リバスチグミン

リバスチグミンは、アルツハイマー病またはパーキンソン病による認知症のコリン作動性伝達障害により、認知機能の欠陥を軽減します。

適応症 リバスチグミン

アルツハイマー病による軽度から中程度の認知症の症候性治療。

特発性パーキンソン病患者における軽度から中程度の認知症の症候性治療。

薬力学

リバスチグミンは、カルバメート型のアセチルおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤です。邪魔されない機能でコリン作動性ニューロンから放出されたアセチルコリンの分解を遅くすることにより、コリン作動性伝達を促進すると考えられています。

Rivastigmineは標的酵素と相互作用して、酵素を一時的に不活性化する共有共有複合体を形成します。健康な若い男性では、3 mgの経口投与により、最初の1.5時間中に脳脊髄液（CSF）のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の活性が約40％減少します。酵素活性は、最大阻害効果に達してから約9時間後にベースライン値に戻ります。アルツハイマー病の患者では、CSFにおけるリバスチグミンによるAChE活性の抑制は用量依存性であり、研究された最高用量まで、6 mgは1日2回でした。リバスチグミンで治療された14人のアルツハイマー病患者のCSFにおけるブチリルコリンエステラーゼ活性の抑制は、AChE活性の抑制に類似していた。

薬物動態

吸収：リバスチグミンは急速かつ完全に吸収されます。血漿中の最大濃度（CMAX）は約1時間で達します。薬物と標的酵素との相互作用の結果として、投与量の増加よりも約1.5倍の生物学的利用能が期待できます。用量投与後の絶対バイオアベイラビリティ

3 mg-約36％±13％。 Rivastigmineの食品投与は、吸収量（TMAX）を90分遅らせ、CMAXを減少させ、AUCを約30％増加させます。

分布：タンパク質へのリバスチグミン結合は約40％です。血液脳の障壁を簡単に通過します。分布の見かけの量は1.8〜2.7 L/kgです。

代謝 - リバスチグミンは、主に加水分解により、コリンエステラーゼによって媒介される脱炭素化生成物に迅速かつ広く変換されます（約1時間）。 in vitroでは、この代謝物はアセチルコリンエステラーゼ（＆lt; 10％）をわずかに阻害します。

In vitroの研究に基づいて、次のシトクロム等酵素によって代謝される薬物との薬物動態相互作用は予想されません：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19またはCYP2B6。 in vitro実験と動物研究のデータに基づいて、主要なシトクロムP450イソザイムは、リバスチグミンの代謝に最小限に関与しています。 0.2 mgの用量での静脈内投与後の血漿からのリバスチグミンの総クリアランスは、約130 L/時間であり、2.7mgの用量の静脈内投与後70 L/時間に減少しました。

除去：リバスチグミンは尿中に変更されていないことがわかりません。排泄の主な経路は、代謝物の形の腎排泄です。 L4Cリバスチグミンの投与後、腎排泄は急速で、24時間以内にほぼ完全（＆gt; 90％）でした。

投与された用量の1％未満が糞便に排泄されます。アルツハイマー病患者では、リバスチグミンまたはその脱炭素化代謝物の蓄積は検出されていません。

薬物動態分析により、ニコチン投与は、最大12 mg/日までの用量でのカプセル中のリバスチグミンの投与後、アルツハイマー病患者のリバスチグミンの経口クリアランスを23％増加させることが示されました。

高齢者 - 高齢者のリバスチグミンの生物学的利用能は若い健康なボランティアよりも高いのに対し、50歳から92歳のアルツハイマー病患者の研究では、年齢とともに生物学的利用能の変化を示していません。

肝機能障害のある患者。軽度から中程度の肝臓機能障害の患者では、リバスチグミンのCmaxは約60％高く、AUCは健康な被験者の2倍以上でした。

腎機能障害のある患者：中程度の腎障害CMAXおよびリバスチグミンのAUCの患者では、健康な被験者の2倍以上が高かった。しかし、重度の腎障害の患者では、CMAXとリバスチグミンのAUCの変化は見られませんでした。

妊娠中に使用する リバスチグミン

動物では、リバスチグミンおよび/または代謝産物が胎盤を貫通します。妊娠中のリバスチグミンの使用に関する臨床データはありません。動物の周辺および出生後の研究では、妊娠の延長が発見されました。リバスチグミンは、絶対に必要な場合を除き、妊娠中の女性には使用すべきではありません。

母乳育児期間：リバスチグミンは、動物の牛乳に排泄されることがわかっています。リバスチグミンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。したがって、リバスチグミンを受けている女性は母乳で育てるべきではありません。

出生率：動物研究では、胚や胎児の出生率と発達に悪影響を及ぼさない。人間の肥沃度に対するリバスチグミンの効果は知られていない。

禁忌

この薬物は、リバスチグミン、他のカルバメート誘導体、または製剤の励起物に対して既知の過敏症の患者では禁忌です。

パッチの形でリバスティグミンを含む薬物の適用の背景に対して発生した、ANAMNESISのアレルギー性皮膚炎に接触します。

副作用 リバスチグミン

最も一般的な副作用には、吐き気（38％）や嘔吐（23％）など、特に用量滴定中の胃腸障害が含まれます。臨床研究では、女性は男性よりも胃腸の副作用と減量の影響を受けやすくなることが示されています。

副作用の発生率は次のように分類されます。非常に頻繁に（≥1/10）。頻繁に（≥1/100、＆lt; 1/10）;まれに（≥1/1000、＆lt; 1/100）;レア（≥1/10000 to＆lt; 1/1000）;非常にまれ（＆lt; 1/10000）;頻度不明（利用可能なデータから決定することはできません）。

アルツハイマー病による認知症の患者では、リバスチグミン治療中に副作用が観察されています。

感染症と感染。

非常にまれ：尿路感染症。

精神障害。

頻繁に：興奮、混乱、悪夢、不安。

まれ：不眠症、うつ病。

非常にまれ：幻覚。

頻度不明：攻撃性、落ち着きのなさ。

神経系側。

非常に頻繁に：めまい。

頻繁に：頭痛、眠気、振戦。

まれ：失神。

まれに：発作。

非常にまれ：錐体外路症状（パーキンソン病の悪化を含む）。

心血管系。

まれに：狭心症。

非常にまれ：不整脈（徐脈、心房脳室ノードブロック、心房細動および頻脈を含む）、動脈高血圧症。

頻度不明：副鼻腔節脱力症候群。

胃腸管。

非常に頻繁に：吐き気、嘔吐、下痢。

頻繁に：腹痛と消化不良。

まれに：胃潰瘍と十二指腸潰瘍。

非常にまれ：胃腸管からの出血、膵炎。

頻度不明：重度の嘔吐のいくつかのケースは食道破裂と関連しています。

代謝および栄養障害。

非常に一般的：食欲不振。

頻繁に：食欲の減少。

頻度不明：脱水。

肝毒システム。

まれ：肝パラメーターの標高。

頻度不明：肝炎。

皮膚と皮下組織。

頻繁に：発汗の増加。

まれに：発疹。

頻度不明：プリタス、アレルギー性皮膚炎（播種性）。

一般的な妨害。

頻繁に：疲労の増加、アセニア、mal怠感。

まれ：偶発的な転倒。

研究結果。

頻繁に：体重の減少。

パーキンソン病による認知症の患者では、リバスチグミン治療中に副作用が観察されています。

精神障害。

頻繁：不眠症、不安、落ち着きのなさ、幻覚、うつ病。

頻度不明：攻撃性。

神経系側。

非常に一般的：振戦。

頻繁に：めまい、眠気、頭痛、パーキンソン病の悪化、ブラディキネシア、ジスキネシア、低動態、クグホイール現象。

まれ：ディストニア。

心血管系。

頻繁：徐脈、動脈高血圧。

まれ：心房細動、心房心室ノードブロック、動脈低血圧。

頻度不明：副鼻腔節脱力症候群。

胃腸管。

非常に頻繁に：吐き気、嘔吐。

頻繁に：下痢、食欲減少、腹痛、消化不良は唾液分泌の増加を増加させます。

肝毒システム。

頻度不明：肝炎。

皮膚と皮下組織。

頻繁に：発汗の増加。

頻度不明：アレルギー性皮膚炎（播種性）。

筋骨格系と結合組織：

頻繁に：筋肉の剛性。

代謝および栄養障害。

頻繁：食欲不振、脱水。

一般的な妨害。

非常に頻繁に：偶発的な転倒。

頻繁に：疲労の増加、アセニア、歩行障害、パーキンソン病の歩行。

過剰摂取

症状：ほとんどの過剰摂取症例は臨床徴候や症状を提示しなかったため、ほとんどすべての患者は24時間以内にリバスチグミンによる治療を継続しました。

中程度の中毒では、乳腺、吐き気、吐き気、嘔吐と下痢、副甲状腺、気管支痙攣、気管支分泌、肥大化、肥大化、患者の患者の症状、障害、症状、lad骨症、lad骨症などの消化器障害、吐き気、嘔吐、嘔吐、下痢、気管支痙攣、および気管支症などの消化障害などの筋肉症症状を伴うコリン作動性毒性でのコリン作動性毒性があります。

より深刻な場合、筋肉の脱力、束状、発作、死亡の可能性のある呼吸停止などのニコチンの影響が発生する可能性があります。

さらに、めまい、震え、頭痛、眠気、混乱、動脈高血圧、幻覚、幻覚の発生が、市場後の期間に観察されています。

治療：血漿からのリバスチグミンの半減期は約1時間であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害の期間は約9時間です。無症候性過剰摂取の場合、24時間以内にリバスチグミンの次の用量を服用することは推奨されません。重度の吐き気と嘔吐を伴う過剰摂取の場合、反数を考慮する必要があります。他の有害事象の場合、症候性療法を使用する必要があります。

アトロピンは、重度の過剰摂取の場合に投与される場合があります。推奨される硫酸アトロピンの開始用量は0.03 mg/kgであり、臨床徴候に応じてその後の増加が増加します。解毒剤としてのスコポラミンの使用は推奨されません。

他の薬との相互作用

コリンエステラーゼ阻害剤として、リバスチグミンは麻酔中のコキシニルコリンなどの筋肉弛緩薬の効果を増加させる可能性があります。麻酔薬の選択には注意が払われます。必要に応じて、治療の用量調整または一時的な中止を考慮することができます。

その薬力学的効果のため、リバスチグミンは他のコリノ模倣薬と一緒に使用すべきではありません。また、オキシブチニン、トルテロジンなどの抗コリン薬物と相互作用する可能性があります。

徐脈（失神につながる可能性がある）につながる加法効果は、さまざまなベータ遮断薬（アテノロールを含む）とリバスチグミンの使用により報告されています。最大のリスクは心血管ベータ遮断薬に関連していますが、他のベータ遮断薬を使用した患者の報告もあります。したがって、リバスチグミンとベータ遮断薬と、および徐脈を引き起こす他の薬物（たとえば、クラスIII抗不整脈薬、カルシウムチャネル拮抗薬、Digitalis glycosides、Pilocarpine）を結合する場合、注意を払う必要があります。

徐脈は発作性心室性頻脈（トルサデス・ド・ポイント）の発症の危険因子であるため、リバスチグミンと、抗精神病薬などの抗精神病薬などの抗精神病薬などの発作性心室性頻脈（トルサド・デ・ポイント）を引き起こす可能性のある薬物を組み合わせて組み合わせます。 （スルピリド、スルトプライド、アミスルプリド、チアプリド、ベラリプリド）、ピモジド、ハロペリドール、ドロメリドール、シサプライド、シタロプラム、ジフェナミル、エリスロマイシンIV、ハロファントリン、ミサイン、メタドン、メタミジン、およびモキシフロキシンの監視を使用してください。 （ECG）必要に応じて実行する必要があります。

リバスチグミンとジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパム、またはフルセチンの間の薬物動態相互作用は、健康なボランティアの研究中に見つかりませんでした。リバスチグミンは、ワルファリンの影響下でのプロトロンビン時間の増加に影響しません。ジゴキシンとリバスチグミンの同時投与の場合、心臓伝導に対する望ましくない効果は検出されませんでした。

リバスチグミンは他の薬物のブチリルコリンエステラーゼ媒介代謝を阻害する可能性があるが、代謝相互作用は考えられないように見えます。

保管条件

子供の手の届かない25°Cを超えない温度で保管してください。

特別な指示

副作用の頻度と重症度は、通常、増加する用量とともに増加します。治療が数日以上中断された場合、副作用（嘔吐など）を減らすために、1日2回1.5 mgの用量で再開する必要があります。

薬物の登録後の使用の過程で、投与経路（経口、経皮）に関係なくリバスチグミンを使用する場合、一部の患者のアレルギー性皮膚炎の発症に関するデータ（播種性）が得られました。これらの場合、薬物の使用は中止されるべきです。

患者とその介護者は、適切な方法で関連する反応を発症する可能性を知らされるべきです。

用量滴定：副作用（例えば、アルツハイマー病による認知症患者の動脈高血圧と幻覚、およびパーキンソン病による認知症患者の錐体外路症状、特に震えの悪化）は、用量増加後すぐに観察されました。用量減少後に減少する可能性があります。それ以外の場合、薬は中止されました。

吐き気や嘔吐などの胃腸障害は、特に治療の開始時および用量のエスカレーションで観察されています。副作用は女性でより頻繁に発生します。

長期にわたる下痢または嘔吐の結果として脱水の兆候を発症する患者では、重度の合併症のリスクの可能性があるため、リバスチグミン治療の用量還元またはリバスチグ療法の減少または中止が推奨されます。

アルツハイマー病では、リバスチグミンを含むコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関連する体重が減少する可能性があります。患者の体重は治療中に監視する必要があります。

リバスチグミン治療に関連する重度の嘔吐の場合、適切な用量調整が推奨されます。重度の嘔吐のいくつかのケースは、食道破裂と関連しています。特に、そのような現象は、リバスチグミンの高用量の使用または使用後に観察されています。

リバスチグミンは、主に危険因子を持つ患者において、パオン酸の発作の発達の危険因子である徐脈につながる可能性があります。この薬は、発作性心室性トルサード・ド・ポイント（トルサード・ド・ポイント）を発症するリスクが高い患者には注意して使用する必要があります。補償性心不全の患者、最近心筋梗塞を受けた患者、徐脈性腫瘍症患者、低カリウム血症または低マグネシウム血症の傾向、またはQT間隔および/または発作性心室性頻脈（トルサデ症DE Pointes）を誘発する薬物と同時使用する患者。

他のコリノ模倣薬と同様に、副鼻腔節脱力症候群または伝導障害（洞節ブロック、心房脳室ノードブロック）の患者にリバスチグミンを処方する場合は注意を払う必要があります。

他のコリン作動性物質と同様に、リバスチグミンは胃のジュース分泌を増加させる可能性があります。活動性胃潰瘍または十二指腸潰瘍の患者に薬物を処方する場合、またはこれらの状態の素因を抱える場合は、注意を払う必要があります。

コリンエステラーゼ阻害剤は、喘息または閉塞性肺疾患の病歴を持つ患者には注意して投与する必要があります。

コリノマメティクスは、尿路閉塞と発作を誘導または悪化させる可能性があります。これらの病理の素因となる患者を治療する場合は、注意を払う必要があります。

アルツハイマー病やパーキンソン病、他の種類の認知症、または他の種類の記憶障害（例えば、認知機能の年齢関連の低下）による重度の認知症患者にリバスチグミンを使用する可能性は調査されていません。

他のコリノ模倣薬と同様に、リバスチグミンは錐体外路症状を悪化させたり誘発したりする可能性があります。パーキンソン病による認知症の患者では、悪化した症例（ブラディキネシア、ジスキネシア、歩行障害を含む）および振戦の頻度の増加がありました。場合によっては、これらの現象のためにリバスチグミン療法を中止する必要がありました（つまり、振戦による薬物離脱率は、リバスチグミングループで1.7％、プラセボ群で0％でした）。これらのイベントの臨床監視が推奨されます。

肝臓および腎機能障害のある患者

臨床的に有意な肝機能障害患者では、より頻繁な副作用の発達が観察される場合があります。このカテゴリーの患者の個々の忍容性に応じて、リバスチグミンの用量を慎重に滴定することをお勧めします。重度の肝機能障害のある患者におけるリバスチグミンの使用は研究されていません。

体重が50 kg未満の患者

体重が50 kg未満の患者は、副作用の発症を起こしやすいため、そのような患者の薬物による治療中止の可能性が高くなります。

運動輸送またはその他のメカニズムを駆動するときに反応速度に影響を与える能力。

アルツハイマー病は、機械を運転して操作する能力の徐々に悪化する可能性があります。さらに、リバスチグミンは、特に治療の開始時と用量の増加とともに、めまいと眠気を引き起こす可能性があります。その結果、Rivastigmineは、車両を駆動してメカニズムを動作させる能力に取るに足らないまたは中程度の影響を及ぼします。したがって、自動車を運転したり複雑なメカニズムを操作したりするリバスチグミンを受けている認知症の患者の能力は、主治医によって定期的に評価されるべきです。

賞味期限

5年。