リバスチグミン

リバスチグミンは、アルツハイマー病またはパーキンソン病による認知症におけるコリン作動性伝達障害による認知機能の障害を軽減します。

適応症 リバスチグミン

アルツハイマー病による軽度から中等度の認知症の対症療法。

特発性パーキンソン病患者における軽度から中等度の認知症の対症療法。

薬力学

リバスチグミンは、カルバメート型のアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ阻害剤です。機能が損なわれていないコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンの分解を遅らせることにより、コリン作動性伝達を促進すると考えられています。

リバスチグミンは標的酵素と相互作用して、酵素を一時的に不活性化する共有結合複合体を形成します。健康な若い男性の場合、3 mg を経口投与すると、最初の 1.5 時間で脳脊髄液 (CSF) 中のアセチルコリンエステラーゼ (AChE) の活性が約 40% 低下します。酵素活性は、最大の阻害効果に達してから約 9 時間後にベースライン値に戻ります。アルツハイマー病患者では、CSF中のリバスチグミンによるAChE活性の抑制は、研究された最高用量である6mgを1日2回まで、用量依存性であった。リバスチグミンで治療された14人のアルツハイマー病患者のCSFにおけるブチリルコリンエステラーゼ活性の抑制は、AChE活性の抑制と同様であった。

薬物動態

吸収: リバスチグミンは迅速かつ完全に吸収されます。最大濃度 ( Cmax) 血漿中の濃度は約 1 時間で到達します。薬物と標的酵素との相互作用の結果として、用量を増加した場合よりも約 1.5 倍高いバイオアベイラビリティが期待できます。用量投与後の絶対バイオアベイラビリティ

3 mg - 約 36% ± 13%。リバスチグミンを食品に投与すると吸収が遅くなります（ tmax) 90分ごとに減少 Cmax AUC が約 30% 増加します。

分布: リバスチグミンのタンパク質への結合率は約 40% です。血液脳関門を容易に通過します。見かけの分配量は 1.8 ～ 2.7 L/kg です。

代謝 -- リバスチグミンは、主に加水分解により、コリンエステラーゼを介して脱カルバミル化生成物に急速かつ広範に変換されます (血漿半減期は約 1 時間)。 試験管内で、この代謝物はアセチルコリンエステラーゼをわずかに阻害します (

に基づく 試験管内で 研究では、以下のシトクロムアイソザイムによって代謝される薬物との薬物動態学的相互作用は予想されません: CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 または CYP2B6。からのデータに基づいて 試験管内で実験や動物実験では、主要なシトクロム P450 アイソザイムはリバスチグミンの代謝にほとんど関与していません。 ０．２ｍｇの用量で静脈内投与した後の血漿からのリバスチグミンの総クリアランスは約１３０Ｌ／時間であり、２．７ｍｇの静脈内投与後は７０Ｌ／時間に減少した。

除去: リバスチグミンは尿中に変化せずに検出されます。排泄の主な経路は、代謝産物の形での腎臓からの排泄です。投与後 14C-リバスチグミン、腎臓の排泄は急速であり、24 時間以内にほぼ完全 (>90%) でした。

糞便中に排泄されるのは投与量の 1% 未満です。アルツハイマー病患者では、リバスチグミンまたはその脱カルバミル化代謝物の蓄積は検出されていません。

薬物動態分析により、アルツハイマー病患者において、カプセル中のリバスチグミンを最大12 mg/日の用量で投与した後、ニコチン投与によりリバスチグミンの経口クリアランスが23%増加することが示された。

高齢者 -- 高齢者のリバスチグミンの生物学的利用能は若い健康なボランティアよりも高いのに対し、50 歳から 92 歳のアルツハイマー病患者を対象とした研究では、年齢による生物学的利用能の変化は示されていません。

肝機能障害のある患者。軽度から中等度の肝機能障害のある患者 Cmax リバスチグミンの値は約 60% 高く、AUC は健康な被験者の 2 倍以上でした。

腎機能障害のある患者：中等度の腎機能障害のある患者 Cmax リバスチグミンのAUCおよびAUCは、健康な被験者の2倍以上高かった。ただし、変化はありません Cmax リバスチグミンの AUC と AUC は、重度の腎障害のある患者で見つかりました。

妊娠中に使用する リバスチグミン

動物では、リバスチグミンおよび/または代謝産物は胎盤を通過します。妊娠中のリバスチグミンの使用に関する臨床データはありません。動物における出生前後および出生後の研究中に、妊娠の延長が発見されました。リバスチグミンは、絶対に必要な場合を除き、妊婦には使用しないでください。

授乳期間: リバスチグミンは動物の乳中に排泄されることが判明しています。リバスチグミンが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。したがって、リバスチグミンを投与されている女性は授乳すべきではありません。

生殖能力: 動物実験では、生殖能力および胚と胎児の発育に悪影響を及ぼさないことが示されています。人間の生殖能力に対するリバスチグミンの影響は不明です。

禁忌

この薬剤は、リバスチグミン、他のカルバメート誘導体、または製剤中の賦形剤のいずれかに対して過敏症があることがわかっている患者には禁忌です。

既往歴における接触アレルギー性皮膚炎。パッチの形でリバスチグミンを含む薬剤の適用を背景に発生しました。

副作用 リバスチグミン

最も一般的な副作用には、特に用量漸増中の吐き気 (38%) や嘔吐 (23%) などの胃腸障害が含まれます。臨床研究では、女性は男性よりも胃腸の副作用や体重減少を起こしやすいことが示されています。

副作用の発生率は次のように分類されます: 非常に頻繁 (1/10 以上)。頻繁（≥1/100、

アルツハイマー病による認知症患者では、リバスチグミン治療中に次のような副作用が観察されています。

感染症と感染症。

激レア： 尿路感染症。

精神障害。

頻繁： 動揺、混乱、悪夢、不安。

まれな場合: 不眠症、うつ病。

激レア： 幻覚。

周波数不明: 攻撃性、落ち着きのなさ。

神経系側。

よく：めまい。

頻繁： 頭痛、眠気、震え。

まれな：失神。

めったに： 発作。

激レア：錐体外路症状（パーキンソン病の悪化を含む）。

心臓血管系。

めったに： 狭心症。

激レア：不整脈（徐脈、心房心室結節ブロック、心房細動、頻脈を含む）、動脈性高血圧。

周波数不明: 洞結節脱力症候群。

消化管。

よく：吐き気、嘔吐、下痢。

頻繁： 腹痛と消化不良。

めったに： 胃潰瘍と十二指腸潰瘍。

極めてまれな：消化管からの出血、膵炎。

周波数不明:重度の嘔吐の一部のケースは食道破裂と関連しています。

代謝および栄養障害。

ごく普通： 拒食症。

頻繁： 食欲の低下。

周波数不明: 脱水。

肝胆道系。

まれな場合: 肝臓パラメータの上昇。

周波数不明: 肝炎。

皮膚および皮下組織。

頻繁： 発汗の増加。

めったに： 発疹。

周波数不明: そう痒症、アレルギー性皮膚炎（播種性）。

一般的な妨害。

頻繁に： 疲労、無力症、倦怠感の増加。

まれな：偶発的な落下。

研究結果。

頻繁：体重の減少。

パーキンソン病による認知症患者では、リバスチグミン治療中に次のような副作用が観察されています。

精神障害。

頻繁： 不眠症、不安、落ち着きのなさ、幻覚、うつ病。

周波数不明: 侵略。

神経系側。

ごく普通：身震い。

頻繁： めまい、眠気、頭痛、パーキンソン病の悪化、運動緩慢、ジスキネジア、運動低下、歯車現象。

まれな場合: ジストニア。

心臓血管系。

頻繁：徐脈、動脈性高血圧。

まれな場合: 心房細動、心房心室結節ブロック、動脈性低血圧。

周波数不明: 洞結節脱力症候群。

消化管。

よく：吐き気、嘔吐。

頻繁： 下痢、食欲減退、腹痛、消化不良、唾液分泌の増加。

肝胆道系。

周波数不明: 肝炎。

皮膚および皮下組織。

頻繁： 発汗の増加。

周波数不明: アレルギー性皮膚炎（播種性）。

筋骨格系と結合組織:

頻繁： 筋肉の固さ。

代謝および栄養障害。

頻繁： 食欲不振、脱水症状。

一般的な妨害。

よく：偶発的な落下。

頻繁： 疲労の増加、無力症、歩行障害、パーキンソン病歩行。

過剰摂取

症状： 過剰摂取の症例のほとんどは臨床徴候や症状を示さず、ほぼすべての患者が 24 時間以内にリバスチグミンによる治療を継続しました。

中等度の中毒では、縮瞳、紅潮などのムスカリン症状を伴うコリン作動性毒性、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢などの消化器疾患、徐脈、気管支けいれんおよび気管支分泌物の増加、多汗症、不随意の排尿および/または排便、流涙、低血圧、唾液過剰分泌が報告されています。

より重篤な場合には、筋力低下、線維束性発作、発作、呼吸停止などのニコチン影響が発現し、死に至る可能性があります。

さらに、市販後、めまい、震え、頭痛、眠気、錯乱、動脈性高血圧、幻覚、倦怠感の発生率が観察されています。

処理： 血漿からのリバスチグミンの半減期は約 1 時間、アセチルコリンエステラーゼ阻害の持続時間は約 9 時間であるため、無症候性の過剰摂取の場合、24 時間以内に次のリバスチグミンを服用することは推奨されません。重度の吐き気や嘔吐を伴う過剰摂取の場合は、制吐薬の使用を考慮する必要があります。他の有害事象の場合は、対症療法を使用する必要があります。

重度の過剰摂取の場合には、アトロピンが投与されることがあります。硫酸アトロピンの推奨開始用量は 0.03 mg/kg で、その後は臨床症状に応じて増量されます。スコポラミンを解毒剤として使用することは推奨されません。

他の薬との相互作用

コリンエステラーゼ阻害剤としてのリバスチグミンは、麻酔中のスクシニルコリンなどの筋弛緩剤の効果を高める可能性があります。麻酔薬の選択には注意が必要です。必要に応じて、用量の調整や治療の一時中止を考慮する場合があります。

その薬力学的効果のため、リバスチグミンは他のコリン模倣薬と併用すべきではありません。また、オキシブチニン、トルテロジンなどの抗コリン薬と相互作用する可能性もあります。

さまざまなベータ遮断薬（アテノロールを含む）とリバスチグミンを併用すると、徐脈（失神につながる可能性がある）を引き起こす相加効果が報告されています。最大のリスクは心血管系のベータ遮断薬に関連していますが、他のベータ遮断薬を使用した患者の報告もあります。したがって、リバスチグミンをβ遮断薬や、徐脈を引き起こす他の薬剤（クラスIII抗不整脈薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ジギタリス配糖体、ピロカルピンなど）と併用する場合には注意が必要です。

徐脈は発作性心室頻拍（トルサード・ド・ポワント）の発症の危険因子であるため、リバスチグミンと抗精神病薬、つまり一部のフェノチアジン（クロルプロマジン、レボメプロマジン）などの発作性心室頻拍（トルサード・ド・ポワント）を引き起こす可能性のある薬剤と併用してください。ベンズアミド（スルピリド、スルトプリド、アミスルプリド、チアプリド、ベラリプリド）、ピモジド、ハロペリドール、ドロペリドール、シサプリド、シタロプラム、ジフェナミル、エリスロマイシン IV、ハロファントリン、ミソラスチン、メタドン、ペンタミジン、およびモキシフロキサシンは慎重に使用する必要があり、臨床モニタリング (ECG) を行う必要があります。必要に応じて実行されます。

健康なボランティアを対象とした研究では、リバスチグミンとジゴキシン、ワルファリン、ジアゼパムまたはフルキセチンとの間の薬物動態学的相互作用は見つかりませんでした。リバスチグミンは、ワルファリンの影響下でのプロトロンビン時間の増加には影響を与えません。ジゴキシンとリバスチグミンを同時投与した場合、心臓伝導に対する望ましくない影響は検出されませんでした。

リバスチグミンはブチリルコリンエステラーゼを介した他の薬物の代謝を阻害する可能性がありますが、代謝相互作用は考えられません。

保管条件

子供の手の届かない、25℃を超えない温度で保管してください。

特別な指示

副作用の頻度と重症度は、通常、用量が増加するにつれて増加します。治療が数日以上中断された場合は、副作用（嘔吐など）の可能性を減らすために、1.5 mg の用量を 1 日 2 回再開する必要があります。

薬剤の登録後の使用の過程で、投与経路（経口、経皮）に関係なく、リバスチグミンを使用した場合の一部の患者におけるアレルギー性皮膚炎（播種性）の発症に関するデータが得られました。このような場合には、薬の使用を中止する必要があります。

患者とその介護者は、適切な方法で関連反応が起こる可能性について知らされるべきです。

用量漸増：有害反応（例：アルツハイマー病による認知症患者における動脈性高血圧および幻覚、およびパーキンソン病による認知症患者における錐体外路症状、特に震え）が用量増加直後に観察されています。用量を減らすと減少する可能性があります。他のケースでは、薬が中止されました。

吐き気や嘔吐などの胃腸障害は、特に治療開始時や用量の漸増に伴って観察されます。副作用は女性でより頻繁に発生します。

長期にわたる下痢または嘔吐の結果として脱水症状の兆候が現れた患者では、重篤な合併症の可能性があるため、静脈内輸液投与およびリバスチグミン治療の減量または中止が推奨されます。

アルツハイマー病では、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関連して体重が減少する可能性があります。治療中は患者の体重を監視する必要があります。

リバスチグミン治療に伴う重度の嘔吐の場合は、適切な用量調整が推奨されます。重度の嘔吐の症例の中には、食道破裂を伴うケースもあります。特に、そのような現象は、用量漸増または高用量のリバスチグミンの使用後に観察されています。

リバスチグミンは、主に危険因子を有する患者において、発作性心室トルサード・ド・ポワント発症の危険因子である徐脈を引き起こす可能性があります。この薬は、発作性心室トルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）を発症するリスクが高い患者には注意して使用する必要があります。非代償性心不全の患者、最近心筋梗塞を起こした患者、徐脈性不整脈、低カリウム血症または低マグネシウム血症の傾向がある患者、またはQT間隔を誘発する薬剤と併用している患者、および/または発作性心室頻拍（トルサード・ド・ポワント）のある患者。

他のコリン模倣薬と同様、洞結節脱力症候群または伝導障害（洞結節ブロック、心房心室結節ブロック）のある患者にリバスチグミンを処方する場合は注意が必要です。

他のコリン作動性物質と同様に、リバスチグミンは胃液の分泌を増加させる可能性があります。活動性の胃潰瘍や十二指腸潰瘍、またはこれらの症状の素因のある患者に薬を処方する場合は注意が必要です。

コリンエステラーゼ阻害剤は、喘息または閉塞性肺疾患の病歴がある患者には注意して投与する必要があります。

コリン模倣薬は、尿路閉塞や発作を誘発または悪化させる可能性があります。これらの病態にかかりやすい患者を治療する場合には注意が必要です。

アルツハイマー病やパーキンソン病、他の種類の認知症、または他の種類の記憶障害（加齢に伴う認知機能の低下など）による重度の認知症患者にリバスチグミンを使用する可能性は調査されていません。

他のコリン模倣薬と同様に、リバスチグミンは錐体外路症状を悪化させたり誘発したりする可能性があります。パーキンソン病による認知症患者では、振戦が悪化（運動緩慢、ジスキネジア、歩行障害など）し、頻度が増加するケースがあります。場合によっては、これらの現象によりリバスチグミン治療を中止しなければならなかった（すなわち、振戦による薬物離脱率はリバスチグミン群で1.7％、プラセボ群で0％であった）。これらのイベントの臨床モニタリングが推奨されます。

肝機能や腎機能が低下している患者

臨床的に重大な肝機能障害および腎機能障害のある患者では、より頻繁に副作用が発現する可能性があります。このカテゴリーの患者では、個人の忍容性に応じてリバスチグミンの用量を慎重に調整することが推奨されます。重度の肝機能障害のある患者におけるリバスチグミンの使用は研究されていません。

体重50kg未満の患者

体重が 50 kg 未満の患者では副作用が発現しやすいため、このような患者では薬剤による治療が中止される可能性が高くなります。

モータートランスポートやその他のメカニズムを駆動する際の反応速度に影響を与える機能。

アルツハイマー病は、機械の運転や操作能力を徐々に低下させる可能性があります。さらに、リバスチグミンは、特に治療開始時や用量増加時にめまいや眠気を引き起こす可能性があります。その結果、リバスチグミンは、車両を運転したり機構を操作したりする能力に対して、軽微または中程度の影響を及ぼします。したがって、リバスチグミンを投与されている認知症患者の自動車の運転能力または複雑な機構の操作能力は、主治医によって定期的に評価されるべきである。

賞味期限

5年。