リツキシマブ

リツキシマブは、B細胞のCD20抗原に対するキメラモノクローナル抗体（リツキシマブ、マブセラ）です。リツキシマブは1997年から、B細胞性非ホジキンリンパ腫や標準治療に抵抗性のあるその他のリンパ腫の治療に使用されています。

Bリンパ球は、適応免疫の発達と維持に関与する免疫系の細胞です。Bリンパ球は、生涯を通じて骨髄中の造血前駆細胞から形成されます。Bリンパ球は、自己反応性受容体を含む膜受容体を発現し、自身の抗原（自己抗原）に対する免疫寛容の維持に関与しています。B細胞寛容の欠陥、特に自己反応性B細胞のレパートリーの破壊は、自己抗体の産生につながります。しかし、自己免疫疾患の発症におけるB細胞の重要性は、自己抗体の産生に限定されません。B細胞は（T細胞と同様に）正常時だけでなく、免疫炎症プロセスの発症を背景とした免疫応答の調節にも関与することが確立されています。したがって、B細胞は関節リウマチやその他の自己免疫性リウマチ性疾患の有望な治療「標的」となり得ます。

モノクローナル抗体の標的としてCD20分子が選択された理由は、B細胞分化の特殊性に関係しています。幹細胞が形質細胞へと成熟する過程において、Bリンパ球は複数の段階を経ます。B細胞分化の各段階は、特定の膜分子の存在によって特徴付けられます。CD20の発現は、「初期」および成熟Bリンパ球（幹細胞ではない）、「初期」プレB細胞、樹状細胞、および形質細胞の膜上で観察されるため、これらの細胞が枯渇してもBリンパ球プールの再生が「キャンセル」されることはなく、形質細胞による抗体の合成にも影響を及ぼしません。さらに、CD20はBリンパ球膜から遊離せず、循環血中（可溶性）には存在しないため、抗CD20抗体とB細胞の相互作用を阻害する可能性があります。リツキシマブの B 細胞除去能力は、補体依存性および抗体依存性細胞傷害、ならびにアポトーシスの誘導など、いくつかのメカニズムによって媒介されると考えられています。

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使用上の注意および投与量

• TNF-α阻害剤に対する反応が不十分。
• TNF-α阻害剤に対する不耐性。
• DMARDに対する反応が不十分。

投与レジメン：1000mgを2回点滴（1日目と15日目）。標準的なDMARD（多剤耐性抗レトロウイルス薬）による治療に抵抗性のある患者では、500mgの投与もプラセボと比較して有意に効果的です。注入反応の重症度を軽減するために、リツキシマブ投与前に前投薬（メチルプレドニゾロン100mgの静脈内投与、必要に応じて抗ヒスタミン薬およびパラセタモールの投与）を行うことが推奨されます。効果を高めるために、メトトレキサートの同時投与が推奨されます。必要に応じて、24週間後に治療コースを繰り返します。

リツキシマブの長期使用で豊富な経験を持つエドワーズ氏によると、これまでのところ、この薬を繰り返し投与する必要がある兆候としては、明らかな増悪の兆候、またはCRP濃度が初期値の50%に増加したこと（およびIgM RF力価）、さらに朝のこわばりと関節痛の強度が増したことなどがある。

リツキシマブ療法の反復コースの適応症：

• 残留活性：DAS 28 3.2以上
• 低活動性での疾患の再活性化、DAS 28 から 3.2 への増加。

リツキシマブの作用機序

関節リウマチの患者では、リツキシマブ投与により数日以内に血流中のB細胞プール（CD19）がほぼ完全に（97%以上）枯渇する。この効果は大多数の患者で少なくとも6か月持続する。滑膜B細胞数の減少とともに、T細胞（CD3）および単球/線維芽細胞（CD68）による滑膜浸潤の減少が認められた。しかし、B細胞数とリツキシマブ療法の有効性の間には明確な関係は認められなかった。リツキシマブ抵抗性B細胞の80%は、記憶B細胞に典型的なCD27陽性である。CD27 Bリンパ球の再生は遅く、これらの細胞の数は薬剤注入後2年以上にわたり初期レベルの50%に達しない。リツキシマブ治療を繰り返すと、CD27 B細胞数が徐々に減少する。 「病原性」自己抗体（RF、抗環状シトルリン化ペプチド（抗CCP））の濃度が著しく低下することから、リツキシマブは関節リウマチの病態過程の発症に関与する自己反応性B細胞を除去すると考えられています。関節リウマチにおけるリツキシマブの有効性は、単球／マクロファージの機能の顕著な変化、すなわちTNF-αの合成の減少と抗炎症作用を持つIL-10の産生の増加と関連しています。関節リウマチにおけるリツキシマブの有効性は、自己免疫反応と炎症の重症度を反映する生物学的マーカー（RFおよび抗CCPの力価、IL-6、CRP、血清アミロイドタンパク質A、カルシウム結合タンパク質S100 A8/9）の濃度の低下、および骨代謝マーカー（プロコラーゲン1型およびオステオカルシン）。

SLEの病因において、自己免疫反応の抑制機構の侵害は特に重要です。リツキシマブ治療を背景に、自己反応性リンパ球の増殖を抑制できるCD4 / CD25制御性T細胞の数とそれらの抑制機能の変化を評価しました。リツキシマブ治療後30日目と90日目に、CD4 / CD25制御性T細胞の数は大幅に増加し、それらの抑制活性は増加しました。リツキシマブによる治療が効果的でない場合、CD4 / CD25制御性T細胞の数はわずかに増加しましたが、それらの機能は変化しませんでした。リツキシマブ治療後の寛解期の患者では、BoxR3（制御性T細胞の特異的マーカー）レベルの上昇が認められました。寛解の進行は、Tヘルパーの活性化とANF力価の減少を伴っていました。ループス腎炎の部分寛解は、CD4 Tリンパ球上のCD40L細胞発現、CD699およびHLA-DR発現の抑制を背景に達成されました。中枢神経系障害を有する患者においては、リツキシマブの臨床効果発現と、T細胞の共刺激に関与するCD40およびCD80発現の抑制との間に相関関係が認められました。リツキシマブ投与を背景に、SLEの免疫病態に関与する抗体（ヌクレオソームおよびDNAに対する抗体）のレベルの低下が認められました。

薬物動態

リツキシマブの薬物動態パラメータ（Cmax、AUC、T1/2、Tmax、クリアランス、定常状態における分布容積）は、薬剤が単独で投与されたか、シクロホスファミドまたはメトトレキサートと併用されたかには依存しませんでした。

男性では女性よりも分布容積が大きく、薬剤がより早く排出されます。

リツキシマブ1000 mg×2回投与により、B細胞（CD191）の急速かつほぼ完全な減少が観察されました。ほとんどの患者において、リツキシマブ投与後6か月でB細胞数は回復し始めましたが、末梢B細胞数の減少が遷延したのは少数の患者のみでした（1回の治療コースから2年後もB細胞数は低いままでした）。B細胞プールの減少の程度と治療効果または疾患の増悪との間に直接的な関連性は認められませんでした。

関節リウマチとリツキシマブ

リツキシマブの有効性と安全性に関する研究の結果は、米国、西ヨーロッパ、ロシアにおける関節リウマチの治療薬としての同薬の登録の基礎となりました。

リツキシマブは、標準的なDMARDおよびTNF-α阻害薬に抵抗性の重症関節リウマチにおいて、単剤療法およびメトトレキサートとの併用療法の両方で有効であることが確立されています。単剤療法の有効性は併用療法の有効性よりもわずかに低くなります。リツキシマブを処方すると、臨床的改善は速やかに（治療開始後3週間以内に）認められ、16週間以内に最大となり、6～12ヶ月間持続します。

放射線学的データによると、リツキシマブとメトトレキサートの併用療法は、標準的なDMARDおよびTNF-α阻害薬で十分な効果が得られなかった患者において、関節破壊の進行を抑制することが示されています（米国リウマチ学会および欧州リウマチ学会の基準による）。関節破壊の進行抑制は、臨床効果とは無関係です。

リツキシマブの有効性とRFおよび抗CCP抗体の血清陽性率との関係に関するデータは矛盾している。リツキシマブはRF抗体陽性および陰性の関節リウマチ患者の両方に同等の有効性を示した研究もあれば、その効果が主に血清陽性患者で認められた研究もある。しかしながら、RF抗体陰性および／または抗CCP抗体陽性の患者がリツキシマブを投与された場合、治療効果（欧州リウマチ学会の基準による良好または中等度の反応）はプラセボ群よりも高かった。

最初の治療サイクルに「反応」した患者と「反応しなかった」患者におけるリツキシマブの反復投与の有効性、および薬剤への反応の「予測因子」については、さらなる研究が必要です。反復投与（平均6ヶ月後）を決定する際には、疾患の臨床症状および臨床検査値の動態に着目する必要があります。リツキシマブの長期使用（5年以上）に関するデータは、患者の80%において反復投与（5回以上）の高い有効性を示しています。

TNF-α阻害薬が無効の患者において、リツキシマブは、TNF-α阻害薬を別のTNF-α阻害薬に置き換える場合よりも、関節炎の活動性（DAS28の低下）をより大きく抑制する（p=0.01）。関節リウマチにおけるリツキシマブの有効性は、複数のTNF-α阻害薬を投与した場合よりも、1種類のTNF-α阻害薬で十分な反応が得られなかった患者の方が高いため、リツキシマブの早期投与が推奨される。

初回治療で効果がみられない、または効果が不十分な患者におけるリツキシマブの反復投与の有効性を検討した研究はありません。リツキシマブ療法が無効の場合、TNF-α阻害薬の処方は推奨されません。これは、特に末梢血中のB細胞数の減少に伴う感染性合併症のリスクが高いためです。

禁忌

• 薬物またはマウスのタンパク質に対する過敏症。
• 急性重篤感染症。
• 心不全（IV FC NYHA）。

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副作用

リツキシマブによる治療は忍容性が高く、治療の中断を必要とする副作用が発生することはほとんどありません。

一般的な副作用は注入反応です（前投薬としてグルココルチコステロイドを使用した場合、初回注入後に30～35%）。この合併症の発生頻度は、輸液ポンプの使用と薬剤の反復投与によって大幅に減少します。注入反応の強度は中程度で、追加の治療介入（抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、GCの処方）が必要となる場合もあります。重篤な反応は極めてまれにしか発生せず、原則として治療を中断する必要はありません。リツキシマブはキメラ抗体であるため、その注入により抗キメラ抗体が合成されます（約10%）。抗キメラ抗体の産生は、アレルギー反応のリスクを高め、B細胞プール枯渇療法の効果を低下させる可能性があります。

リツキシマブ投与群の感染性合併症リスクは、プラセボ投与群の患者と比較してわずかに高かった。日和見感染症（結核を含む）、ウイルス感染症の再活性化、または癌の発現リスクの増加は認められなかった。

リツキシマブの長期使用（最大 7 回の繰り返し投与）の結果の分析により、この薬剤による治療の安全性が高いことが示されました。

有害事象および注入反応の全体的な発生率は低下しました。感染性合併症の発生率は若干増加しましたが（これはIgGおよびIgM免疫グロブリン濃度の低下とある程度相関していました）、重篤な感染症の発生率は増加しませんでした。

B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスキャリアである関節リウマチ患者におけるリツキシマブの安全性は不明です。リツキシマブは、C型肝炎ウイルスキャリア（抗ウイルス予防薬を投与されていないリンパ腫患者およびラミブジンを投与されているB型肝炎患者）において効果的に使用されており、効果を発揮しています。しかしながら、リツキシマブを投与されたB型肝炎ウイルスキャリアにおいて劇症肝炎が報告されています。HIV感染リンパ腫患者における感染性合併症のリスク増加は認められていません。リツキシマブを投与されている患者ではワクチン接種の効果が低いため、リツキシマブを処方する前にワクチン接種を行う必要があります。

治療効果の評価

治療の効果は標準化された基準（DAS指数）を用いて評価されます。DAS28が初期値から1.2以上減少し、3.2未満に達した場合に治療は有効と判断されます。

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全身性エリテマトーデス

これまでに、リツキシマブは200人以上のSLE患者（成人および小児）に使用されています。患者の圧倒的多数は重篤な病状（半数は増殖性ループス腎炎）を呈し、標準治療に抵抗性でした。患者の約半数は、リンパ腫の治療用に開発されたプロトコル（375 mg / m 2の用量で4回の点滴と1週間^）に従ってリツキシマブを投与され、患者の30％はシクロホスファミドとの併用でリツキシマブを処方されました。観察期間は3～46か月（平均12か月）でした。リツキシマブを投与された患者の80％以上で、疾患活動性の有意な低下が見られました。リツキシマブ療法から1年後の反復生検によると、腎臓の糸球体の形態学的変化の良好な動態が認められました。ループス腎炎の活動性の抑制に加え、SLEの腎外症状（皮膚および中枢神経系病変、関節炎、血小板減少症、溶血性貧血）の改善が認められました。リツキシマブは、重度の中枢神経系病変（意識消失、発作、見当識障害、運動失調、感覚神経障害）および血球減少性クリーゼ（貧血、血小板減少症、白血球減少症）を有する患者の生命予後予測に使用されました。いずれの症例においても、リツキシマブ投与により迅速な改善が認められ、治療開始から数日以内に改善が見られました。そして、6～7ヶ月間にわたり、改善傾向が持続し、安定した改善へと移行しました。

この期間中、すべての患者はプレドニゾロンの投与量を大幅に減量することができました。リツキシマブは重篤なAPSにも有効です。

これらすべては、患者の生命を脅かすSLEの重篤な症状の発症にリツキシマブが使用される可能性を示しています。

リツキシマブ治療の繰り返しコース（患者7名、合計18コース、患者1名あたり平均3コース）は、6～12か月間寛解を維持するのに非常に効果的です。

特発性炎症性ミオパチー

多発性筋炎および皮膚筋炎の治療は主に経験的であり、通常はGCと免疫抑制剤の併用で構成されます。多くの患者にとってこの治療法は十分な効果がなく、IMMにおけるリツキシマブの使用は間違いなく興味深いものです。リツキシマブの有効性に関する研究が、皮膚筋炎の患者7名（うち6名は複数の免疫抑制剤に耐性）を対象に実施されました。患者は、この薬剤によるさらなる治療を行わずに、1か月間、週1回のリツキシマブ注入を受けました。観察は1年間実施されました。その結果、すべての患者で臨床的および臨床検査値の改善が見られました。最大効果は最初の注射から12週間後に達成され、CD20 B細胞の減少と相関していました。その後、4人の患者で（52週間の観察期間の終了前に）病気の増悪が認められましたが、これは血中のCD20 B細胞数の増加と一致していました。皮膚の発疹、脱毛症、努力肺活量の増加などの症状の減少が認められました。この薬は忍容性が良好でした。他の著者らは、難治性皮膚筋炎の患者3人にリツキシマブ（1000 mgを14日間隔で2回2回注入）を使用しました。治療中、CPKの正常化（平均4.6か月後）と筋力の増加が観察され、治療の結果、グルココルチコステロイドとメトトレキサートの投与量を減らすことができました。臨床観察によると、リツキシマブは抗合成酵素症候群と間質性肺線維症の患者に効果的に使用されました。リツキシマブ（375 mg / m2 ^、月に4回の注射）による治療中、肺の拡散能力の改善が認められ（治療開始から4か月後）、グルココルチコステロイドの投与量を減らすことができました。

全身性血管炎

現在、3件のパイロット前向き研究（計28名の患者）と4件の回顧的観察（35名の患者）が実施され、好中球細胞質抗体（ANCA）に関連する全身性血管炎におけるリツキシマブの有効性が示されています。リツキシマブの有効性は高く、90%に達します。患者の83%で完全寛解が達成され、これは無治療または少量のグルココルチコステロイドの服用を背景に維持されました。14名の患者で増悪が発生し（9～21か月後）、リツキシマブの反復投与によって正常に停止しました。リツキシマブ治療は、細胞傷害性療法を背景に、および単剤療法（少量のグルココルチコステロイドとの併用）の両方で実施されました。リツキシマブを単独療法として使用する場合の潜在的な制限は、治療完了後 3 か月で完全な臨床反応が得られることであり、これは内臓障害が急速に進行する患者には受け入れられないことであることを強調する必要があります。

シェーグレン症候群

原発性シェーグレン症候群およびMALT（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫を伴うシェーグレン症候群の早期症状（計37例）におけるリツキシマブの使用に関する研究の予備的結果は、疾患の全身症状に対する本剤の高い有効性を示しています。乾燥症状の自覚的軽減および唾液腺機能の改善も認められました。これらのデータにより、シェーグレン症候群におけるリツキシマブの使用適応を策定することができました。適応には、関節炎、末梢神経障害、糸球体腎炎、クリオグロブリン血症性血管炎、難治性強膜炎、重度の血球減少症、B細胞リンパ腫が含まれます。シェーグレン症候群患者では、抗キメラ抗体の産生に関連する輸注反応の頻度が他の疾患よりも高いことに留意する必要があります。シェーグレン症候群の場合、リツキシマブは単独療法ではなく、グルココルチコステロイドや他の免疫抑制剤との併用療法として処方することが望ましいです。

このように、リツキシマブは関節リウマチやその他の重篤な自己免疫性リウマチ性疾患の治療に効果的かつ比較的安全な薬剤であり、その臨床導入は21世紀初頭のリウマチ学における大きな成果と言えるでしょう。現在、関節リウマチ治療におけるリツキシマブの位置づけについては、研究が始まったばかりです。近い将来には、治療戦略の最適化（最小有効用量の決定、最適な反復投与期間、他のDMARDおよび生物学的製剤との併用療法の可能性）、治療効果と治療抵抗性（二次的無効を含む）の「予測因子」の決定、早期関節リウマチおよび最初の生物学的製剤としてのリツキシマブの使用可能性の検討が求められます。 B細胞プールの長期的な枯渇を背景とした副作用（感染性合併症、悪性腫瘍など）発現のリスク、最適なワクチン接種戦略、他の生物学的製剤と組み合わせたリツキシマブの安全な使用、妊娠中および授乳中の女性、ならびに悪性腫瘍の病歴を持つ患者におけるリツキシマブの使用の可能性に関する質問に対する完全な回答はありません。