リツキシマブ

リツキシマブは、B細胞（リツキシマブ、MabThera）のCD20抗原に対するキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、B細胞非ホジキンリンパ腫ならびに標準療法に耐性のある他のリンパ腫を治療するために1997年以来使用されている。

開発と適応免疫の維持に関与する免疫系細胞のBリンパ球は、それらが人の人生を通じて、骨髄中の造血前駆細胞から形成されています。Bリンパ球は、自己反応性を含む膜受容体を発現し、自己抗原（自己抗原）に対する免疫寛容の維持に関与する。自己反応性B細胞の違反レパートリーに特に現れるB細胞寛容の欠陥は、自己抗体の合成を導きます。しかしながら、自己免疫疾患の発症におけるB細胞の重要性は、自己抗体の合成に限定されない。これは、B細胞（及びT細胞）が関与し、正常な免疫応答を調節することを確立し、及び免疫プロセスの背景に、従って、B細胞は、関節リウマチおよび他の自己免疫リウマチ疾患に有望な治療「標的」とすることができます。

B細胞の分化の特徴と連結モノクローナル抗体の標的として選択CD20分子。形質細胞への幹細胞の成熟の間に、Bリンパ球は、いくつかの連続した段階を経ます。B細胞の分化の各段階について、特定の膜分子の存在が特徴的である。CD20の発現は、彼らの枯渇がないので、「初期」プレB、樹状および血漿細胞は、Bリンパ球のプールの再生を「キャンセル」「早期」の膜および成熟Bリンパ球（ただしステム）で観察したところ、血漿抗体の合成には影響を与えません。マートル また、SB20は、Bリンパ球の膜から放出されない可能性B細胞に抗CD20抗体の相互作用を妨害することができた（可溶性）形態を、循環中に存在しませんでした。B細胞を排除するリツキシマブの能力は、補体および抗体依存性細胞傷害性、およびアポトーシスの誘導を含むいくつかのメカニズムによって実現されると考えられます。

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使用および投薬の適応症

• TNF-α阻害剤に対する不十分な応答。
• TNF-α阻害剤に対する耐性。
• BPDへの不十分な応答。

投薬レジメン：1000mgの2回の注入（1日目および15日目）、500mgの用量での薬物の適用もまた、標準的なBPVPを用いた治療に耐性がある患者においてプラセボより有意により有効である。リツキシマブを導入する前に注入反応の重症度を減らすために、前投与を推奨する（メチルプレドニゾロン100mgの投与、必要に応じて抗ヒスタミン剤とパラセタモールの投与）。その効果を高めるために、同時にメトトレキセートを処方することが推奨される。必要に応じて、24週間後に第2の治療コースを実施する。

エドワーズによれば、薬剤の再導入のための指示を、ベースライン（RF及びIgM力価）から50％CRPの急性または増加濃度の徴候プラス関節における早朝硬直および痛みの強度の増大が顕著であるが、リツキシマブの豊富な経験長期使用を有します。

リツキシマブ療法の繰り返しの適応症：

• 残留活性：DAS28は3.2より大きい;
• 低活性の疾患の再活性化; DAS 28を3.2に増やす。

リツキシマブの作用機序

関節リウマチの投与リツキシマブの患者では数日間血流中のB細胞（CD19）のプールのほぼ完全な（97％以上）の枯渇につながります。この効果は、少なくとも6ヶ月間、大多数の患者に持続する。滑膜細胞の数の減少に伴いザは、滑膜（SDZ）及び単球/線維芽細胞（CD68）のT細胞浸潤の減少を観察しました。この場合には、B細胞の数およびリツキシマブの有効性との間の明確な接続が確立されていません。80％がメモリーB細胞の特徴であるCD27陽性細胞におけるリツキシマブの作用に耐性です。再生CD27 Bリンパ球が遅い、これらの細胞の数は、薬剤の注入後2年以上のため、50％のベースラインに到達していません。B細胞CD27の数の漸進的な減少にリツキシマブリードのコースを繰り返しました。環状tsitrullinovomuペプチド（抗CCP）の「病原性」aytoantitel（RF抗原の濃度が有意に減少としてリツキシマブは、関節リウマチにおける病理学的プロセスの発生に関与autorektivnye B細胞を枯渇させることを示唆している。関節リウマチにおけるリツキシマブの有効性は、有意な変化関数に関連付けられています単球/マクロファージ:.減少TNF-αの合成および慢性関節リウマチを有する患者におけるリツキシマブの有効性を、抗炎症活性を有するIL-10産生の増加、Eは、自己免疫反応および炎症の重症度を反映する生物学的マーカーの濃度の低下と相関する（RF及び抗CCP、IL-6、CRP、血清アミロイドタンパク質A、カルシウム結合タンパク質S100 A8 / 9の力価）、および骨代謝マーカーの増加する濃度（ N末端プロペプチドプロコラーゲン1型およびオステオカルシン）。

SLEの病因において、自己免疫応答の抑制の機序の破壊は特に重要である。リツキシマブによる治療の背景において、自己反応性リンパ球の増殖を抑制することができるCD4 / CD25 T調節細胞の量およびそれらのサプレッサー機能の変化を評価した。CD4 / CD25 T調節細胞の数は有意に増加し、それらのサプレッサー活性はリツキシマブによる治療後30日目および90日目に増加した。無効なリツキシマブ療法では、CD4 / CD25 T調節細胞の量は有意に増加せず、その機能は変化しなかった。リツキシマブによる治療後に寛解している患者におけるBohRZ（T調節細胞の特異的マーカー）のレベルの上昇が注目されている。寛解の進行には、TヘルパーおよびANF力価の活性化の低下が伴っていた。ループス腎炎の部分寛解の達成は、CD4 Tリンパ球上のCD40Lの細胞発現の抑制、CD699およびHLA-DRの発現のバックグラウンドに対して開発された。CNS病変を有する患者では、リツキシマブの臨床効果の発症と、T細胞の刺激に関与するCD40およびCD80発現の抑制との間に相関関係が確立された。リツキシマブによる治療の背景に対して、SLEの免疫病理発生に関与する抗体（ヌクレオソームおよびDNAに対する）のレベルの低下が注目される。

薬物動態

リツキシマブの薬物動態パラメータ（のCmax、AUC、T1 / 2、Tmaxは、クリアランス、定常状態での分布容積）は、薬剤が単独またはシクロホスファミド又はメトトレキセートと組み合わせて投与される方法に依存しません。

女性と比較して男性では、分布はより大きく、薬物はより迅速に排泄される。

リツキシマブの投与を1000mg×2回投与した背景に対して、B細胞（CD191）の急速でほぼ完全な消失が認められた。ほとんどの患者において、リツキシマブによる治療後、B細胞集団は6ヶ月後に回復し始めた。末梢B細胞の数の減少は、患者のごく一部でのみ（1回の治療コースの2年後にはB細胞の数が低いままであった）長期間の特徴を仮定した。B細胞プールの枯渇の程度と、疾患の治療または悪化の有効性との間に直接の関係はない。

関節リウマチおよびリツキシマブ

リツキシマブの有効性および安全性の研究結果は、米国、西ヨーロッパおよびロシアにおける慢性関節リウマチの治療薬の登録の基礎となった。

リツキシマブは、単独療法および標準的なHDLおよびTNF-αの阻害剤に耐性のあるメトトレキセートとの併用の両方において、重度の慢性関節リウマチにおいて有効であることが確立されている。単独療法の有効性は、併用療法の有効性よりも幾分低い。リツキシマブの予定では、臨床的改善は急速に異なり（治療経過の最初の3週間以内に）、最大16週間、そして6〜12ヶ月持続します。

X線データにより、リツキシマブとメトトレキサートとの併用療法は、（米国リウマチ学会および欧州リーグ抗リウマチの基準に従って）DMARDと、標準的なTNF-α阻害剤に対する不十分な応答を有する患者における関節破壊の進行を阻害します。関節の破壊を遅くすることは、臨床効果に依存しない。

リツキシマブの有効性とRFにおける血清陽性との関係に関するデータ、ならびに抗CCPsのデータは矛盾している。いくつかの研究は、リツキシマブがロシア連邦における関節リウマチの血清陽性および血清陰性の両方において同等に有効である一方で、他のものでは、その効果が優勢に血清陽性の患者に認められたことを示している。しかしながら、リツキシマブを受けた血清陰性のRFおよび/または抗CCP患者において、治療の有効性（欧州抗リウマチ連盟の基準による良好または中等度の応答）は、プラセボを受けた群よりも高かった。

治療の第1サイクルに「応答した」または「反応しなかった」患者およびその応答の「予測因子」におけるリツキシマブの反復コースの有効性は、さらなる研究が必要である。反復治療の問題（平均6ヶ月）の問題を決定する際には、病気の臨床的および実験的症状の動態に焦点を当てる必要があります。リツキシマブの長期使用に関するデータ（5年以上）は、80％の患者において反復コース（5以上）の高い有効性を示している

効果のないTNF阻害剤を有する患者では、リツキシマブは、1つのTNF阻害剤を別のものに置き換えるよりも関節炎症（DAS28の減少）を抑制する可能性がより高い（p = 0.01）。リウマチ様関節炎におけるリツキシマブの有効性は、TNF阻害剤1種に対していくつかのTNF阻害剤よりも不十分な反応を示す患者においてより高いので、リツキシマブの初期投与が推奨される。

治療の第1コースへの応答がないかまたは不十分な患者におけるリツキシマブの反復経過がどの程度効果的であるかを調べた研究は、リツキシマブ療法が有効でない場合、特に末梢血中のB細胞のレベルが低下した場合、感染合併症のリスクが高いため、TNF-α阻害薬を処方することは推奨されません。

禁忌

• 薬物またはマウスタンパク質に対する過敏症。
• 急性重症感染症。
• 心不全（IV NYHA）。

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副作用

リツキシマブによる治療は十分に許容され、めったに治療の中止を必要とする副作用の発症につながる。

一般的な副作用は輸液反応（前投薬としてグルココルチコステロイドを最初に注入した後30〜35％）です。この合併症の頻度は、薬剤の静注および反復投与を使用すると、有意に減少する。注入反応の強度は中程度であり、時には付加的な治療的介入（抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、GKの処方）のみが必要とされる。重度の反応は非常にまれにしか発生せず、原則として治療の中断を必要としません。リツキシマブはキメラ抗体であるため、その注入は抗キメラ抗体（約10％）の合成をもたらす。抗キメラ抗体の産生は、アレルギー反応のリスクを増加させ、B細胞プールの枯渇の有効性を低下させる可能性がある。

リツキシマブを受けている患者の感染性合併症のリスクは、プラセボを受けている患者のそれよりもわずかに高い。日和見感染（結核を含む）、ウイルス感染の再活性化、および癌の発症のリスクの増加は認められなかった。

リツキシマブの長期使用の結果（7回反復コース）の分析は、この薬物による治療の高い安全性を示す。

副作用や輸液反応の発生率は全体的に低下しました。感染合併症の頻度はわずかに増加した（IgGおよびIgM免疫グロブリンの濃度の低下とある程度相関した）が、重篤な感染の発生率は増加しなかった。

関節リウマチのB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスの患者のリツキシマブの安全性は知られていません。リツキシマブは、C型肝炎ウイルス - 抗ウイルス予防を伴わないリンパ腫およびラミブジンに対するB型肝炎の患者にうまく使用されている。しかし、リツキシマブを服用しているB型肝炎運搬人は、劇症肝炎の発症を記述している。リンパ腫のHIV感染患者では、感染合併症のリスクは増加しなかった。リツキシマブを受けている患者では、ワクチン接種の有効性は低いので、リツキシマブを投与する前に行う必要があります。

治療効果の評価

治療の有効性は、標準化された基準（DAS指標）を用いて評価される。治療は、DAS28がベースラインから1.2を超えて減少し、3.2未満のDAS28に達すると考えられている。

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全身性エリテマトーデス

現在までに、リツキシマブは、SLEと200人の以上の患者（大人と子供の両方）で使用されました。標準治療に難治性、 -患者の大多数は、疾患（増殖性ループス腎炎の半分）の厳しいコースでした。患者の約半分は、リンパ腫の治療のために開発されたプロトコル（4週間の注入および375ミリグラム/ mのリツキシマブを受信²）、シクロホスファミドと組み合わせてリツキシマブを投与された患者の30％。観察期間は3〜46（平均12カ月）であった。リツキシマブで処置された患者の80％以上は、疾患活性の有意な減少を示しました。繰り返し生検によると、治療rituksimibom後の1年間は、腎臓の糸球体における形態学的変化の正のダイナミクスを指摘しました。ループス腎炎の活性の抑制に伴いリツキシマブは、中枢神経系の深刻な病変を有する患者では健康上の理由のために使用されているSLEの腎外症状の正のダイナミクス（皮膚や中枢神経系の病変、関節炎、血小板減少、溶血性貧血）を指摘（意識消失、痙攣、見当識障害、運動失調、感覚神経障害）とtsitopenichesky危機（貧血、血小板減少、白血球減少）と。すべての場合において、リツキシマブの任命は、治療開始の数日間急速に改善、スポーツにつながりました。着実に改善を渡し正ダイナミクスの成長は、6-7ヶ月以内に観察されました。

この期間中の全ての患者は、プレドニゾロンの用量を有意に減少させることができた。リツキシマブは破局的APSにおいても有効である。

このすべては、患者の生活を脅かすSLEの重大な状態の発症にリツキシマブを使用する見込みを証明しています。

リツキシマブによる反復治療コースは、6〜12ヶ月間の寛解を維持する上で非常に有効である（7人の患者、合計18コース、1患者あたり平均3コース）。

特発性炎症性ミオパチー

多発性筋炎および皮膚筋炎の治療は経験的であり、通常はHAと免疫抑制剤の組み合わせからなる。多くの患者にとって、この療法は十分に有効ではないため、IWMにおけるリツキシマブの使用は間違いありません。皮膚筋炎患者7例（6例は多数の免疫抑制薬に耐性があった）におけるリツキシマブの有効性に関する研究を行った。患者は、この薬剤でさらに治療することなく、1カ月間、週1回、リツキシマブの1回の注入を受けた。観察は1年間行った。その結果、全患者において臨床的および実験的改善が認められた。最大効果は、最初の注射の12週間後に達成され、CD20B細胞の減少と相関した。その後、4人の患者が病気の悪化を呈し（52週間の観察終了前）、これは血液中のCD20B細胞の数の増加と一致した。皮膚発疹、脱毛症、肺の強制的な生命力の増加などの疾患のそのような徴候の減少が認められた。薬物の忍容性は良好であった。他の研究者は、難治性皮膚筋炎の3人の患者において、リツキシマブを使用した（2日に2回1000mgを14日間に2回注入）。治療の背景に対して、CKの正常化（平均4.6ヶ月）、筋力の増加が観察された。治療の結果、HAおよびメトトレキセートの用量を減らすことが可能であった。臨床データによれば、リツキシマブは、間質性肺線維症を伴う抗合成症候群の患者にうまく使用された。リツキシマブ（375ミリグラム/ Mでの処理²、月当たり4回の注射）が改善肺拡散能力をマークし、従って用量グルココルチコステロイドを減少（治療の4ヶ月後）。

全身性血管炎

現在、我々は3件のパイロット前向き研究（28人の患者の合計）と4つの回顧フォローアップ（35人）、抗好中球細胞質（ANCA）に関連した全身性血管炎におけるリツキシマブの有効性の証拠を行いました。リツキシマブの有効性は高く、90％に達する。患者の83％において、完全寛解が達成され、これは療法のない状態で、または少量のグルココルチコステロイドの摂取の背景に対して保存された。14人の患者において、リツキシマブの反復投与によってうまく抑制された悪化（9〜21カ月）が発生した。リツキシマブを用いた治療は、細胞傷害性療法の背景と、単独治療の形態（グルココルチコステロイドの少量との組み合わせ）の両方に対して実施された。リツキシマブ単剤療法の開発のための潜在的な制限は、臓器の速い進行した患者には受け入れられない治療終了後3ヵ月後に完全な臨床応答であることを強調しなければなりません。

シェーグレン症候群

原発性シェーグレン症候群及びMALT（粘膜関連リンパ組織）-limfomoy（合計37人の患者）に関連付けられたシェーグレン症候群の初期症状におけるリツキシマブの使用に関する研究からの予備的結果は、病気の全身症状に対して高い薬効を示します。乾燥の症状および唾液腺機能の改善において顕著な減少も認められた。これらのデータは、シェーグレン症候群におけるリツキシマブの予定の表示を定めることを可能にした。これらは、関節炎、末梢神経障害、糸球体腎炎、krioglobulinemicheskny血管炎、強膜炎耐火、重い血球減少、B細胞リンパ腫が含まれます。（抗体antihimernyeの合成に関連した）注入反応のシェーグレン症候群の発症の患者は他の疾患におけるよりも高いことに留意すべきです。シェーグレン症候群リツキシマブで単独療法を割り当て、コルチコステロイドおよび他の免疫抑制剤との組み合わせでないことが好ましいです。

したがって、リツキシマブは、関節リウマチおよび他の深刻な自己免疫リウマチ疾患の治療のための効果的かつ比較的安全な薬剤である、臨床の現場への導入は、まさに21世紀のリウマチの初めの主要な成果とみなすことができます。現在のところ、関節リウマチの治療におけるリツキシマブ場所の調査を開始します。近い将来には、（二次障害を含む）、リツキシマブを使用する可能性を効率と治療に対する抵抗性の「予測因子」を決定するために、（最小有効用量、繰り返しのコースのための最適な時間、他のDMARDおよび生物学的薬剤との併用療法の可能性を決定するために）治療戦略を最適化する必要があります早期関節リウマチにおける最初の生物学的製剤としての。副作用の危険性についての質問への完全な答えはありません（感染性合併症、悪性腫瘍、および他の人が。）B細胞のプールの長さは、負の枯渇に対して、他の生物学的薬剤との併用で安全な使用のrituksimbaに最適なワクチン接種戦略、リツキシマブを使用する可能性妊娠中や授乳中の女性では、だけでなく、がんの既往歴のある患者インチ