。

結核感染の予防は特に重要であり、その普及はインフリキシマブ治療の最も重篤な合併症と考えられている。

• インフリキシマブの治療開始前またはすでに治療中の患者はすべて、皮膚ツベルクリン検査（Mantoux反応）および肺のX線検査を実施すべきである。
• インフリキシマブによる治療を受けている患者では、免疫抑制のために、皮膚試験の偽陰性の結果が可能である。したがって、彼らは肺と動態の爬虫類学的研究で慎重な臨床観察を必要とする。
• Mantoux反応が陰性である場合、ペダルを通して試験を繰り返すべきである（患者の10〜15％が陽性結果を示す）。第2のネガティブ試験の場合、インフリキシマブを投与することができる。
• 陽性皮膚検査（> 0.5cm）では、肺のX線検査が指示される。放射線写真に変化がない場合、イソニアジドは300mgの用量で、ビタミンB6は9ヶ月間の投与が推奨される。終わりから1ヶ月後、インフリキシマブを処方することが可能です。
• 陽性皮膚試験および宛先インフリキシマブ療法に対する結核または石灰化縦隔リンパ節（錯体はゴン）の典型的な徴候の存在下で少なくとも3ヶ月間イソニアジドおよびビタミンB0に必要です。このケースでは、50年以上の年齢の患者に、動態における肝臓酵素の研究が示されている。

過剰摂取

インフリキシマブを20mg / kgまで単回投与した場合には、毒性作用の発現は伴わなかった。過剰投与に関する臨床データは存在しない。

各種疾患におけるインフリキシマブの有効性

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関節リウマチ

関節リウマチでは、インフリキシマブは、メソトレキセート療法のネドサットトノイ効率の場合に患者に処方される。そして病気の「遅い」形態。標準的なDMBに関連するこの薬物の利点は、効果の迅速な達成と、治療の中断を必要とする有害反応の比較的まれな発生である。関節リウマチのほとんどの患者では、インフリキシマブによる治療は、臨床的指標の動態に関わらず、関節破壊の進行を遅くするか遅くする。

他のBPVP（レフルノミド、シクロスポリン）に「耐性」である患者、およびメトトレキセートおよびシクロスポリンとの併用療法に対するこの薬物の有効性に関するデータがある。

BeST（Behandel STrategienn）研究は、早期慢性関節リウマチ患者の管理に科学的に基づくアプローチの形成にとって特に重要である。病気の期間が2年未満の患者を4つのグループに分けた：

• グループ1（逐次治療）：メトトレキセート単独療法、スルファサラジンまたはレフルノミドと置換された効果がない場合、またはインフリキシマブを追加した場合。
• グループ2（«ステップアップ」固定併用療法）：メトトレキサート（スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびGKとの組み合わせでない効果を有する）を、続いてMTXとインフリキシマブとの組合せで置き換えられ;
• 高用量でメトトレキサートおよびスルファサラジンHAと組み合わせたグループ3（«ステップアップ»三重併用療法）は、（代わりスルファサラジン投与シクロスポリン必要に応じて）、続いてMTXとインフリキシマブとの組合せで置き換え。
• グループ4：メトトレキサートとインフリキシマブとの併用療法（必要に応じて、レフルノミド、スルファサラジン、シクロスポリンおよびプレドニゾロンを追加）。

この研究の特徴：

• 低疾患活動の達成（DAS <2.4）;
• 治療の有効性の集中的モニタリング：効果がない場合（DAS <2.4）のプロトコル変更の減少;
• （DAS <2.4）（最初に、グルココルチコイドおよびインフリキシマブが中止され始めた）。
• （ただし、グルココルチコイドは1回以上投与されなかった）。
• 5年以上の患者の観察期間。

研究の初年度の終わりまでに、すべての患者において臨床的改善が認められた。しかし、第3群、特に第4群では、疾患の症状の早期陽性動態、関節の機能の改善、および浸食の遅延が注目された。長期間の結果を分析した結果、インフリキシマブによる治療を開始した患者では、初回治療の効果の低下が少なくなることが示されました。3年間の観察の後、53％の患者がメトトレキサート単剤療法の背景に対して疾患の低い活性を維持しながら薬物を相殺し、ほぼ3分の1の場合に安定した寛解が生じた。慢性関節リウマチ発症時のインフリキシマブの投与は、以下のような予後不良マーカーを有する患者の関節における破壊過程の進行を効果的に抑制する：

• HLA-DR4のキャリア（「共有」エピトープ）;
• リウマチ因子および環状シトルリンペプチドに対する抗体の濃度の増加をもたらす。

他の研究では、関節破壊のMTX単独療法の進行を受けている患者は、有意にEOT増加基礎濃度（複数を30mg / l）および赤血球沈降速度（以上52ミリメートル/時間）、及び関節高いスコアと関連していたことを示しています。しかしながら、インフリキシマブとメトトレキセートとの併用療法は、このカテゴリーの患者における関節破壊の進行を効果的に抑制した。

したがって、早期慢性関節リウマチにおけるインフリキシマブおよびメトトレキセートとの併用療法は非常に有効であり、患者の3分の1において寛解を達成することを可能にする。これは急速な入院と急速な入院を特徴とする重症急速進行性RA患者の選択方法である。一般に、好ましくない予後である。

強直性脊椎炎

ベクテレウス病におけるインフリキシマブの有効性は、多くの研究によって証明されている。予備的結果は、未分化の膝関節症およびこの疾患に関連する脊椎関節症における薬物の使用の便宜を示している。

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乾癬性関節炎

インフリキシマブは、乾癬および乾癬性関節炎の治療のための極めて有望な薬物として確立している。

大人のスティル病

この疾患におけるインフリキシマブの有効性および標準療法（NSAIDS、高用量のグルココルチコイド、メトトレキサート）に不応性の患者における臨床観察の一連を示しました。一部の患者で薬物を投与した後に大幅に臨床像（関節の痛みを軽減、関節炎、発熱、発疹、リンパ節腫脹および肝脾腫の症状の消失）および実験パラメータ（正規化ESRとCRP）を向上させます。

若年性特発性関節炎

予備的な結果は、インフリキシマブ、耐火標準治療に（グルココルチコイドを含む。メトトレキサート、シクロスポリン、シクロホスファミド）、若年性特発性関節炎を有する患者の治療のための使用の見込みを示しています。薬物は、この疾患のすべてのサブタイプに使用された。患者の年齢は5歳から21歳までの範囲であり、インフリキシマブの用量は3〜20mg / kg（超高）であり、治療期間は数ヶ月から1年まで変化した。一部の患者では、副作用または非効率性の発現により治療が中止されたが、大半の患者では、臨床および検査の指標の有意な正の動態があった。

ベーチェット病

ベーチェット病におけるインフリキシマブの有効性と安全性を評価するための無作為臨床試験はこれまでに行われていない。

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二次性アミロイドーシス

インフリキシマブの任命後の蛋白尿の減少は、RAおよびAS患者の二次的アミロイドーシスの経過に対する陽性効果を示す。この病態で薬物を使用する理由は、TNF-αは、増加したIL-1およびIL-6の合成と共に、急性期応答の間に肝細胞における血清アミロイドAタンパク質（SAA）を誘発するデータです。さらにそれは、組換えTNF-αの導入は、実験動物の組織中のアミロイド線維の沈着を高め、また、タンパク質の糖化最終産物に対する受容体の発現を誘導することを指摘しました。後者とアミロイド線維との相互作用は、それらの細胞傷害活性および組織損傷を引き起こす能力を増加させる。