抗低酸素剤

抗低酸素薬は、少なくとも許容最小レベルで細胞の構造と機能活動を維持するのに十分なモードでエネルギー代謝を維持することにより、低酸素症の症状を予防、軽減、または排除できる薬物です。

あらゆる重篤な病態において細胞レベルで普遍的に見られる病理学的プロセスの一つが低酸素症候群です。臨床症状において「純粋な」低酸素症は稀で、多くの場合、基礎疾患の経過を悪化させます（ショック、大量失血、様々な原因による呼吸不全、心不全、昏睡状態、虚脱反応、妊娠中・出産時の胎児低酸素症、貧血、外科的介入など）。

「低酸素症」という用語は、細胞への O2 の供給または細胞内の O2 の使用が、最適なエネルギー生成を維持するのに不十分な状態を指します。

あらゆる形態の低酸素症の根底にあるエネルギー不足は、様々な臓器や組織において、質的に均一な代謝および構造変化を引き起こします。低酸素症における不可逆的な変化と細胞死は、細胞質およびミトコンドリアにおける多くの代謝経路の破綻、アシドーシスの発生、フリーラジカル酸化の活性化、生体膜の損傷によって引き起こされ、脂質二重層と酵素を含む膜タンパク質の両方に影響を与えます。同時に、低酸素症におけるミトコンドリアでのエネルギー産生不足は、様々な不利な変化を引き起こし、ミトコンドリアの機能を阻害し、さらに深刻なエネルギー不足につながり、最終的には不可逆的な細胞損傷と細胞死につながる可能性があります。

低酸素症候群の形成における重要なリンクとしての細胞エネルギー恒常性の侵害は、エネルギー代謝を正常化する薬剤の開発という薬理学の課題を提起しています。

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抗低酸素薬とは何ですか?

最初の極めて効果的な抗低酸素薬は1960年代に開発されました。この種の最初の薬剤はグチミン（グアニルチオ尿素）でした。グチミン分子の改変において、その組成における硫黄の存在が特に重要であることが明らかになりました。硫黄を酸素またはセレンに置換すると、低酸素状態におけるグチミンの保護効果が完全に消失したためです。そのため、さらなる研究は硫黄含有化合物の合成へと進み、より活性の高い抗低酸素薬であるアムチゾール（3,5-ジアミノ-1,2,4-チアジアゾール）の合成につながりました。

実験では、大量失血後の最初の15～20分以内にアムチゾールを投与すると、酸素負債の大きさが減少し、保護補償機構がかなり効果的に活性化され、循環血液量の重大な減少を背景とした失血に対する耐性が向上することが示されました。

アムチゾールを臨床的に使用した結果、大量失血における輸血療法の有効性を高め、重要臓器の重篤な障害を予防するために、早期投与が重要であるという同様の結論を導き出すことができました。このような患者では、アムチゾールの使用後、運動活動が早期に改善し、呼吸困難と頻脈が減少し、血流が正常に戻りました。注目すべきは、術後に化膿性合併症を呈した患者がいなかったことです。これは、アムチゾールが外傷後免疫抑制の形成を抑制し、重度の機械的損傷による感染性合併症のリスクを低減する能力によるものです。

アムチゾールとグチミンは、呼吸性低酸素症に対する顕著な保護効果をもたらします。アムチゾールは組織への酸素供給を減少させ、その結果、手術を受けた患者の状態を改善し、術後早期の運動活動を増加させます。

グティミンは、実験および臨床研究において、腎虚血に対する明らかな腎保護効果を示しています。

したがって、実験的および臨床的資料は、以下の一般的な結論の基礎となります。

1. グチミンやアムチゾールなどの製剤は、さまざまな原因による酸素欠乏症に対して実際の保護効果を発揮し、他の種類の治療法を成功させるための基礎を築きます。その効果は抗低酸素剤の使用を背景として増大し、危機的な状況で患者の命を守るために決定的な重要性を持つことがよくあります。
2. 抗低酸素薬は全身レベルではなく細胞レベルで作用します。これは、局所的な低酸素状態において、個々の臓器のみに作用し、様々な臓器の機能と構造を維持する能力として現れます。
3. 抗低酸素薬の臨床使用には、使用適応症の明確化と拡大、新しい、より活性な薬剤の開発、および可能な組み合わせのために、その保護作用のメカニズムの徹底的な研究が必要です。

グチミンとアムチゾールの作用機序は複雑で、完全には解明されていません。これらの薬剤の抗低酸素作用の発現には、いくつかの重要な要素が関わっています。

1. 体（臓器）の酸素需要の減少は、酸素の効率的な利用に基づいていると考えられます。これは、非リン酸化型の酸化反応の抑制の結果であると考えられます。特に、グチミンとアムチゾールは肝臓におけるミクロソーム酸化反応を抑制することが確認されています。これらの抗低酸素薬は、様々な臓器や組織におけるフリーラジカル酸化反応も阻害します。酸素の節約は、全細胞における呼吸制御の全体的な低下の結果として起こる可能性もあります。
2. 過剰な乳酸の蓄積、アシドーシスの発症、および NAD 貯蔵量の枯渇により低酸素状態において解糖が急速に自己制限される状況で解糖を維持する。
3. 低酸素状態におけるミトコンドリアの構造と機能の維持。
4. 生体膜の保護。

すべての抗低酸素薬は、多かれ少なかれ、フリーラジカル酸化プロセスと内因性抗酸化システムに作用します。この作用は、直接的または間接的な抗酸化作用から成ります。間接作用はすべての抗低酸素薬に内在しますが、直接作用がない場合もあります。間接的な二次的な抗酸化作用は、抗低酸素薬の主な作用、すなわち酸素欠乏状態の細胞のエネルギーポテンシャルを十分に高く維持することで、最終的にフリーラジカル酸化プロセスの活性化と抗酸化システムの阻害につながる代謝の悪化を防ぐという作用から生じます。アムチゾールは間接的および直接的な抗酸化作用を有しますが、グチミンは直接的な作用がはるかに弱いです。

グチミンとアムチゾールには脂肪分解を阻害し、それによって過酸化される可能性のある遊離脂肪酸の量を減らす能力があり、抗酸化効果に一定の貢献をします。

これらの抗低酸素剤の全体的な抗酸化作用は、組織内の脂質ヒドロペルオキシド、ジエン抱合体、マロン酸ジアルデヒドの蓄積の減少によって現れます。また、還元型グルタチオン含有量の減少やスーパーオキシドディスムターゼおよびカタラーゼの活性の減少も阻害されます。

このように、実験的および臨床的研究の結果は、抗低酸素薬開発の見通しを示しています。現在、アムチゾールの新しい剤形が、バイアル入りの凍結乾燥製剤として開発されています。現在までに、医療現場で抗低酸素作用を有する製剤は、世界中でわずかしか知られていません。例えば、トリメタジジン（セルヴィエ社製プレダクタル）は、あらゆる形態の虚血性心疾患において一貫して保護作用を示す唯一の抗低酸素薬とされており、最も効果的な第一選択薬である既知の抗低酸素薬（硝酸塩、β遮断薬、カルシウム拮抗薬）と比較しても、その活性において劣らず、また優れてもいません。

もう一つのよく知られた抗低酸素薬は、呼吸鎖における天然の電子伝達体であるシトクロムcです。外因性のシトクロムcは、シトクロムc欠損ミトコンドリアと相互作用し、その機能を刺激します。シトクロムcが損傷した生体膜を透過し、細胞内のエネルギー産生プロセスを刺激する能力は、確固たる事実です。

通常の生理学的条件下では、生体膜は外因性シトクロム c に対して透過性が低いことに注意することが重要です。

ミトコンドリア呼吸鎖のもう一つの天然成分であるユビキノン（ユビノン）も医療現場で使用され始めています。

合成ポリキノンである抗低酸素薬オリフェンも実用化されつつあります。オリフェンは低酸素症候群を伴う病態に有効ですが、オリフェンとアムチゾールの比較試験では、アムチゾールの方が優れた治療効果と安全性を示しました。抗酸化物質エモキシピンのコハク酸塩である抗低酸素薬メキシドールも開発されました。

いわゆるエネルギー産生化合物群の代表的な化合物の中には、顕著な抗低酸素作用を示すものがあり、特にクレアチンリン酸は低酸素状態における嫌気性ATP再合成を促進します。クレアチンリン酸製剤（ネオトン）の高用量（1回投与あたり約10～15g）は、心筋梗塞、重篤な心拍リズム障害、虚血性脳卒中に有効であることが証明されています。

ATP およびその他のリン酸化化合物 (フルクトース-1,6-二リン酸、グルコース-1-リン酸) は、血液中でほぼ完全に脱リン酸化され、エネルギー的に価値の低い形で細胞内に取り込まれるため、抗低酸素作用が低くなります。

抗低酸素作用は、実質的に毒性のない代謝治療剤として使用されるピラセタム（ヌートロピル）の治療効果に確実に貢献します。

研究対象として提案される新しい抗低酸素症薬の数は急速に増加しています。N. Yu. Semigolovsky (1998) は、心筋梗塞に対する強化療法と組み合わせた国内外の抗低酸素症薬12種類の有効性を比較する研究を実施しました。

薬物の抗低酸素作用

酸素を消費する組織プロセスは、抗低酸素剤の作用対象と考えられています。著者は、一次性および二次性低酸素症の両方に対する薬物予防および治療の現代的な方法は、組織への酸素輸送を刺激し、酸素欠乏中に発生する負の代謝シフトを補う抗低酸素剤の使用に基づいていると指摘しています。有望なアプローチは、酸化代謝の強度を変化させることができる薬理学的薬剤の使用に基づいており、組織による酸素利用プロセスを制御する可能性を切り開きます。抗低酸素剤であるベンゾパミンとアザモピンは、ミトコンドリアのリン酸化システムに抑制効果を及ぼしません。研究対象物質が様々な性質のLPOプロセスに阻害効果を持つことから、このグループの化合物がラジカル形成連鎖の共通リンクに影響を与えると考えられます。また、抗酸化作用は、研究対象物質とフリーラジカルとの直接反応に関連している可能性もあります。低酸素症および虚血時の膜の薬理学的保護という概念において、LPOプロセスの阻害は間違いなく肯定的な役割を果たす。まず第一に、細胞内の抗酸化物質の蓄えを維持することで、膜構造の崩壊を防ぐ。その結果、ミトコンドリア装置の機能活性が維持され、これは過酷な脱エネルギー効果下でも細胞および組織の生存率を維持するための最も重要な条件の一つである。膜組織の維持は、間質液 - 細胞質 - ミトコンドリアの方向への酸素の拡散流に好ましい条件を作り出し、これはシゴクロムとの相互作用領域における最適な酸素濃度を維持するために必要である。抗低酸素薬であるベンゾモピンおよびグチミンの使用は、臨床死後の動物の生存率をそれぞれ50%および30%増加させた。これらの薬剤は、蘇生後の血行動態をより安定させ、血中乳酸含有量の減少に貢献した。グチミンは、回復期における研究対象パラメータの初期レベルおよび動態にプラスの効果を及ぼしましたが、ベンゾモピンほど顕著ではありませんでした。結果は、ベンゾモピンとグチミンが失血による死亡を予防する保護効果を有し、臨床死後8分後の動物の生存率の向上に寄与することを示しています。合成抗低酸素剤であるベンゾモピンの催奇形性および胎児毒性活性を研究したところ、妊娠1日目から17日目までの208.9mg/kg体重の投与は、妊娠雌にとって部分的に致死的でした。胎児発育の遅延は、高用量の抗低酸素剤が母体に及ぼす一般的な毒性作用と明らかに関連しています。したがって、妊娠ラットに妊娠1日目から17日目、または7日目から15日目までの期間に209.0mg/kgの用量で経口投与した場合、催奇形性作用は引き起こさないが、弱い潜在的胎児毒性作用を有する。

ベンゾジアゼピン受容体作動薬の抗低酸素作用は、研究によって実証されています。その後のベンゾジアゼピンの臨床使用により、抗低酸素剤としての高い有効性が確認されていますが、その作用機序は未だ解明されていません。実験では、脳および一部の末梢臓器に外因性ベンゾジアゼピン受容体が存在することが示されています。マウスを用いた実験では、ジアゼパムは呼吸リズム障害の発症、低酸素性痙攣の発現を明らかに遅らせ、動物の寿命を延ばすことが示されています（3、5、10 mg/kgの用量で、主要群の平均寿命はそれぞれ32 ± 4.2、58 ± 7.1、65 ± 8.2分、対照群は20 ± 1.2分でした）。ベンゾジアゼピンの抗低酸素作用は、GABA 制御、少なくとも GABA 型受容体とは独立して、ベンゾジアゼピン受容体システムと関連していると考えられています。

最近の多くの研究では、抗低酸素薬が、妊娠合併症（重度の妊娠中毒症、胎児胎盤機能不全など）における低酸素性虚血性脳障害の治療、および神経学的診療において高い有効性を持つことが確実に実証されています。

顕著な抗低酸素作用を有する調節剤には、次のような物質が含まれます。

• ホスホリパーゼ阻害剤（メカプリン、クロロキン、バタメタゾン、ATP、インドメタシン）
• シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アラキドン酸を中間体に変換する） - ケトプロフェン
• トロンボキサン合成阻害剤 - イミダゾール;
• プロスタグランジン合成活性化剤 PC12-シンナリジン。

低酸素性疾患の矯正は、抗低酸素剤を使用して包括的に行う必要があります。抗低酸素剤は、病理学的プロセスのさまざまなリンク、特に ATP などの高エネルギー基質の欠乏によって生じる酸化リン酸化の初期段階に作用します。

特に重要になるのは、低酸素状態下で神経レベルでの ATP 濃度の維持です。

ATP が関与するプロセスは、次の 3 つの連続した段階に分けられます。

1. 膜の脱分極、Na、K-ATPase の不活性化、および ATP 含量の局所的増加を伴う。
2. メディエーターの分泌により、ATPase の活性化と ATP 消費の増加が観察されます。
3. ATP の消費、膜の再分極に必要なその再合成システムの代償的活性化、ニューロン末端からの Ca の除去、およびシナプスの回復プロセス。

したがって、ニューロン構造内の適切な ATP 含有量は、酸化リン酸化のすべての段階の適切な進行を保証するだけでなく、細胞のエネルギーバランスと受容体の適切な機能を確保し、最終的には、あらゆる危機的状況で最も重要なタスクである脳の統合的および神経栄養活動の維持を可能にします。

あらゆる重篤な状態において、低酸素症、虚血、微小循環障害、そしてエンドトキセミアの影響は、身体の生命維持に関わるあらゆる領域に及んでいます。身体のあらゆる生理機能や病理学的プロセスは統合的プロセスの結果であり、その中で神経調節が決定的な重要性を帯びています。恒常性は、高次皮質中枢と栄養中枢、脳幹網様体、視床、視床下部の特異的核と非特異的核、そして神経下垂体によって維持されています。

これらのニューロン構造は、受容体-シナプス装置を介して、呼吸器系、循環、消化などの体の主要な「作業単位」の活動を制御します。

病的な状態において特に維持が重要な中枢神経系の恒常性維持プロセスには、調整された適応反応が含まれます。

神経系の適応的・栄養的役割は、ニューロン活動の変化、神経化学プロセス、そして代謝の変化として現れます。交感神経系は、病態における臓器や組織の機能的準備状態を変化させます。

神経組織自体においても、病的な条件下では、末梢における適応的・栄養的変化にある程度類似したプロセスが生じる可能性があります。これらのプロセスは、脳幹細胞に由来する脳のモノアミン作動性システムを通じて実現されます。

多くの点で、蘇生後の重篤な状態における病理学的過程の進行を決定づけるのは、栄養中枢の機能です。適切な脳代謝を維持することで、神経系の適応栄養効果を維持し、多臓器不全症候群の発症と進行を防ぐことができます。

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アクトベジンとインステノン

上記に関連して、細胞内の環状ヌクレオチドの含有量、ひいては脳代謝、神経系の統合活動に積極的に影響を与える一連の抗低酸素症薬には、多成分薬「アクトベジン」と「インステノン」があります。

アクトベジンを使用した低酸素症の薬理学的矯正の可能性は長年にわたって研究されてきましたが、さまざまな理由から、末期および重篤な症状の治療における直接的な抗低酸素剤として使用することは明らかに不十分です。

アクトベジンは、低分子オリゴペプチドとアミノ酸誘導体の複合体を含む、若い子牛の血清から抽出した脱タンパク質化された血液誘導体です。

アクトベジンは、体の状態に関係なく、特に低酸素症や虚血症において、グルコースと酸素の蓄積増加により、細胞レベルで機能的代謝と同化作用のエネルギープロセスを刺激します。細胞内へのグルコースと酸素の輸送増加と細胞内利用の増加は、ATP代謝を促進します。アクトベジンの使用条件下では、低酸素症に最も典型的である嫌気性酸化経路（ATP分子2個のみの形成につながる）が、好気性経路に置き換えられ、その間に36個のATP分子が形成されます。したがって、アクトベジンの使用により、酸化リン酸化の効率が18倍向上し、ATP収量が増加し、十分なATP含有量が確保されます。

酸化リン酸化基質、特に ATP の抗低酸素作用の考えられるすべてのメカニズムは、アクトベジンの使用条件下で、特に高用量で実現されます。

高用量のアクトベジン（点滴により静脈内に1日あたり最大4gの乾燥物質）の使用により、患者の状態の改善、人工呼吸期間の短縮、危篤状態後の多臓器不全症候群の発生率の低下、死亡率の低下、集中治療室滞在期間の短縮が可能になります。

低酸素症および虚血、特に脳虚血の状態においては、アクトベジンとインステノン（多成分神経代謝活性化剤）の併用が極めて効果的です。インステノンは、嫌気性酸化とペントース回路の活性化により、大脳辺縁系網様体複合体の刺激剤としての特性を有しています。嫌気性酸化の刺激は、神経伝達物質の合成と交換、そしてシナプス伝達の回復のためのエネルギー基質を提供します。シナプス伝達の抑制は、低酸素症および虚血における意識障害および神経学的欠損の主な発症メカニズムです。

アクトベジンとインステノンの併用により、急性重度低酸素症を患った患者の意識を活性化することが可能となり、中枢神経系の統合的および調節的栄養機構が保持されていることを示しています。

このことは、複合抗低酸素療法中に脳障害および多臓器不全症候群の発生率が減少したことからも明らかです。

プロブコール

プロブコールは現在、血清コレステロール（SC）を中程度、場合によっては大幅に低下させる、手頃な価格で安価な国内製の抗低酸素症薬の1つです。プロブコールは、逆CS輸送により高密度リポタンパク質（HDL）レベルを低下させます。プロブコール療法中の逆輸送の変化は、主にHDLから超低密度および低密度リポタンパク質（それぞれVLDLおよびLDL）へのコレステロールエステル転送（CHET）の活性によって判断されます。別の要因としてアポトーシスインEもあります。プロブコールを3か月使用するとコレステロール値が14.3％低下し、6か月後には19.7％低下することが示されています。MG Tvorogovaら（1998）によると、プロブコールを使用する場合、脂質低下効果の有効性は、患者のリポタンパク質代謝障害の特性に主に依存し、血液中のプロブコール濃度によって決まるわけではありません。プロブコールの用量を増やしても、ほとんどの場合、コレステロール値のさらなる低下には寄与しません。プロブコールには顕著な抗酸化作用があり、赤血球膜の安定性を高める（LPOを低下させる）ことが示されています。また、中程度の脂質低下作用もありますが、この作用は治療後徐々に消失します。プロブコールの使用中に、食欲減退や腹部膨満感を経験する患者もいます。

抗酸化物質コエンザイムQ10は、冠動脈疾患患者の血漿中のリポタンパク質の酸化能と血漿の抗過酸化物抵抗性に作用し、その使用は有望視されています。近年の多くの研究では、ビタミンEとCを大量に摂取すると、臨床指標の改善、冠動脈疾患の発症リスクの低下、そしてこの疾患による死亡率の低下につながることが示されています。

注目すべき点は、様々な抗狭心症薬を用いた冠動脈疾患の治療を背景としたLPOおよびAOS指標の動態研究において、治療成績はLPOレベルに直接依存していることが示されたことです。LPO産物の含有量が高く、AOS活性が低いほど、治療効果は低下します。しかしながら、抗酸化物質は、多くの疾患の日常的な治療や予防において、まだ広く普及していません。

メラトニン

メラトニンの抗酸化作用は、その受容体を介して作用するものではないことに注意することが重要です。研究対象媒体中における最も活性の高いフリーラジカルの一つであるOHの存在を測定する方法を用いた実験的研究では、メラトニンはグルタチオンやマンニトールといった強力な細胞内AOよりも、OH不活性化に関してはるかに顕著な活性を示すことが分かりました。また、in vitro試験では、メラトニンはペルオキシルラジカルROOに対して、よく知られた抗酸化物質であるビタミンEよりも強い抗酸化活性を示すことが実証されています。さらに、Starak（1996）の研究において、DNA保護剤としてのメラトニンの重要な役割が示され、AO保護のメカニズムにおけるメラトニン（内因性）の主導的な役割を示唆する現象が明らかになりました。

メラトニンが高分子を酸化ストレスから保護する役割は、核DNAだけにとどまりません。メラトニンのタンパク質保護作用は、グルタチオン（最も強力な内因性抗酸化物質の一つ）の作用に匹敵します。

その結果、メラトニンはタンパク質へのフリーラジカルによる損傷から保護する特性を持つ。もちろん、LPOを阻害するメラトニンの役割を示す研究は非常に興味深い。最近まで、ビタミンE（α-トコフェロール）は最も強力な脂質抗酸化物質の1つと考えられていた。ビタミンEとメラトニンの有効性を比較したin vitroおよびin vivo実験では、ROOラジカルの不活性化に関して、メラトニンはビタミンEの2倍の活性を示した。メラトニンのこのような高い抗酸化作用は、ROOを不活性化することによって脂質過酸化のプロセスを阻害するメラトニンの能力だけでは説明できず、LPOプロセスの開始因子の1つであるOHラジカルの不活性化も含まれる。メラトニン自体の高い抗酸化活性に加えて、in vitro実験では、肝臓でのメラトニン代謝中に生成される代謝物6-ヒドロキシメラトニンが、LPOに対してより顕著な影響を及ぼすことが明らかになった。したがって、フリーラジカルによるダメージに対する体の防御機構には、メラトニンの効果だけでなく、その代謝物の少なくとも 1 つも含まれます。

産科診療においては、細菌が人体に毒性を及ぼす要因の一つとして、細菌の脂質多糖類による脂質過酸化反応の刺激が挙げられます。

動物実験では、メラトニンは細菌のリポ多糖類によって引き起こされる酸化ストレスから身を守るのに非常に効果的であることが示されました。

研究の著者らは、メラトニンの AO 効果は特定の種類の細胞や組織に限定されるものではなく、生物的な性質のものであると強調しています。

メラトニン自体がAO特性を有することに加え、還元型グルタチオンを酸化型に変換するグルタチオンペルオキシダーゼを刺激する能力があります。この反応において、極めて毒性の高いOHラジカルを生成する活性を持つH2O2分子は水分子に変換され、酸素イオンがグルタチオンに結合して酸化型グルタチオンが形成されます。また、メラトニンは一酸化窒素生成プロセスを活性化する酵素（一酸化窒素合成酵素）を不活性化することも示されています。

メラトニンの上記のような効果により、メラトニンは最も強力な内因性抗酸化物質の 1 つであると考えられます。

非ステロイド性抗炎症薬の抗低酸素作用

ニコロフら（1983）は、マウスを用いた実験において、インドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェンなどが、無酸素性および低圧性低酸素症における動物の生存期間に及ぼす影響について研究しました。インドメタシンは体重1kgあたり1～10mgの用量で経口投与され、その他の抗低酸素薬は体重1kgあたり25～200mgの用量で投与されました。その結果、インドメタシンは生存期間を9～120%、アセチルサリチル酸は3～98%、イブプロフェンは3～163%延長することが分かりました。研究対象となった物質は、低圧性低酸素症において最も効果的でした。著者らは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の中から抗低酸素薬を探すことは有望であると考えています。 AI BersznyakovaとV.M. Kuznetsova（1988）は、インドメタシン、ボルタレン、イブプロフェンの抗低酸素作用を研究した結果、これらの物質をそれぞれ5mg/kg、25mg/kg、62mg/kgの用量で投与した場合、酸素欠乏の種類にかかわらず抗低酸素作用を示すことを発見しました。インドメタシンとボルタレンの抗低酸素作用のメカニズムは、酸素欠乏状態における組織への酸素供給の改善、代謝性アシドーシス産物の発現抑制、乳酸含量の減少、ヘモグロビン合成の促進に関連しています。ボルタレンには赤血球数を増加させる作用もあります。

抗低酸素薬が低酸素症後のドーパミン放出を抑制することで、保護効果と回復効果を発揮することも実証されています。実験では、抗低酸素薬が記憶力の改善に寄与し、蘇生療法におけるグチミンの使用が、中等度の末期症状後の身体機能の回復過程を促進・加速させることが示されました。

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エンドルフィン、エンケファリンおよびその類似体の抗低酸素作用

特定のオピオイドおよびオピオイド拮抗薬であるナロキソンは、低酸素性低酸素症にさらされた動物の寿命を縮めることが示されています。内因性モルヒネ様物質（特にエンケファリンおよびエンドルフィン）は、オピオイド受容体を介して抗低酸素効果を実現し、急性低酸素症において保護的な役割を果たしている可能性が示唆されています。雄マウスの実験では、ロイエンケファリンおよびエンドルフィンが内因性の抗低酸素剤であることが示されています。オピオイドペプチドおよびモルヒネによって体を急性低酸素症から保護する最も可能性の高い方法は、組織の酸素需要を低下させる能力に関連しています。さらに、内因性および外因性オピオイドの薬理活性スペクトルにおける抗ストレス成分は、確かに重要です。したがって、強い低酸素刺激に対する内因性オピオイドペプチドの動員は、生物学的に適切であり、保護的な性質を持っています。麻薬性鎮痛剤（ナロキソン、ナロルフィンなど）の拮抗薬はオピオイド受容体を遮断し、急性低酸素性低酸素症に対する内因性および外因性オピオイドの保護効果を阻害します。

高用量のアスコルビン酸（500 mg/kg）を摂取すると、視床下部における過剰な銅の蓄積の影響とカテコールアミンの含有量が減少することが示されています。

カテコールアミン、アデノシンおよびその類似体の抗低酸素作用

エネルギー代謝の適切な調節が、極限状態に対する身体の抵抗力を大きく左右することは広く認識されており、自然適応プロセスの重要な部位に的を絞った薬理作用は、効果的な保護物質の開発に有望です。ストレス反応中に観察される酸化代謝（カロリジェニック効果）の刺激は、その重要な指標である身体の酸素消費量であり、主に交感神経副腎系の活性化とカテコールアミンの動員と関連しています。神経調節物質および細胞の「反応代謝物」として作用するアデノシンは、重要な適応的意義を持つことが示されています。IAオルホフスキー（1989）の研究で示されているように、様々なアドレナリン作動薬（アデノシンおよびその類似体）は、用量依存的に身体の酸素消費量を減少させます。クロニジン（クロニジン）とアデノシンの抗カロリジェン作用は、低圧性、血性、高炭酸ガス性、および細胞毒性型の急性低酸素症に対する体の抵抗力を高めます。クロニジンは、患者の外科的ストレスに対する抵抗力を高めます。これらの化合物の抗低酸素効果は、代謝作用と低体温作用という比較的独立したメカニズムによるものです。これらの効果は、それぞれα2アドレナリン受容体とαアデノシン受容体によって媒介されます。これらの受容体刺激薬は、有効用量が低く、保護指数が高い点でガチミンと異なります。

酸素需要の減少と低体温の発現は、動物の急性低酸素症に対する抵抗力の向上を示唆しています。クロニジド（クロニジン）の抗低酸素作用により、著者はこの化合物を外科的介入に使用することを提案しました。クロニジンを投与された患者では、主要な血行動態パラメータがより安定的に維持され、微小循環パラメータが著しく改善されます。

したがって、非経口投与された場合に（α2アドレナリン受容体およびA受容体を刺激することができる物質は、さまざまな原因による急性低酸素症、ならびに低酸素状態の発生を含むその他の極端な状況に対する身体の抵抗力を高めます。おそらく、内因性刺激物質の類似体の影響下での酸化代謝の低下は、損傷要因が過剰に作用している状態で有用な、身体の自然な低生適応反応の再生を反映している可能性があります。

このように、α2アドレナリン受容体およびA受容体の影響下での急性低酸素症に対する身体の耐性を高める上で、主要な役割は、酸素消費量の節約と熱産生の減少をもたらす代謝シフトである。これは低体温の進行を伴い、酸素需要の低下状態を増強する。おそらく、低酸素状態下で有用な代謝シフトは、受容体を介した組織cAMPプールの変化と、それに続く酸化プロセスの調節的再編成に関連していると考えられる。保護効果の受容体特異性により、著者はα2アドレナリン受容体およびA受容体作動薬のスクリーニングに基づく保護物質の探索において、新たな受容体アプローチを用いることが可能となった。

生体エネルギー障害の発生に応じて、代謝を改善し、その結果として体の低酸素に対する抵抗力を高めるために、次のものが使用されます。

• 身体の保護反応と適応反応の最適化（これは、たとえば、ショック状態や中程度の大気希薄化の際に心臓作用薬や血管作用薬によって達成されます）。
• 体の酸素需要とエネルギー消費の減少（これらの場合に使用される薬剤のほとんど（全身麻酔薬、神経弛緩薬、中枢弛緩薬）は、受動抵抗のみを増加させ、体の機能を低下させます）。低酸素症に対する能動抵抗は、抗低酸素薬が組織における酸化プロセスの経済化を確保し、同時に解糖系における酸化リン酸化とエネルギー産生のカップリングを増加させ、非リン酸化酸化を阻害した場合にのみ可能となります。
• 臓器間の代謝産物（エネルギー）交換の改善。これは、例えば肝臓と腎臓における糖新生を活性化することで達成できます。こうすることで、低酸素状態における主要かつ最も有益なエネルギー基質であるグルコースのこれらの組織への供給が維持され、アシドーシスや中毒を引き起こす乳酸、ピルビン酸、その他の代謝産物の量が減少するとともに、解糖系の自己阻害が減少します。
• 細胞膜と細胞内小器官の構造と特性の安定化（ミトコンドリアの酸素利用能力と酸化リン酸化能力が維持され、不統一現象が減少し、呼吸制御が回復する）。

膜安定化は、細胞がマクロファージエネルギーを利用する能力を維持します。マクロファージエネルギーは、膜の能動電子伝達（K/Na-ATPase）と筋タンパク質の収縮（ミオシンATPase、アクトミオシンの構造変化の維持）を維持する上で最も重要な要素です。これらのメカニズムは、抗低酸素薬の保護作用においてある程度実現されています。

研究データによると、グチミンの作用下では、高次神経活動や身体持久力に影響を与えることなく、酸素消費量が25～30%減少し、体温が1.5～2℃低下することが示されています。体重1kgあたり100mgの投与量で、ラットの両側頸動脈結紮後の死亡率が半減し、ウサギに15分間の脳無酸素状態を負荷したところ、60%の症例で呼吸が回復しました。低酸素状態後の動物では、酸素需要の低下、血清中の遊離脂肪酸含量の減少、および乳酸血症が認められました。グチミンおよびその類似体の作用機序は、細胞レベルと全身レベルの両方で複雑です。抗低酸素薬の抗低酸素効果の発現には、いくつかの重要な点が存在します。

• 身体（臓器）の酸素需要の減少。これは明らかに、酸素の使用を節約し、集中的に働く臓器に酸素の流れを再分配することに基づいています。
• ホスホリラーゼと cAMP による調節レベルを下回る好気性および嫌気性解糖の活性化。
• 乳酸利用の大幅な加速;
• 低酸素状態では経済的に不利益となる脂肪組織における脂肪分解の阻害により、血液中の非エステル化脂肪酸の含有量が減少し、エネルギー代謝におけるそれらの割合が減り、膜構造への損傷効果が軽減されます。
• 細胞膜、ミトコンドリア、リソソームに直接安定化および抗酸化作用をもたらし、それらのバリア機能の維持、ならびにマクロエルゴの形成と使用に関連する機能の維持を伴います。

抗低酸素薬とその使用手順

抗低酸素剤、心筋梗塞の急性期の患者におけるその使用手順。

抗低酸素剤	リリースフォーム	導入	投与量： 1日あたり mg/kg 。	1日あたりの使用回数。
アムティゾール	アンプル、1.5％ 5ml	静脈内、点滴	2～4（最大15）	1-2
オリフェン	アンプル、7％ 2ml	静脈内、点滴	2-4	1-2
リボキシン	アンプル、2％ 10 ml	静脈内、点滴、ジェット	3-6	1-2
シトクロムC	液量オンス4ml（10mg）	静脈内、点滴、筋肉内	0.15～0.6	1-2
ミドロン酸	アンプル、10％ 5ml	静脈内、 ジェット	5-10	1
ピロセタム	アンプル、20％ 5ml	静脈内、点滴	10～15（最大150）	1-2
	錠剤、200mg	経口	5-10	3
オキシ酪酸ナトリウム	アンプル、20％ 2ml	筋肉内注射	10～15歳	2-3
アスピソル	アンプル、1g	静脈内、 ジェット	10～15歳	1
ソルコセリル	アンプル、2ml	筋肉内注射	50～300	3
アクトベジン	液量オンス 10% 250 ml	静脈内、点滴	0.30	1
ユビキノン （コエンザイムQ-10）	錠剤、10mg	経口	0.8～1.2	2-4
ベミチル	錠剤、250mg	経口	5-7	2
トリメタジジン	錠剤、20mg	経口	0.8～1.2	3

N. Yu. Semigolovskiy (1998) によると、抗低酸素薬は急性心筋梗塞患者の代謝補正に効果的な手段です。従来の集中治療に加えて抗低酸素薬を使用することで、臨床経過の改善、合併症および死亡率の減少、臨床検査値の正常化が認められます。

心筋梗塞の急性期患者において最も顕著な保護作用を有するのは、アムチゾール、ピラセタム、オキシ酪酸リチウム、ユビキノンであり、それよりやや活性が低いのはシトクロムC、リボキシン、ミルドロネート、オリフェン、そして不活性なのはソルコセリル、ベミチル、トリメタジジン、アスピソールです。標準的な方法に従って適用された高圧酸素療法の保護作用は極めてわずかです。

これらの臨床データは、NA Sysolyatin、VV Artamonov (1998) による実験研究で確認されました。彼らは、アドレナリンによって損傷を受けた心筋の機能状態に対するオキシ酪酸ナトリウムとエモキシピンの効果を研究しました。オキシ酪酸ナトリウムとエモキシピンの両方の投与は、心筋におけるカテコラミン誘発性病理学的過程の経過に好ましい影響を及ぼしました。最も効果的だったのは、損傷モデリングの30分後に抗低酸素剤を投与したことでした。オキシ酪酸ナトリウムは200 mg/kg、エモキシピンは4 mg/kgの用量でした。

オキシ酪酸ナトリウムとエモキシピンには抗低酸素作用と抗酸化作用があり、酵素診断法と心電図法で記録される心臓保護効果を伴います。

人体におけるフリーラジカル酸化の問題は、多くの研究者の注目を集めています。これは、抗酸化システムの機能不全とフリーラジカル酸化の増加が、様々な疾患の発症における重要な連鎖と考えられているからです。フリーラジカル酸化プロセスの強度は、一方ではフリーラジカル生成システムの活性、他方では非酵素的保護によって決定されます。この複雑な連鎖におけるすべてのリンクの作用の調整によって、適切な保護が確保されます。臓器や組織を過剰な過酸化から保護する因子の中で、抗酸化物質だけが過酸化ラジカルと直接反応する能力を持ち、フリーラジカル酸化の全体的な速度に対するその効果は他の因子の有効性を大幅に上回っています。これが、フリーラジカル酸化プロセスの調節における抗酸化物質の特別な役割を決定づけるものです。

極めて高い抗ラジカル活性を持つ最も重要なバイオ抗酸化物質の一つがビタミンEです。現在、「ビタミンE」という用語は、油脂と有機溶媒にのみ溶解し、様々な生物学的活性を持つ、天然および合成トコフェロールのかなり広範なグループを総称しています。ビタミンEは、体内のほとんどの臓器、器官系、組織の生命活動に関与しており、これは主に、フリーラジカル酸化の最も重要な調節因子としての役割によるものです。

現時点では、多くの病理学的プロセスにおいて正常細胞の抗酸化保護を強化するために、いわゆるビタミンの抗酸化複合体 (E、A、C) を導入する必要性があることが実証されていることに留意する必要があります。

必須微量元素であるセレンは、フリーラジカルによる酸化プロセスにおいても重要な役割を果たします。食物中のセレン欠乏は、主に心血管疾患をはじめとする様々な疾患を引き起こし、体の防御機能を低下させます。抗酸化ビタミンは、腸管におけるセレンの吸収を促進し、抗酸化保護プロセスを強化するのに役立ちます。

様々な食品サプリメントを併用することが重要です。最新のもので最も効果的なのは、魚油、月見草油、ブラックカラントシード、ニュージーランド産ムール貝、高麗人参、ニンニク、ハチミツです。ビタミンと微量元素は特別な位置を占めており、特にビタミンE、A、C、そして微量元素のセレンは、組織におけるフリーラジカルの酸化プロセスに影響を及ぼす能力があるため、特に重要です。

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