染色蛋白質代謝異常：原因、症状、診断、治療

色素タンパク質の代謝障害は、外因性色素と内因性色素の両方に影響を及ぼします。内因性色素（色素タンパク質）は、ヘモグロビン形成性色素、タンパク質形成性色素、脂質形成性色素の3種類に分類されます。代謝障害とは、正常な状態で形成される色素の量が減少または増加するか、あるいは病的な状態で形成される色素が出現することです。

局所的色素障害と全般的色素障害、主に遺伝的に決定される原発性色素障害とさまざまな病理学的プロセスに関連する続発性色素障害とを区別します。

ヘモグロビン色素沈着は、組織中にヘモグロビン誘導体が出現することで発生します。ヘモグロビンは、タンパク質であるグロビンと、鉄と結合したプロトポルフィリン環を基盤とする補欠分子族であるヘムから構成されています。単核食細胞における赤血球とヘモグロビンの生理的分解の結果、フェリチン、ヘモジデリン、ビリルビンといった色素が形成されます。

フェリチンは、タンパク質に結合した鉄が最大23%含まれる鉄タンパク質です。通常、フェリチンは肝臓、脾臓、骨髄、リンパ節に大量に存在し、そこでの代謝はヘモジデリン、ヘモグロビン、シトクロムの合成に関与しています。病態によっては、組織中のフェリチン量が増加する可能性があり、例えばヘモジデローシスなどが挙げられます。

ヘモジデリンはヘムの分解によって生成され、フェリチンのポリマーです。これは、細胞のタンパク質、ムコ多糖類、脂質と結合したコロイド状の水酸化鉄です。ヘモジデリンは、常にシデロ芽球（間葉系細胞）の細胞内で生成され、そのシデロソーム内でヘモジデリン顆粒が合成されます。ヘモジデリンが細胞間物質に現れると、シデロファージによって貪食されます。組織中のヘモジデリンの存在は、パールズ反応を用いて判定されます。この反応の結果に基づいて、ヘモジデリンはヘモメラニン、メラニン、リポフスチンと区別することができます。病的な状態では、ヘモジデリンの過剰形成（ヘモジデリン沈着症）が観察されます。一般的なヘモジデリン沈着症は、赤血球の血管内破壊（血管内溶血）、造血器官の疾患、中毒、および一部の感染症（インフルエンザ、炭疽病、ペスト）を伴って発症します。局所的ヘモジデローシスは、例えば小規模および大規模出血の病巣において、赤血球の血管外破壊（血管外溶血）を伴って発生します。

皮膚においては、ヘモジデローシス（慢性毛細血管疾患、慢性静脈不全症などを伴う）がかなり頻繁に観察されます。臨床的には、主に下肢に点状出血、色素沈着、そして稀に毛細血管拡張症が現れるのが特徴です。

ヘモクロマトーシスには、原発性（特発性）と続発性があります。これらの変化はヘモジデリン沈着症と多くの共通点があります。原発性ヘモクロマトーシスは、主に常染色体劣性遺伝するシソーラスモーシスであり、小腸での鉄吸収を担う酵素の欠陥によって引き起こされます。食物中の鉄の吸収が増加すると、様々な臓器や組織に鉄が大量に蓄積されます。典型的な三徴候は、皮膚の色素沈着、肝硬変、糖尿病です。主に心臓に障害がある可能性が示唆されています。皮膚はメラニン量の増加によりブロンズ色になり、色素沈着は体の露出部分で最も顕著になります。続発性ヘモクロマトーシスでも同じ症状が見られます。組織学的には、表皮基底層の細胞におけるメラニン含有量の増加が認められ、真皮では血管周囲要素と汗腺周辺にヘモジデリン沈着が見られます。

ポルフィリンはヘモグロビンヘムの前駆体であり、鉄を含みません。通常、尿、血液、組織中に少量存在し、体の光に対する感受性を高める作用があります。ポルフィリン代謝が阻害されると、血液、尿、便中のポルフィリン量の増加、および皮膚の紫外線に対する感受性の急激な増加を特徴とするポルフィリン症が発生します。

LCハーバーとS.ビッカー（1981）は、ポルフィリン症を赤血球系型と肝性型に区別しています。赤血球系型には、先天性ポンター赤血球系ポルフィリン症、赤血球系プロトポルフィリン症があり、肝性型には、晩発性皮膚ポルフィリン症、混合型ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、そして皮膚の変化を伴わない急性間欠性ポルフィリン症があります。

先天性骨髄性ポルフィリン症（GUNT）は、常染色体劣性遺伝性の非常に稀なポルフィリン症の一種で、ウロポルフィリノーゲンIII合成酵素の欠損によりウロポルフィリノーゲンIが過剰に産生されることで発症します。ポルフィリンの光力学的作用に伴う光に対する過敏症を特徴とします。出生直後から紅斑が現れ、日光の影響で水疱を形成します。病変部の感染および潰瘍化により、顔面および手の重度の変形、強皮症様変化が起こります。多毛症、眼瞼外反、角膜炎がよく見られます。歯は赤く変色します。

皮膚の組織学的検査では表皮下の水疱が明らかになり、繊維質の物質に蛍光沈着物が見られます。

骨髄性プロトポルフィリン症は比較的軽度で、常染色体優性遺伝性で、フェロキラターゼ酵素の欠損によって引き起こされます。この酵素の欠損により、骨髄、赤血球、血漿、肝臓、皮膚にプロトポルフィリンが蓄積します。乳児期または幼児期に発症し、光への曝露により灼熱感、チクチク感、疼痛、主に顔面と手の紅斑、重度の浮腫、紫斑、小胞形成、そしてまれに水疱が現れます。時間の経過とともに、皮膚は硬くなり、赤褐色になり、瘢痕性変化が現れます。急速に進行する重度の代償不全を含む肝機能障害が起こることもあります。

皮膚の組織学的検査では、表皮の肥厚が認められ、真皮、特に上層部には、均質で好酸球性、PAS陽性、ジアスターゼ抵抗性の腫瘤がカフ状の血管を取り囲み、真皮乳頭はフラスコ状に拡張している。多数の細い内腔を持つ血管は、幅広で均質な糸のように見える。血管壁および表皮下層には粘液性物質が検出される。脂質沈着物に加え、中性ムコ多糖類およびグリコサミノグリカンも認められる。

電子顕微鏡観察により、硝子索は多列の血管基底膜と微細線維性物質から構成され、個々のコラーゲン原線維を識別できることが明らかになった。FG Schnaitら（1975）の研究では、血管内皮が主に損傷を受け、内皮細胞が破壊されていること、そして血管周囲には硝子索の合成に関与する赤血球と細胞残渣が存在することが示された。

晩発性皮膚ポルフィリン症は、通常は非遺伝性のポルフィリン症の一種で、主に肝障害とそれに続くポルフィリン代謝の阻害によって引き起こされます。主な欠陥はウロポルフィリノーゲンIII脱炭酸酵素欠損ですが、主に肝毒性（アルコール、鉛、重金属、ヒ素など）などの有害因子の影響下で発症します。腎不全患者で血液透析を受けている患者、エストロゲン、テトラサイクリン、抗糖尿病薬、抗結核薬、スルホンアミド薬を長期使用している人が晩発性皮膚ポルフィリン症を発症したという報告があります。肝臓がんでもこの症状がみられることがあります。臨床検査では、尿中のウロポルフィリンと（程度は低いものの）コプロポルフィリンの排泄量の増加が見られます。40～60歳の男性に最も多く発症します。主な臨床症状は、日光照射または外傷後の水疱と瘢痕の形成です。多毛症がよく見られます。色素沈着過度や強皮症様変化がみられる場合もあります。強皮症様症状と強皮性白斑様症状が眼病変と組み合わさった症例も報告されています。水疱は通常は緊張性で、内容物は漿液性ですが、稀に漿液性出血性となることもあります。破れた水疱はすぐに漿液性出血性の痂皮で覆われ、痂皮が拒絶されると表面の瘢痕が残ります。手の甲には、小さな白い結節状の表皮嚢胞が形成されることがよくあります。色素沈着過度および脱色素性の領域があるため、皮膚は斑点状の外観となります。

混合型ポルフィリン症は、急性間欠性ポルフィリン症に類似した全身症状（腹部発作、神経精神疾患）を特徴とし、皮膚症状は晩発性皮膚ポルフィリン症と同一です。この疾患は常染色体優性遺伝形式で発症します。主な病態は、プロトポルフィリノーゲン酸化酵素の活性低下です。フェロキラターゼの構造変化が認められます。発作時には、尿中のコプロポルフィリン、ウロポルフィリン、5-アミノレブリン酸、ポルフォビリノーゲンが増加し、尿と便中には診断に有用なX-ポルフィリンペプチドが検出されます。また、便中にはプロトプロポルフィリンとコプロポルフィリンが検出されます。発作は感染症、薬物（特にバルビツール酸塩、スルファミド、グリセオフルビン、精神安定剤、エストロゲン）によって引き起こされます。

遺伝性コプロポルフィリン症は、臨床像は類似していますが、主な欠陥（コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼの欠損）と尿および便へのコプロポルフィリンの排泄が異なります。

非常にまれな肝赤血球系ポルフィリン症では、ポルフィリン代謝異常の臨床検査値は晩発性皮膚ポルフィリン症で観察されるものと類似していますが、赤血球中のプロトポルフィリン濃度が上昇しています。ポルフィリン代謝異常の原因は未だ特定されていません。EN Edlerら（1981）は、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の活性低下を発見し、肝赤血球系ポルフィリン症患者は晩発性皮膚ポルフィリン症の原因遺伝子のホモ接合体であり、ヘテロ接合体ではないことを示唆しました。臨床的には、幼児期の光線過敏症、水疱性発疹、切断を伴う瘢痕、多毛症および皮膚硬化性変化、持続性色素異常として現れます。肝障害や貧血もよく見られます。

あらゆるタイプのポルフィリン症における皮膚の病理形態は、表皮下水疱の出現を特徴とする。水疱下の浸潤は、主に分化不全の線維芽細胞から構成される。真皮には、コロイド稗粒腫に類似した外観の硝子沈着が認められる。先天性骨髄性ポルフィリン症では、真皮上部および肥厚した毛細血管壁にギュンター硝子が検出され、骨髄性プロトポルフィリン症では、真皮上部3分の1の毛細血管周囲に検出された。組織化学的には、晩期皮膚ポルフィリン症では、血管壁にPAS陽性ジアスターゼ抵抗性物質が検出され、免疫蛍光法ではIgGを主とする免疫グロブリンが検出される。電子顕微鏡検査では、血管基底膜の重複と、その周囲に微細な線維性物質の塊が存在することが明らかになった。これに基づき、著者らは、晩発性皮膚ポルフィリン症における主要な変化は真皮乳頭の毛細血管に発現するという結論に至った。外因性物質による肝障害に加え、免疫系障害も晩発性皮膚ポルフィリン症の組織形成に関与している。

ペラグラ、オクロノーシス（アルカプトン尿症）、フェニルケトン尿症、高チロシン血症では、アミノ酸の代謝障害による皮膚の変化が観察されます。

ペラグラは、ニコチン酸およびその前駆体アミノ酸トリプトファンの内因性または外因性起源（長期の飢餓または栄養不良と炭水化物過剰、慢性胃腸疾患、薬物（特にビタミンPPおよびB6の拮抗薬）の長期使用）の結果として発症します。ペラグラは、皮膚炎、下痢、認知症を特徴とする症候群として発現します。通常、皮膚の変化が最も初期の症状であり、胃腸障害および精神障害は病気のより重篤な経過とともに現れます。皮膚の変化は、体の露出部分で最も顕著です。手の甲、手首、前腕、顔、首の後頭部が主に影響を受け、鋭く限定的な紅斑が現れ、時には水疱が形成され、後に皮膚が厚くなり、濃くなり、色素沈着します。

ペラグロイド現象は、常染色体劣性遺伝性のトリプトファン代謝異常であるハートナップ症候群の患者に認められます。皮膚の変化に加え、アミノ酸尿、口内炎、舌炎、下痢、小脳性運動失調、そして頻度は低いものの、眼病変（眼振、複視など）、精神障害などが認められます。

病理形態学：新鮮病変では、真皮上部に炎症性浸潤が認められ、表皮下水疱の出現を伴うこともあります。長期病変では、中等度の表皮肥大、角化増殖、局所性不全角化が認められます。表皮細胞中のメラニン量が増加します。場合によっては、真皮深層部の硝子化および線維化が観察されることもあります。最終段階では、角化増殖および色素沈着が脆弱化し、表皮は萎縮し、真皮に線維化が生じます。

オクロノーシス（アルカプトン尿症）は常染色体劣性遺伝性疾患であり、ホモゲンチジン酸酸化酵素の欠損により、様々な臓器や組織（関節軟骨、耳、鼻、靭帯、腱、強膜）に代謝産物が蓄積することで発症します。臨床的には、顔面、腋窩、強膜に顕著な色素沈着が認められ、主に大関節や脊椎に進行性の損傷が見られます。

病理形態学：真皮、マクロファージ、内皮細胞、基底膜、汗腺に、黄褐色の色素による大きな細胞外沈着が認められる。ホモゲンチジン酸によるリシルオキシダーゼ阻害の結果、コラーゲン繊維に顕著な変化が観察される。

フェニルケトン尿症は、フェニルアラニンからチロシンへの変換を阻害するフェニルアラニン-4-ヒドロキシラーゼの活性低下によって引き起こされます。主な症状は、皮膚、毛髪、虹彩の色素沈着の減少です。湿疹様変化や強膜様変化、非定型皮膚炎が現れることもあります。最も重篤な症状は精神遅滞です。皮膚の組織学的変化は、臨床症状と一致します。

チロシン血症II型（リヒナー・ハンハート症候群）は常染色体劣性遺伝性疾患です。肝チロシンアミノトランスフェラーゼの欠損により発症します。主な症状は、掌蹠表皮の限定角化症、角膜炎、そしてときに精神遅滞です。W. Zaeskiら（1973）は、限定的な表皮角化症を観察しました。

タンパク質性色素には、メラニン、副腎クロム、腸管クロム親和性細胞色素などがあります。特に皮膚において最も一般的な色素はメラニンです。メラニンはチロシナーゼによってチロシンから生成されます。メラニンは、皮膚、網膜、毛包、軟膜のメラノサイトで合成されます。メラニン生成が阻害されると、メラニンが過剰に生成され、あるいはメラニン含有量が著しく減少したり、完全に消失したりします（脱色素沈着）。

脂質色素（リポ色素）は、脂肪タンパク質色素のグループです。リポフスチン、ヘモフスチン、セロイド、リポクロムなどが含まれます。しかし、これらの色素はすべて同じ物理的・化学的性質を有するため、リポフスチンという一つの色素の変種とみなされます。

リポフスチンは、脂肪、特にリン脂質を主成分とする糖タンパク質です。電子顕微鏡観察により、リポフスチンはミエリン様構造とフェリチン分子を含む三重膜に囲まれた電子粒子顆粒で構成されていることが明らかになりました。リポフスチンは細胞核近傍で合成され、そこで色素前駆体の一次顆粒が形成され、ゴルジ体領域に入ります。これらの顆粒は細胞質の周辺部に移動し、リソソームに吸収され、成熟したリポフスチンが形成されます。皮膚におけるリポフスチンは、加齢とともに最も多く出現し、線維芽細胞、マクロファージ、血管、神経組織、そしてほぼすべての表皮細胞で検出されます。

線維芽細胞において、リポフスチンは独特の構造をしています。リポフスチンは、緻密な顆粒と脂肪滴から構成され、その間には細い管状の構造が見られます。これはおそらく小胞体の槽を示唆していると考えられます。その形状と大きさは様々で、加齢とともにその数は増加します。一部の研究者は、リポフスチン顆粒の形成と、この過程におけるリソソームの関与を関連付けています。リポフスチンは、身体の重度の疲労（悪液質）や老齢期（後天性リポフスチン症）において細胞内に蓄積します。

遺伝性リポフスチン症には、神経細胞リポフスチン症、シソーラス症が含まれます。

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