ピルビン酸キナーゼ欠損症：原因、症状、診断、治療

ピルビン酸キナーゼ活性欠損症は、G6PD欠損症に次いで遺伝性溶血性貧血の2番目に多い原因です。常染色体劣性遺伝形式で遺伝し、慢性溶血性貧血（非球状貧血）として発症します。人口の20,000人に1人の割合で発生し、あらゆる民族集団で認められます。

ピルビン酸キナーゼ欠損症の病態

赤血球中のピルビン酸キナーゼの欠損により、解糖系が阻害され、アデノシン三リン酸（ATP）の生成が不十分になります。成熟赤血球中のATPレベルの低下により、陽イオン輸送が阻害されます。つまり、カリウムイオンが失われ、赤血球中のナトリウムイオン濃度の上昇が阻害されます。その結果、一価イオン濃度が低下し、細胞の脱水が起こります。

ピルビン酸キナーゼは、解糖経路の主要酵素の一つです。ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸からピルビン酸への変換を触媒し、ATP（アデノシン三リン酸）生成の解糖反応に関与します。この酵素は、フルクトース-1,6-二リン酸（F-1,6-DP）によってアロステリックに活性化され、生成されたATPによって阻害されます。ピルビン酸キナーゼが欠損すると、2,3-ジホスホグリセリン酸をはじめとする解糖産物が赤血球に蓄積します。赤血球中のATP、ピルビン酸、乳酸の濃度は低下します。逆説的に、赤血球中のアデノシン一リン酸（AMP）とADPの濃度も低下します。これは主に、ATPがホスホリボシルピロリン酸合成酵素やアデニンヌクレオチドの合成に関与する他の酵素に依存しているためです。 ATP欠乏はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の合成にも影響を及ぼします。解糖系の速度はNADの供給量（量）によって制限されるため、NAD合成が不十分だとATP生成がさらに減少し、赤血球の溶血を引き起こします。この疾患は常染色体劣性遺伝性です。

ピルビン酸キナーゼ欠損症の診断

赤血球中のピルビン酸キナーゼ活性を測定すると、通常、正常値の5～20%に低下します。疾患の遺伝性を確認するには、患者の両親や親族を検査する必要があります。

血液学的パラメータ

一般的な血液検査では、溶血性非球状赤血球性貧血の兆候が明らかになります。

• ヘモグロビン濃度 - 60～120 g/l;
• ヘマトクリット値 - 17～37%
• 正色素性;
• 正赤血球症（1歳未満の小児で網状赤血球が高値の場合、大赤血球症の可能性がある）
• 網状赤血球 2.5～15％、脾臓摘出後 - 最大70％
• 形態学的特徴：
  • 赤血球多染症;
  • 赤血球異型度;
  • 変形赤血球症;
  • 正芽球が存在する可能性がある。

インキュベーション前の赤血球の浸透圧抵抗は変化しませんが、インキュベーション後は減少し、ATP の添加によって修正されます。

自己溶血は著しく増加し、ATP の添加によって修正されますが、グルコースの添加では修正されません。

赤血球ピルビン酸キナーゼの活性は正常の 5 ～ 20 % に低下し、2,3-ジホスホグリセリン酸などの解糖中間代謝物の含有量は 2 ～ 3 倍に増加します。2,3-ジホスホグリセリン酸の含有量の増加により、酸素解離曲線は右にシフトします (ヘモグロビンの酸素に対する親和性が低下します)。

スクリーニング検査は、紫外線下でのNADHの蛍光に基づきます。検査対象の血液にホスホエノールピルビン酸、NADH、乳酸脱水素酵素を加え、ろ紙に塗布して紫外線下で観察します。ピルビン酸キナーゼ欠損症の場合、ピルビン酸が生成されず、NADHも利用されないため、蛍光は45～60分間持続します。通常、蛍光は15分後に消失します。

ピルビン酸キナーゼ欠損症の症状

この病気はどの年齢でも発見される可能性がありますが、最も多くは生後数年間に発症します。症状の重症度は様々で、薬物療法が原因ではない重度の貧血がみられる場合もあります。黄疸は通常、出生時から現れます。溶血は細胞内に局在し、網内系細胞を含む様々な臓器に均一に発生します。患者は皮膚蒼白、黄疸、脾腫を呈します。脾腫はほぼ常に認められます。加齢とともに、胆石症、二次性鉄過剰症、そして赤血球の頻繁な輸血による骨格の変化が進行します。再生不良性障害はパルボウイルスB19の感染によって引き起こされます。

ピルビン酸キナーゼ欠損症の治療

葉酸0.001g/日を毎日摂取してください。

ヘモグロビン濃度を 70 g/l 以上に保つための赤血球補充療法。

脾臓摘出術は、赤血球輸血の必要性が年間200～220 ml/kg（赤血球濃度75%）を超える場合、左季肋部痛を伴う脾腫、および/または脾破裂の危険性がある場合、ならびに脾機能亢進症の場合にのみ行われます。外科的治療の前に、患者は髄膜炎菌、肺炎球菌、およびインフルエンザ菌b型感染症のワクチン接種を受ける必要があります。

ピルビン酸キナーゼ欠乏の状態では、サリチル酸塩はミトコンドリアにおける酸化リン酸化の阻害を引き起こすため、サリチル酸塩の使用は望ましくありません。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]