前立腺癌治療におけるQOL
最後に見直したもの： 04.07.2025
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「生活の質」という概念は、世界保健機関（WHO）が採用した健康の定義と密接に関連しています。この定義は、人間の生活における身体的側面だけでなく、精神的側面や社会的側面も考慮します。より狭い医学的枠組みでは、「健康関連の生活の質」という概念が用いられます。これは、文化的、社会的、政治的要因を考慮せず、疾患とその治療が患者の生活の質に与える影響に焦点を当てることができます。生活の質は、患者の個人的な資質、疾患に対する内的認識、心理的健康状態、疾患の症状の重症度、および／または治療の結果に依存します。これらすべての要素が、患者の疾患に対する個人的な見解を形成し、医師の見解とは異なる場合もあります。実際には、機器で記録された逸脱がなくても、患者の主観的認識の重要性が損なわれるわけではなく、必ずしも医師の見解と一致するとは限りません。
局所性前立腺癌の現代治療法が生活の質に与える影響の比較特性
局所性前立腺がんの治療法選択の難しさは、根治的前立腺摘除術、外照射療法、密封小線源治療という3つの主要治療法のランダム化比較研究が不足していることに起因しています。各治療法の有効性を研究するだけでなく、患者のQOL（生活の質）への影響を評価することも重要です。QOLは、特定の治療戦略を選択する上で重要な要素となることが多いためです。
5P-36質問票を用いた結果、根治的前立腺摘除術は外照射療法および密封小線源療法よりも優れていることが示されました。術後1ヶ月間はQOL指標の大幅な低下が見られ、術後重症度が高いことが示されましたが、4ヶ月後には元のレベルまで回復しました。根治的前立腺摘除術を受けた患者のQOL指標は、他の群と比較して7～10ポイント高いことが特筆に値します。これは、外科的治療を選択した患者の年齢が平均6歳若いという事実によって説明されます。
術後合併症の頻度は低いものの、小線源治療は生活の質への影響という点で最も好ましくない治療法と考えられています。対照群（未治療患者）と比較すると、小線源治療後には排尿障害（刺激症状および排尿量減少）、性機能、消化管障害が認められました。外照射療法では、下痢、出血、閉塞など、腸管への放射線障害の兆候が顕著に現れます。直腸への影響は多く、肛門括約筋を支配する神経への放射線障害により、便失禁がしばしば観察されます。勃起不全の発症にも同じメカニズムが関与しています。
根治的前立腺摘除術を受けた患者は、尿失禁や性機能障害を経験しますが、全体的な生活の質は外科的治療後が最も高いと考えられています。これは、局所的な腫瘍を確実に除去できる唯一の方法が外科手術であるため、術後合併症に伴う困難を克服する心理的インセンティブがさらに高まるためです。
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術前ホルモン療法と生活の質
現在、局所性前立腺がん患者におけるRP前の術前ホルモン療法の必要性については、依然として議論が続いています。多くの研究において、術前ホルモン療法の使用は余命を延長させず、術後の再発リスクを有意に低減させることもないことが示されている。同時に、長期（6ヶ月以上）の使用は、生活の質の低下、全般的な健康状態の悪化、ほてりの発生、性欲および性機能の低下につながる可能性がある。
一方、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（トリプトレリン）を最長3ヶ月間短期間投与することで、前立腺の容積を大幅に縮小することができます。前立腺は大きく、手術介入を複雑にする可能性があります。さらに、トリプトレリンによる治療は、術中の出血量を減らすのに役立ちます。トリプトレリンの短期投与は、性欲や性機能の著しい低下を引き起こさず、患者の忍容性も高いことに留意することが重要です。さらに、トリプトレリンを使用することで、手術を（病状の進行リスクなしに）延期し、最も都合の良い時期に手術を行うことができます。長期投与の決定は、個々の患者に合わせて行われます。局所腫瘍の転移リスクが高い場合に適応となります。
ホルモン抵抗性
抗アンドロゲン療法は、それに耐性のある細胞の発生に好ましい条件を作り出し、最終的には腫瘍の大部分を占めるようになります。明らかに、耐性の発生において重要な役割を果たしているのは、アンドロゲン受容体を介したシグナル伝達の阻害です。アンドロゲン受容体の変異は、それらをコードする遺伝子の発現と受容体のリガンドに対する感受性に影響を与える可能性があります。しかし、このような変異は一部の腫瘍細胞にのみ見られ、ホルモン療法に対する耐性のすべての症例がそれらに関連している可能性は低いです。タンパク質成長因子は、腫瘍の進行において重要な役割を果たします。上皮成長因子は、前立腺の上皮と間質の増殖を急激に増加させます。これは腫瘍によって活発に産生され、傍分泌成長刺激因子として作用します。ホルモン療法に対する耐性により、自己分泌刺激の重要性が高まり、このタンパク質は制御されない腫瘍の成長を促進します。
ホルモン療法に抵抗性のある腫瘍（ホルモン抵抗性、ホルモン非依存性またはアンドロゲン非依存性前立腺がん）は非常に異質なグループを構成し、その予後はさまざまです。
ホルモン療法に対する抵抗性には2つのレベルがあります。抗アンドロゲン療法単独に対する抵抗性と、第二選択ホルモン療法（エストロゲン、グルココルチコイド、抗アンドロゲン療法の中止）が有効な場合の抵抗性、そして全ての種類のホルモン療法に対する抵抗性を区別する必要があります。
ホルモン療法に対する抵抗性の基準:
- 去勢後のテストステロンレベル;
- PSA レベルが 2 週間間隔で 3 回連続して上昇し、最小値が 2 倍になった。
- 第二選択ホルモン療法中に PSA 値が上昇し、同時に抗アンドロゲン薬を少なくとも 4 週間中止した場合。
- 腫瘍病巣の増加;
- 抗腫瘍効果の低下。
抗腫瘍効果は標準的な基準（RECIST）を用いて評価されるべきである。患者の80～90%はこれらの基準を満たす測定可能な腫瘍巣を持たず、それらの腫瘍巣における骨転移の数を定量化することは困難である。骨外転移が優勢な患者は、骨転移を有する患者よりも予後が不良となる傾向がある。したがって、ホルモン療法の有効性評価については明確な見解はない。最後に、前立腺がん患者においては死因を特定することが困難であるため、腫瘍による死亡リスクよりも全生存率を考慮することが推奨される。
治療効果はPSA値の動態によって評価される場合もありますが、寛解（PSA値の低下の程度と持続期間）の統一基準は存在しません。PSA値の動態は、新薬の有効性を迅速に評価することを可能にします。PSA値による寛解評価の妥当性に関するデータは矛盾しており、治療によってPSA値が急激に変動することがあり、これは薬剤がPSA産生に一時的な影響を与えていることを示唆しています。したがって、PSA値の動態に基づいて薬剤の有効性について結論を導き出すには、薬剤がPSA産生にどのように影響するかを理解し、他の臨床データも考慮する必要があります。これらの限界にもかかわらず、初期のPSA値が2倍以上低下すると、生存率が大幅に向上することが示されています。分子予後因子（例えば、PSA mRNAレベル）は既知であり、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を用いて測定されます。治療の緩和効果は、骨転移に伴う疼痛の軽減によって評価できます。
治療効果を評価するために主観的な基準を用いることがますます提案されています。臨床試験では、十分な数の患者を対象とし、明確な有効性基準を用いてそれぞれの基準を個別に検討する必要があります（例えば、部分寛解と完全寛解を混同しない）。PSA値の動態による評価は他のパラメータと組み合わせてのみ用いるべきです。また、疾患の症状が持続する患者の生活の質（QOL）を評価する必要があります。
有効性を評価するための臨床ガイドライン
PSA レベルが 8 週間で 50% 以上低下すると、他の患者よりも生存率が大幅に高くなります。
骨外転移がある場合は、RECIST 基準に従って治療の効果を評価する必要があります。
症状が顕著な場合は、その変化によって治療の効果を評価できます。
抗アンドロゲン療法の継続
ホルモン療法への抵抗性は、去勢手術を背景に腫瘍が増殖することを意味します。このような場合、まずは去勢手術後のテストステロン値が本当に一定であるかどうかを確認する必要があります（20～50ng%を超えていない）。通常、抗アンドロゲン療法を継続しても効果は小さいです。長期治療による生存率の延長に関する明確なデータはありませんが、ランダム化試験が行われていない状況では、副作用の頻度と重症度を上回る可能性のある利益が得られるため、生涯にわたる抗アンドロゲン療法を推奨する必要があります。
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第二選択ホルモン療法
進行中の抗アンドロゲン療法を背景にしたプロセスの進行中のホルモン療法には、抗アンドロゲン、エストロゲン、ステロイドホルモン合成の阻害剤、および実験薬の中止または追加が含まれます。
抗アンドロゲンの中止
1993年、フルタミドの投与中止後にPSA値が低下するという現象が報告されました。この発見は理論的にも実用的にも大きな意義を有しています。抗アンドロゲン薬の使用を背景に病勢進行した約301名の患者において、抗アンドロゲン薬の投与中止により寛解（PSA値が50%以上低下）が認められ、その状態は約4ヶ月間持続しました。ビカルタミドおよびメゲストロールの投与中止後にも寛解が認められています。
第一選択ホルモン療法後の治療
テストステロン値が去勢レベルを超えない限り、二次ホルモン療法の有効性を予測することは不可能です。ビカルタミドは用量依存性があることが示されており、ホルモン感受性腫瘍では、200mg/日の投与で50mg/日よりもPSA値を大幅に低下させます。しかし、去勢後にPSA値が上昇した場合、抗アンドロゲン剤、フルガミド、またはビカルタミドはごく一部の患者にしか効果がありません。
副腎はアンドロゲンの約10%を産生します。去勢後も腫瘍が進行するにもかかわらず、一部の腫瘍はアンドロゲン濃度に依存しており、副腎摘出術やステロイドホルモンの合成を抑制する薬剤によるアンドロゲン濃度のさらなる低下が、寛解をもたらすことがあります。アミノグルテチマド、ケトコナゾール、グルココルチコイドは、患者の4分の1においてPSA値を約4ヶ月間2分の1に低下させます。
腫瘍細胞にはエストロゲン受容体が存在する。動物実験では、去勢によってその発現が増加することが示されている。試験管内実験では、エストロゲンが抗アンドロゲン療法に抵抗性のある腫瘍から単離された変異アンドロゲン受容体を刺激する能力があることが示されている。抗エストロゲン剤は患者の10%に寛解をもたらす。高用量のエストロゲンの使用による寛解例も報告されている。その作用は、おそらくアポトーシス誘導による、有糸分裂の阻害と直接的な細胞毒性作用に関連している。しかし、低用量のジエチルシグモイドロールであっても、患者の31%に深部静脈血栓症、1%に心筋梗塞を引き起こす可能性がある。
対症療法の臨床ガイドライン
骨転移による合併症を予防するために、ビスホスホネート（ゾレドロン酸）が推奨されます。
骨の痛みが初めて現れた場合は、対症療法（同位元素投与、外部放射線照射、鎮痛剤）を処方する必要があります。
根治的前立腺摘除術後の患者の排尿障害
根治的前立腺摘除術後の排尿障害の中で、最も多くみられるのは尿失禁です。Karakevichら（2000年）の研究によると、この合併症は根治的前立腺摘除術後の生活の質を低下させる主な要因です。症例の15～60%に発生します。このような大きな数値の差は、多くの場合、尿失禁は一時的な現象であり、数週間から数ヶ月で自然に消失するという事実によって説明されます。
神経温存オプションとは異なり、従来の RPE 技術を使用すると、括約筋装置の機能回復期間が 2 倍になります。
膀胱コントロール
尿失禁の頻度に影響を与えるもう一つの重要な要因は、患者の年齢です。60～69歳の患者における長期尿失禁（2年以上）の頻度は5～10%、70歳以上の患者では15%です。治療後1年で術前と同じ尿位で尿を我慢できる患者は61%に過ぎませんが、6ヶ月後には90%の患者が尿パッドを使用しません。したがって、術後6ヶ月経過しても括約筋の機能障害が残存しているとしても、患者にとって大きな懸念事項にはなりません。
尿失禁が長期間続く場合、コラーゲン注射や人工括約筋移植などの処置が行われることがありますが、これらの処置を受ける患者はわずか3%です。最も長期間の尿失禁は、手術前に同様の症状を自覚していた患者に多く見られることに留意することが重要です。
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根治的前立腺摘出術後の性機能障害
インポテンス（勃起不全）は前立腺摘出術の一般的な合併症であり、患者の生活の質に重大な影響を与えます。多くの男性が前立腺がんの治療法を選択する際に、余命延長ではなく勃起力の維持を重視しているという事実からも、このことが裏付けられます。大多数の患者は、術後最初の数ヶ月でこの問題に直面します。その後の正常な性機能の回復は様々であり、術前の性機能障害の有無、ホルモン状態、そして神経温存法を用いた根治的前立腺摘出術の適用の有無によって異なります。しかし、血管神経束を温存した場合でも、勃起機能の回復には数ヶ月、あるいは数年かかる場合があります。ホスホジエステラーゼ5阻害薬、尿道坐剤、プロスタグランジン薬の海綿体内注射、吸引器の使用といった薬剤を用いて勃起を促進することは正当であると考えられています。陰茎プロテーゼは、勃起不全の治療に非常に効果的な方法と考えられています。残念ながら、65歳以上の男性の多くは、術前と比較して勃起機能が完全に自然に回復することはありませんが、多くの患者が上記の方法を適用または使用することで、満足のいく性行為を達成しています。神経温存RPを施行した若年患者（40～60歳）は、追加治療なしで性交を完全に行えるようになる割合が有意に高くなっています。Talcottら（1997）は、神経温存RPを施行した後、従来の方法と比較して勃起不全の頻度は低いものの、性行為に対する不満のレベルは変わらないことを示しました。
経験上、性機能障害は排尿障害に比べて患者の不快感がはるかに少ないことが分かっています。これは、患者の多くが高齢であり、術前に性交経験がなかったこと、そして術後の勃起不全が生活の質に悪影響を与えないことが理由です。研究によると、患者の75%が術後の性機能の変化に満足しているか適応していると回答しており、完全な勃起を報告した患者はわずか12%でした。治療法を選択する際には、この事実を考慮する必要があります。
局所性前立腺がん患者の治療における生活の質
現代の文献では、前立腺がん（PCa）の治療完了後の患者の生活の質の問題に多くの注目が集まっています。
前立腺がんのあらゆる現代治療法は、重篤かつ長期的な合併症を伴い、現時点では最も効果的な治療法を特定することは不可能です。多くの腫瘍性疾患において、5年生存率は治癒の指標となることが多い一方、局所性前立腺がんの場合、最初の5年間の死亡率は稀です。
このように、平均余命が長いことから、治療法の選択においては患者の意見を考慮する必要があり、治療の結果が病気そのものよりも重篤であってはなりません。この点において、近年では治療法の有効性だけでなく、患者の生活の質への影響にもますます注目が集まっています。
前立腺がんの化学療法と生活の質
ホルモン抵抗性前立腺癌（PCa）では、複数の化学療法レジメンの有効性が示されています。最近実施された2件の試験では、ドセタキセルはミトキサントロン＋プレドニゾロンと比較して、生存期間の中央値を約2カ月延長しました。TAX-327試験には、ミトキサントロン（3週間ごとに12 mg/m² -グループ1）またはドセタキセル（3週間ごとに75 mg/ m² - グループ2、1週間の休薬を挟んで5週間連続で毎週30 mg/m² - グループ3）を投与された1,006人の患者が参加しました。生存期間の中央値はそれぞれ16.5、18.9、17.4カ月でした。寛解率（PSA値が2倍以上低下）は32、45、48%でした。有意な疼痛緩和が認められた患者の割合は22、35、31%でした。副作用は3つのグループすべてで同様でしたが、生活の質はドセタキセルの方が有意に高くなりました。
SWOG 99試験では、16,674人の患者がエストラムスチンと併用して、ミトキサントロン（12 mg/ m²を3週間ごと）またはドセタキセル（60 mg/m²を3週間ごと）を投与されました。生存期間の中央値はそれぞれ15.6ヶ月と17.5ヶ月、無増悪期間の中央値はそれぞれ3.2ヶ月と6.3ヶ月、寛解率（PSA値の低下）はそれぞれ27%と50%でした。疼痛緩和効果は両群で同等でしたが、有害事象の発現率はドセタキセル群で有意に高くなりました。
ホルモン療法を背景にPSA値が上昇しただけの場合に化学療法の有効性について研究が行われていないため、化学療法を開始する最適な時期は不明です。化学療法への切り替えは個別に決定されますが、PSA値が2回連続して上昇し、5 ng/mlを超えた後に化学療法を開始することが推奨される場合もあります。
ガクサンとアンチセンスオリゴヌクレオチド、カルシトリオール、エキシスリンド、サリドマイドの併用試験では、寛解率は60%に達します。ドセタキセル（30 mg/m²を毎週3週間連続投与し、1週間の休薬期間を設ける）とサリドマイド（200 mg/日経口投与）を併用した小規模な無作為化試験では、寛解率（53%）がドセタキセル単独療法（37%）よりも高く、無増悪期間の中央値はそれぞれ5.9ヶ月と3.7ヶ月でした。1年半生存率は68%と43%でした。しかし、サリドマイド^療法の追加により、合併症（血栓塞栓症を含む）のリスクは0%から28%に増加しました。
転移に伴う骨痛に対するミトキサントロンとグルココルチコイドの併用療法は、大きな注目を集めています。試験「САLGB 9182」では、244人の患者がヒドロコルチゾン、またはヒドロコルチゾンとミトキサントロン（12 mg/m 2、3週間ごと）を投与されました。ミトキサントロンを追加投与した場合、寛解頻度、無増悪期間、および生活の質は有意に向上しました。161人の患者を対象とした別の試験では、プレドニゾロンにミトキサントロンを追加投与することで、鎮痛効果（29%と12%）と症状発現期間（43週間と18週間）が有意に増加しました。寛解頻度と生存期間の中央値は、ミトキサントロンを使用しなかった場合と同じでした。これらの試験では生存率の上昇は示されませんでしたが、疼痛の軽減により、ミトキサントロンによって生活の質が有意に改善されました。
予備試験では、結合型ドキソルビシン、パクリタキセル＋カルボプラチン＋エストラムスチン、ビンブラスチン＋ドキソルビシンと同位元素の併用、ドセタキセル＋ミトキサントロンが良好な結果を示した。ランダム化試験は実施されていない。
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予報
組織マーカーや血清マーカーを用いた多くの試みにもかかわらず、腫瘍疾患の予後において最も重要な因子は、腫瘍細胞の分化度と病期であると考えられています。高分化腫瘍の患者は腫瘍特異生存率が高い一方、低分化腫瘍や前立腺被膜浸潤を伴う局所性前立腺癌（T3 ）の患者では、予後は極めて不良です。