神経線維腫症：原因、症状、診断、治療

神経線維腫症（レックリングハウゼン病）は、外胚葉および中胚葉構造、主に皮膚、神経系、骨格系の奇形を特徴とする遺伝性疾患であり、悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。

神経線維腫症は、比較的一般的で浸透率が高く、表現度が変動する常染色体優性遺伝疾患であり、母斑症のグループに属します。新たな変異の頻度が高い（症例のほぼ半数）ことが証明されています。VM Riccardi（1982）の分類によれば、この疾患は7つのタイプに分類されます。最も多く（全症例の85%）見られるのはI型（同義語：古典的神経線維腫症、末梢性神経線維腫症、レックリングハウゼン病）で、遺伝子座は17q11.2です。II型（中枢性神経線維腫症、両側性聴神経腫）も遺伝的独立性が証明されており、遺伝子座は22qll-13.1です。

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神経線維腫症の原因と病態

レックリングハウゼン病は常染色体優性遺伝疾患であり、遺伝子座は17q11.2です。この疾患は遺伝子の自然変異によって引き起こされます。遺伝子変異の結果として神経線維腫症が欠如していることが、腫瘍の発生に寄与する可能性があります。ほとんどの症例は、主に父方由来の新たな変異の結果です。

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神経線維腫症の病理形態学

神経線維腫は真皮および皮下組織の上部に位置し、被膜を持たず、紡錘形の丸い細胞で構成されています。ほとんどの腫瘍には多くの組織好塩基球があります。腫瘍の大部分は間質で占められています。間質は、束が絡み合い、さまざまな方向に伸び、エオシンで淡く染色される、緩く配置されたコラーゲン繊維と薄壁の血管によって表されます。組織好塩基球とマクロファージは血管周囲に位置しています。免疫形態学的研究により、間質ではI型およびIII型コラーゲンが優勢であることが示されています。多量のIII型コラーゲンの存在は、腫瘍の未熟さを示しています。神経細胞のマーカーであるS-100タンパク質に対する陽性反応は、腫瘍の神経起源を示しています。間質の粘液性ジストロフィーは、個々の領域または腫瘍全体に認められる場合があり、トルイジンブルー染色で異染性として明らかになります。神経線維腫の組織学的変異として、粘液性型（間質に多量のムチンを含む）、叢状型（不規則な形状の多数の神経束が基質に埋め込まれ、様々な量の紡錘細胞、波状コラーゲン線維、ムチン、組織好塩基球を含む）、触覚小体に類似した構造を含む、色素性（またはメラノサイト性）型、隆起性皮膚線維肉腫に類似する、などが挙げられます。

電子顕微鏡による観察により、丸い細胞の構造は神経鞘細胞に類似しており、紡錘形細胞の微細構造は神経周囲線維芽細胞の構造に対応していることが明らかになった。神経鞘細胞の細胞質には軸索が含まれ、幅50～70 nmの連続した基底膜が細胞を取り囲んでいる。神経周囲線維芽細胞は細長い形をしており、薄い双極性突起を持ち、細胞膜に沿って飲作用小胞があり、その周囲には不連続で、時には多層の基底膜が広がっている。細胞を囲む基底膜には、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、ラミニンが含まれている。腫瘍を構成するどちらのタイプの細胞も、プロコラーゲンを合成できる。一部の著者は、神経線維腫において特定の細胞要素が優位であることを指摘している。神経鞘細胞のみ、または神経周囲線維芽細胞型細胞のみからなる腫瘍が報告されている。

「カフェオレ」斑点のある皮膚の組織学的検査では、基底層および基底層上部の有棘上皮細胞に多量のメラニンが認められます。色素顆粒はメラノサイトと上皮細胞の両方に存在します。基底層だけでなく、角質層に至るまで高位に存在する球状または楕円形の巨大顆粒（マクロメラノソーム）は、神経線維腫症の特徴です。これらの要素を電子顕微鏡で観察したところ、メラノサイトは類似の正常細胞と構造的にほとんど変わらないことが示されました。メラノサイトには3種類のメラノソームが含まれています。正常な構造の小型メラノソーム（これが主流）、中程度の電子密度を持ち中心部が凝縮した大型顆粒状メラノソーム、そして巨大色素顆粒であるマクロメラノソームです。マクロメラノソームは通常、核の近傍に位置し、電子密度の高い基質、電子密度の高い膜で覆われた直径40～50nmの円形小体、そして内部に低密度の顆粒、そして中程度の電子密度の小顆粒から構成されています。これらの構成要素の数と分布によって、3種類のマクロメラノソームが区別され、それぞれ異なる発達段階を示しています。

偽萎縮斑の領域では、真皮のコラーゲン繊維の数が減少しており、多数の髄鞘形成および無髄神経繊維を囲む神経鞘細胞型細胞である血管周囲の細胞クラスターが確認されました。

手のひらの色素斑の組織学的検査では、表皮の突起が伸長する限定的な表皮肥大が認められ、メラノサイト数の増加を伴わない表皮のメラニン含有量の増加が認められた。真皮下層には、小型神経線維腫に類似した紡錘形細胞の小集塊と波状コラーゲン線維が認められた。

シュワン細胞腫（神経鞘腫）は、細長い紡錘形の細胞（シュワン細胞）と線維性の好酸球性細胞外マトリックスで構成される被包性腫瘍です。

平行列の細胞が集積する領域はアントニA帯と呼ばれます。無細胞空間によって互いに隔てられた平行列の細胞は、特徴的なベロキー小体を形成します。浮腫状の粘液性間質領域はアントニB帯と呼ばれます。

神経線維腫症の組織発生

組織形成に関する多くの論点は議論の的となっており、本疾患の臨床的多型性の理由は不明です。RP Bolande (1974) が提唱した神経堤症の概念は、神経堤の発達、神経堤細胞の移動、成長、分化の障害によって臨床症状の多型性を説明することを可能にします。神経堤に由来する細胞は様々な臓器や器官系に局在しており、ある臓器における機能不全は、他の組織の機能不全にも同時につながります。

免疫組織化学的研究により、神経線維腫細胞は神経起源であることが示されています。神経周縁線維芽細胞は、中胚葉成分または原始的神経外胚葉性間葉から分化することができます。組織培養を用いた解析により、神経周縁線維芽細胞は線維芽細胞刺激因子の影響下で増殖することが示されていますが、健常者の線維芽細胞培養において刺激効果が認められないことから、腫瘍線維芽細胞は正常線維芽細胞とは大きく異なることが示唆されます。H. Nakagawaら（1984）は、マクロメラノソームは、通常のメラノソーム複合体が崩壊し、互いに融合し、リソソームと融合してオートファゴソームを形成する過程で形成されると考えています。この観点を裏付けるものとして、リソソームの特徴であるマクロメラノソーム内の酸性ホスファターゼの存在、および他の細胞（上皮細胞、表皮内マクロファージ）におけるマクロメラノソームの検出に関するデータが提供されています。

神経線維腫症の組織病理学

神経線維腫は、波状の核を持つ紡錘形細胞、線維性線維、薄壁血管、神経束の遺残、組織好塩基球、そして色素斑における巨大色素顆粒（マクロメラノソーム）とDOPA陽性メラノサイトの増殖を特徴とします。神経線維腫の活発な増殖期には、酸性ムコ多糖類の増加が認められます。

神経線維腫症の症状

この病気は通常、小児期に発症します。臨床像は、色素斑と神経線維腫の出現を特徴とします。最も初期の兆候は、黄褐色（「ミルク入りコーヒー」のような色）の滑らかな表面を持つ、楕円形の小さな色素斑が多数出現することです。斑点は主に体幹、脇の下、鼠径部に発生します。加齢とともに、斑点の大きさと数は増加します。2つ目の特徴的な症状は、神経線維腫（皮膚および／または皮下）で、直径数センチメートルにも及ぶ、痛みのないヘルニア様の突起として現れます。腫瘍のような形成物を触診すると、指がまるで空洞に落ち込むような感覚（「空洞に落ち込む」症状、または「ベルボタン現象」）が見られます。色は正常皮膚、ピンクがかった青みがかった色、または茶色で、軟らかく、まれに密集している場合もあります。神経線維腫は主に体幹に発生しますが、あらゆる部位に発生する可能性があります。びまん性神経線維腫症では、結合組織、皮膚、皮下組織の過剰な増殖が起こり、巨大腫瘍（巨大神経線維腫）が形成されることがあります。叢状神経線維腫は、神経幹（脳神経、頸部神経、四肢神経）に沿って発生することが多く、神経線維肉腫（悪性神経鞘腫）へと変化することが最も多く見られます。神経線維腫の領域では、様々な知覚障害が現れることがあります。主観的には、痛み、知覚異常、かゆみなどが感じられます。現在、診断を確定するには、以下の症状のうち2つ以上を考慮する必要があります。

• 思春期前の小児では直径5 mmを超えるカフェオレ斑が6個以上、思春期後の小児では直径15 mmを超えるカフェオレ斑が6個以上。
• 2 つ以上のあらゆる種類の神経線維腫、または 1 つの叢状神経線維腫。
• 脇の下や股間のひだにあるそばかすのような小さな色素斑。
• 視神経膠腫;
• 2 つ以上の Lith ノード。
• 頭蓋骨の蝶形骨翼の形成不全、または偽関節の有無にかかわらず管状骨の皮質層の菲薄化。
• 第一度近親者に神経線維腫症がある。

口腔内、脊髄根部、頭蓋内に複数の腫瘍様形成が観察され、それぞれに症状が現れます。この疾患は、筋骨格系、神経系、内分泌系、心血管系の病変と併発することがよくあります。

神経線維腫症I型の主な皮膚症状は、色素斑と神経線維腫です。最も初期の症状は、先天性または出生直後に現れる、黄褐色の大きな色素斑（「カフェ・オー・レ」）です。そばかすに似た小さな色素斑は、主に腋窩や鼠径部の襞に現れます。神経線維腫（皮膚および／または皮下）は、通常多発性で、10代後半に出現します。色は正常な皮膚の色、ピンクがかった青みがかった色、または茶色です。深部に位置する腫瘍の上部には、ヘルニア状の突出が特徴的で、触診すると指が空洞に落ち込むように感じられます。神経線維腫は、神経幹に沿ってびまん性の腫瘍様増殖物であり、通常は先天性です。脳神経、頸部および四肢の神経に沿って浅部に位置する場合もあれば、縦隔、後腹膜腔、傍脊柱管の深部に位置する場合もあります。浅在性叢状神経線維腫は、嚢状に垂れ下がった巨大な小葉状腫瘍のような外観を呈し、しばしば色素沈着を呈します。腫瘍の深部では、肥厚した屈曲した神経幹が触知されます（神経線維腫性象皮症）。深在性叢状神経線維腫の存在は、特に体の正中線を横切る、大きな毛状の色素斑によって示唆されます。叢状神経線維腫は、神経線維肉腫を発症することで悪性化することが最も多く見られます。その他の皮膚症状としては、青みがかった青色の偽萎縮斑、手のひらや足の裏のメラニン斑、神経鞘腫などが時々見られます。小児では、若年性黄色肉芽腫が骨髄性白血病の発症に伴って現れることがよくあります。

病理学的変化はほぼすべての臓器や器官系で観察されますが、視覚器官、神経系、骨格系、内分泌系で最もよく見られます。

神経線維腫症 I 型の診断には、以下の特徴のうち 2 つ以上が必要です (WHO、1992)：思春期前の小児では直径 5 mm 以上、思春期後の小児では 15 mm を超えるカフェオレ斑が 6 つ以上、あらゆる種類の神経線維腫が 2 つ以上、または叢状神経線維腫が 1 つ、腋窩および鼠径部のひだにそばかすに似た小さな色素斑があること、視神経膠腫があること、リッシュ結節が 2 つ以上あること、偽関節の有無にかかわらず蝶形骨翼異形成または管状骨の皮質菲薄化があること、同じ基準に従って第一度近親者に神経線維腫症 I 型がみられること。

主な皮膚症状の比率に基づいて、神経線維腫症 I 型の 4 つの臨床形態を特定しました (主に神経線維腫が存在するもの、大きな色素斑、全般的な小さな斑点、混合)。

神経線維腫症II型（中枢性）の発症は、遺伝子の主要産物であるシュワン細胞腫（メルリン）の欠損と関連しており、このメルリンが細胞膜レベルで腫瘍の成長を阻害すると考えられます。皮膚症状は軽微で、色素斑は患者の約42%に、神経線維腫は19%に発生します。より典型的なのは、痛みを伴い、密で可動性のある皮下腫瘍である神経鞘腫（シュワン細胞腫）です。聴神経の両側性神経鞘腫（シュワン細胞腫）は、ほぼすべての症例で発症し、通常は20～30歳で難聴を引き起こします。神経線維腫症II型の診断は、以下のいずれかの基準を満たす場合に行うことができます：放射線学的に確認された両側性聴神経鞘腫、第一度近親者の両側性聴神経鞘腫、および発端者に以下のいずれかの兆候が認められること。

• 片側性聴神経腫瘍;
• 叢状神経線維腫、または他の 2 つの腫瘍：髄膜腫、神経膠腫、神経線維腫（発生部位は問わない）。
• 頭蓋内腫瘍または脊髄腫瘍。

タイプIII、または混合型（中枢性・末梢性）神経線維腫症は、20～30歳代に発症し、原則として急速に進行する中枢神経系の腫瘍を特徴とします。手のひらに神経線維腫が存在することは、この疾患をタイプIIの中枢性神経線維腫症と鑑別するための診断基準と考えられていますが、私たちのデータによると、タイプ1の神経線維腫症患者の24%に手のひらと足底の神経線維腫が認められます。

タイプ IV (変異型) 神経線維腫症は、タイプ II 中枢神経線維腫症と比較して、皮膚神経線維腫の数が多く、視神経膠腫、神経鞘腫、および髄膜腫を発症するリスクが高いという点で異なります。

神経線維腫症V型（分節性神経線維腫症）は、皮膚の片側または一部に病変（神経線維腫および/または色素斑）が現れることを特徴とする。臨床像は片側肥大症に類似することがある。

VI 型神経線維腫症は神経線維腫が見られず、色素斑のみが見られるのが特徴です。

神経線維腫症 VII 型は、この疾患の発症が遅い変異型であり、20 歳以降に神経線維腫が出現するのが特徴です。

神経線維腫症の腸型は、成人における腸の腫瘍の発症を特徴とし、古典的なタイプ I に特徴的な症状はほとんど観察されません。

色素斑はレシュケ症候群の一部である可能性があります。神経線維腫症は、ヌーナン症候群、褐色細胞腫、十二指腸カルチノイドと関連している可能性があります。

神経線維腫症の治療

大きな神経線維腫は外科的に切除することができます。