ラシレズ

ラジレスはレニン阻害薬です。

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適応症 ラシレザ

高血圧の発症時に血圧を下げるために使用されます。

リリースフォーム

錠剤で発売され、ブリスター1個あたり7錠入りです。別包装には2枚または4枚のブリスタープレートが入っています。また、1ブリスターあたり14錠入りで発売されることもあり、その場合は1枚または2枚のブリスタープレートが包装に入っています。

ラシレズ・ンスト

ラジレスNSTは、RASに作用する薬剤です。この薬剤はヒドロクロロチアジドと配合されます。

これは、血圧コントロールが不十分な人（アリスキレンまたはヒドロクロロチアジドの単独療法を使用する場合）または血圧コントロールが十分な人（アリスキレンとヒドロクロロチアジドを併用し、併用薬で観察される用量と同様の用量で併用する場合）の原発性高血圧の治療に使用されます。

薬力学

アリスキレンは、強力な非ペプチドヒトレニン阻害剤（強力な作用を有する直接選択的薬剤）です。

有効成分アリスキレンは、酵素レニンを阻害することで、RAA系が活性化した瞬間にその作用を阻害します。これは、アンジオテンシノーゲンという成分がアンジオテンシンIへと変換される過程を阻害することで起こり、同時にアンジオテンシンIおよびIIの指標を低下させます。

RAAS機能を阻害する他の薬剤（ACE阻害薬やアンジオテンシンII阻害薬など）は、代償的に血漿レニン活性を上昇させます。一方、アリスキレンは高血圧患者においてこの酵素活性を低下させます（約50～80%）。アリスキレンと他の降圧薬の併用においても同様の効果が観察されています。血漿レニン活性への影響におけるこのような差異の医学的意義は、まだ明らかにされていません。

薬物動態

アリスキレンは投与後1～3時間で吸収され、最高濃度に達します。バイオアベイラビリティは約2～3%です。ただし、脂肪分の多い食事は最高濃度を85%、AUCを70%低下させることに留意してください。

定常状態の血漿中濃度は、1日1回投与後5～7日で観察されます。ラジレスの定常状態値は、初回投与後に得られた値の約2倍です。

前臨床試験では、MDR1/Mdr1a/1b (P 糖タンパク質) がアリスキレンの腸管吸収および胆汁排泄に関与する主要な排出システムであることが示されています。

錠剤投与後の平均分布容積（定常値）は約 135 L であり、薬物の有効成分が血管外環境に十分に分布していることを示しています。

血漿タンパク質とのこの成分の合成率は極めて中程度（約47～51%）です。濃度指標はこれに影響を与えません。

半減期は約40時間（範囲：34～41時間）です。アリスキレンは、ほとんど変化せずに便中に排泄されます（78%）。総投与量の約1.4%が代謝されます（CYP3A4酵素による代謝）。経口投与後、投与量の0.6%が尿中に排泄されます。静脈内注射の場合の平均クリアランス速度は約9L/時です。

アリスキレンの曝露パラメータは、用量の増加に比例する以上の増加を示します。75～600 mgの単回投与量範囲では、投与量を倍増すると、最高血中濃度とAUC（それぞれ2.6倍と2.3倍）が増加しました。

定常状態パラメータにおける薬物の非線形性はさらに顕著になる可能性があります。薬物の線形性の逸脱を引き起こすメカニズムを明らかにすることはできませんでした。原因としては、吸収部位または肝胆道排泄経路におけるキャリアの飽和が考えられます。

投薬および投与

1日1回150mgの服用が推奨されます。血圧が十分にコントロールできない場合は、1日1回300mgまで増量することができます。

降圧効果は、1回150mgを服用開始後2週間以内（約85～90％）に発現します。

ラジレスは、他の降圧剤と併用することもできます（唯一の例外は、ACE阻害薬、および糖尿病または腎臓疾患（SCF時間が60 ml/分/1.73 m2未満^）のある人のアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）です） 。

軽食と一緒に服用することをお勧めします。また、毎日同じ時間に服用することをお勧めします。ラジレス治療中は、グレープフルーツジュースの摂取を控えてください。

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妊娠中に使用する ラシレザ

妊婦におけるこの物質の使用に関する情報はありません。動物実験では、アリスキレンは催奇形性を示しませんでした。RAASの機能に直接影響を及ぼす他の薬剤は、重篤な先天異常や新生児の死亡を引き起こした事例があります。

RAASに直接作用する他の薬剤と同様に、ラジレスは妊娠計画中または妊娠第1トリメスターには使用しないでください。また、第2トリメスターおよび第3トリメスターにも禁忌です。上記のグループの薬剤を処方する際には、妊娠を計画している患者に対し、妊娠中の使用に伴う合併症のリスクについて注意喚起する必要があります。治療中に妊娠が判明した場合は、薬剤の投与を中止する必要があります。

アリスキレンが母乳中に移行するという情報はありませんので、授乳中の服用は禁止されています。

禁忌

主な禁忌は次のとおりです。

• 薬物の有効成分またはその追加成分に対する過敏症。
• アリスキレンの使用に起因する血管性浮腫の既往歴;
• クインケ浮腫の特発性または遺伝性形態。
• アリスキレンとイトラコナゾールまたはシクロスポリン（これらはP-gp要素の非常に効果的な阻害剤です）の併用、およびP-gp成分の他の強力な阻害剤（例えば、キニジンとの併用）
• ^{糖尿病または腎機能障害（SCF <60 ml/分/1.73 m2 ）}の患者の場合、アンジオテンシン伝導体を阻害する薬剤またはACE阻害薬との併用。
• 2歳未満の乳児。

副作用 ラシレザ

薬剤の使用により、特定の副作用が現れる場合があります。

• 免疫反応：アナフィラキシー反応や過敏症の兆候が時々起こることがあります。
• 平衡感覚と聴覚器官：めまいが起こることがあります。
• 心臓機能の障害：めまいが頻繁に観察されますが、末梢浮腫や頻脈はそれほど頻繁ではありません。
• 血管系の反応：圧力の低下が時々観察されます。
• 呼吸器系：咳が出ることがあります。
• 胃腸障害：下痢がよく起こります。嘔吐や吐き気が起こることもあります。
• 肝胆道系の反応：肝機能障害、肝炎、黄疸、肝不全が起こる可能性があります。
• 皮下層および皮膚：まれに、スティーブンス・ジョンソン症候群またはライエル症候群、掻痒感、発疹、蕁麻疹などの皮膚症状が現れることがあります。また、口腔粘膜にも症状が現れることがあります。紅斑やクインケ浮腫が現れることもあります。
• 結合組織および筋骨格系の反応：関節痛が頻繁に現れる。
• 尿路および腎臓：まれに腎機能障害または急性腎不全が発生することがあります。
• 臨床検査結果：ほとんどの場合、高カリウム血症が認められます。まれに、肝酵素値の上昇が認められます。また、まれに、血中ヘモグロビン値またはヘマトクリット値の低下、さらにはクレアチニン値の上昇が認められる場合もあります。

過剰摂取

薬物の過剰摂取に関する情報は限られています。過剰摂取の最も可能性の高い結果は、アリスキレンの降圧作用による血圧低下であると考えられます。症状のある血圧低下がみられた場合は、支持療法を行う必要があります。

他の薬との相互作用

臨床試験では、セレコキシブとアセノクマロール、アロプリノールおよびアテノロールとピオグリタゾン、ヒドロクロロチアジドとイソソルビド-5-モノニトレートとの間に薬物動態学的相互作用がないことが示されています。

アリスキレンと併用する特定の薬剤は、アリスキレンのピーク値（20～30%）またはAUCを変化させる可能性があります。具体的には、メトホルミン（ピーク値を28%低下）、アムロジピン（29%低下）、シメチジン（19%上昇）などが挙げられます。

アトルバスタチンとの併用により、薬物のピーク値およびAUCが50%増加しました。アリスキレンは、メトホルミン、アトルバスタチン、アムロジピンの薬物動態特性に有意な影響を与えません。したがって、これらの薬剤をアリスキレンと併用する場合、用量調整は必要ありません。

ラジレスと併用すると、ジゴキシンの生物学的利用能のレベルがわずかに低下する可能性があります。

予備データによれば、イルベサルタンは薬物のピーク値と AUC 値を低下させる可能性があることが示されています。

CYP450 要素との相互作用。

有効成分はCYP450アイソザイム（CYP1A2は2C8、2C9および2C19は2D6、2E1は3A）を阻害しません。さらに、CYP3A4を誘導しません。したがって、アリスキレンがこれらの酵素によって誘導、阻害、または代謝される薬物のAUCに影響を与えるとは考えられません。

アリスキレンはヘムタンパク質P450の酵素による代謝がほとんどないため、CYP450アイソザイムの阻害または刺激後に相互作用が生じることは予想されません。しかしながら、CYP3A4因子の阻害剤はP-gpに影響を及ぼすことが非常に多いため、P-gpの作用を遅らせるCYP3A4因子の阻害剤との併用期間中、アリスキレンのAUCが上昇することが期待されます。

P-gp 要素との相互作用。

前臨床試験では、MDR1/Mdr1a/1b（P-gp）がアリスキレンの腸管吸収および胆汁排泄に関与する主要な排出系であることが示されています。臨床試験では、リファンピシン（P-gp誘導剤）がアリスキレンのバイオアベイラビリティを約50%低下させることが示されています。他のP-gp誘導剤（セントジョーンズワートなど）も、アリスキレンのバイオアベイラビリティを低下させる可能性があります。

アリスキレンではこのような研究は行われていませんが、P-gp成分は様々な基質の組織への取り込みにおいても重要な役割を果たしており、P-gpを阻害する薬剤は組織血漿比を上昇させることが知られています。そのため、P-gp成分の阻害剤は、血漿中濃度よりも組織中薬物濃度（上昇）に大きな影響を与える可能性があります。P-gp部位における薬物相互作用の可能性は、このトランスポーターの阻害レベルに依存すると考えられます。

P-gp を阻害する基質または薬剤（効力が弱い）。

ジゴキシン、シメチジン、アムロジピン、アテノロールとの有意な相互作用は認められませんでした。アトルバスタチン（80mg）との併用後、アリスキレン（300mg）の定常状態における最高血中濃度およびAUCは50%増加しました。動物実験では、P-gpがラジレスのバイオアベイラビリティの主な決定因子であることが示されています。

P-gpに対して中程度の阻害効果を持つ薬剤。

アリスキレン（300mg）をケトコナゾール（200mg）またはベラパミル（240mg）と併用した場合、血漿中最高値（97%）およびAUC（76%）が上昇しました。アリスキレンをベラパミルまたはケトコナゾールと併用した場合の血漿中値は、アリスキレンを2倍用量で使用した場合と同程度に変化すると予想されます。臨床試験では、アリスキレンを推奨用量の2倍である600mgまで投与しても副作用なく忍容性があることが示されています。

前臨床試験では、ケトコナゾールとの併用により、アリスキレンの消化管からの吸収が促進され、胆汁排泄が弱まることが示されています。しかし、P-gp阻害剤との併用は、血漿中よりも組織中のアリスキレン濃度の上昇に大きく寄与すると予想されます。この点から、ケトコナゾール、またはテリスロマイシン、アミオダロンなどの他のP-gp阻害剤（中等度の作用）との併用、ならびにエリスロマイシンとクラリスロマイシンとの併用は慎重に行う必要があります。

P-gp阻害薬（強力）。

ボランティアを対象とした単回投与相互作用試験では、シクロスポリン（200mgおよび600mg）を投与すると、アリスキレンの最高血中濃度（75mg）が約2.5倍、AUCが約5倍に上昇することが示されました。アリスキレンの高用量投与でも、同様の上昇がみられる可能性があります。

イトラコナゾール100mgをボランティアで投与すると、最高薬物濃度（150mg投与時）が5.8倍、AUCレベル（6.5倍）が6.5倍に上昇しました。このため、アリスキレンを強力なP-gp阻害剤と併用することは禁止されています。

ポリペプチド有機アニオントランスポーターの阻害剤。

前臨床試験では、アリスキレンが TPOA の基質であることが示唆されており、これらの薬剤を併用すると TPOA 阻害剤との相互作用が生じる可能性があることが示唆されています。

トラセミドとフロセミドを併用。

フロセミドとアリスキレンの併用経口投与はアリスキレンの薬物動態特性に影響を与えませんが、フロセミドの効果は約 20 ～ 30% 弱まります (静脈内または筋肉内に投与されたフロセミドに対するアリスキレンの効果に関する研究は実施されていません)。

心不全患者にフロセミド（60mg/日）をアリスキレン（300mg/日）と併用して複数回投与したところ、フロセミド単独投与時と比較して、投与開始4時間における尿中ナトリウム排泄量および尿量がそれぞれ31%および24%減少しました。アリスキレン（300mg）とフロセミドを併用した患者の平均体重は、フロセミド単独投与患者の平均体重（84.6kg/83.4kg）よりも高かったです。

150 mg の用量で薬剤を使用した場合、フロセミドの有効性と薬物動態パラメータにわずかな変化がありました。

既存の臨床データには、アリスキレンとトラセミドの高用量併用に関する情報はありません。トラセミドの腎臓からの排泄は、有機アニオントランスポーターの間接的な関与によって起こることが知られています。アリスキレンはごく微量しか腎臓から排泄されず、経口投与時には投与量のわずか0.6%が尿中に排泄されます。しかし、アリスキレンは有機アニオントランスポーターポリペプチド1A2（OATP1A2）の基質であることが判明しているため、アリスキレンの影響下でトラセミドの血漿中濃度が低下する可能性があります（吸収プロセスに影響を及ぼします）。

アリスキレンをトラセミドまたはフロセミド（経口）と併用している患者は、治療開始時または上記薬剤の用量を調節する際に、これらの薬剤の作用を綿密にモニタリングする必要があります。これは、間質液量の変化や体液負荷の可能性を回避するために必要です。

NSAIDsと併用して使用してください。

RAS 機能に影響を及ぼす他の薬剤の使用と同様に、NSAID を使用する場合、アリスキレンの降圧作用が弱まる可能性があります。

腎臓に問題のある方（高齢者、脱水症状など）の場合、これらの薬剤の併用は、その後の腎機能の低下（例えば、急性腎不全など。この病態は多くの場合可逆的です）につながる可能性があります。そのため、これらの薬剤の併用には注意が必要です（特に高齢者）。

血清カリウム濃度に影響を及ぼす薬剤。

ラジレスを、カリウム保持性利尿薬、カリウム補給剤、カルシウムを含む代替食塩、その他カリウム値に影響を与える可能性のある物質（例えばヘパリン）などの薬剤と併用すると、カリウム値が上昇する可能性があります。このような治療が必要な場合は、十分に注意して行ってください。

ARB、アリスキレン、または ACE 阻害剤による RAAS 機能の二重遮断。

臨床試験の結果によると、アリスキレンとARBまたはACE阻害薬を組み合わせてRAAS機能を二重に遮断すると、ARBのみを使用する単剤療法と比較して、有害事象（脳卒中、低血圧、腎機能低下（急性腎不全など）、高カリウム血症など）の発生率が上昇することが示されています。

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保管条件

ラジレスは、湿気の浸入しない場所、また子供の手の届かない場所に保管してください。保管温度は30℃以下です。

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賞味期限

ラジレスは医薬品の製造日から2年間使用できます。