パクリタキセル

パクリタキセルは抗腫瘍作用を持つ薬剤で、イチイ科の赤い木であるイチイ属の植物、Taxus baccata から得られる天然原料から半合成的に製造されます。

主な応用分野は、腫瘍性疾患の患者に対する化学療法に処方される薬剤です。この抗腫瘍剤は、肺、喉頭、鼻咽頭および口腔粘膜の悪性病変、乳がん、卵巣腫瘍などの治療レジメンに含まれています。

この薬剤は強力な有糸分裂阻害剤であり、二量体チューブリン分子が微小管の組み立てに関与する過程を刺激する作用を示す。パクリタキセルの使用は、微小管の構造安定化にも役立ち、細胞分裂期における動的再編成の速度を低下させ、その結果、細胞の有糸分裂機能に悪影響が及ぶ。その結果、細胞のライフサイクル全体を通して、微小管によって形成される異常なクラスターの発生が誘導され、さらに、有糸分裂中に微小管の複数の星状クラスターが形成される。

この薬剤の投与のための新たなレジメンと組み合わせ特性のさらなる開発が進行中であり、腫瘍形成の分子遺伝子型に基づいて化学療法の高度な個別化を保証するという点で非常に有望です。

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適応症 パクリタキセル

パクリタキセルの使用適応は、あらゆる種類の腫瘍の治療に使用される薬剤の中でその有効性の高さによって決定されます。

したがって、卵巣がんにおいては、この薬剤の使用が推奨されます。この場合、この薬剤は、悪性病変の広範囲にわたる形態、または1cmを超えない残存腫瘍形成に対する第一選択治療に含まれます。さらに、開腹手術後には、パクリタキセルとシスプラチンの併用療法が用いられます。卵巣がんの第二選択治療では、転移があり、標準的な治療手段では十分な治療効果が得られない場合に、この薬剤が使用されます。

パクリタキセルの使用適応は、乳がんの存在です。主に、術後補助療法終了後にリンパ節転移がある場合、標準的な併用療法が適応となります。術後補助療法開始から6ヶ月以内に再発した場合も同様です。二次治療として、標準的な治療法が効果不十分と判断された場合の乳がんの転移に対する治療として用いることもあります。

さらに、この薬剤を第二選択療法として治療計画に含める根拠は、エイズにおけるカポジ肉腫に関連してリポソームアントラサイクリン療法が望ましい効果を示さなかったことである。

パクリタキセルは非小細胞肺がんの第一選択治療にも適応があります。この治療ではシストプラチンとの併用療法が含まれますが、この薬剤は外科的治療が予定されておらず、X線治療は想定されていない患者にのみ処方されます。

パクリタキセルの使用が正当化される可能性があるその他のケースとしては、首と頭の扁平上皮がん、膀胱の移行上皮がん、食道の悪性腫瘍、白血病などが挙げられます。

上記のすべてを踏まえると、パクリタキセルの使用適応症が相当数の腫瘍性疾患に及ぶことが明らかになります。それぞれの症例において、この薬剤は複合的な癌治療の一環として、それぞれ異なる程度の、しかし概して非常に高い有効性を示します。

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リリースフォーム

パクリタキセルは濃縮液の形で入手可能で、その後の静脈内注入による投与用の溶液を調製するために使用されます。

本剤1mlにはパクリタキセル6mgが含まれています。この主成分に加え、窒素、無水エタノール、精製マクロゴールグリセロールリシノール酸塩などの様々な補助物質が含まれています。

濃縮液は透明な加水分解ガラス（クラスI）製のボトルに入っています。ボトルの容量は5ミリリットルまたは16.7ミリリットルです。ボトルの栓は臭化ブチルゴム製で、その上にアルミニウム製のシェルが巻かれてキャップが形成され、さらにポリプロピレン製の蓋が付いています。

ボトルは段ボール箱に入れられ、製造業者はパクリタキセルという薬剤の使用説明書を記載した折り畳みシートもこの箱に入れます。このようなパッケージに入っているボトルの数に関しては、ある程度の違いがあることに注意する必要があります。そのため、箱を開けると、5 mlの薬剤が入った30 mgのボトルが1本だけ入っていますが、より大きなパッケージには、同様の容量のボトルが10本入っていることもあります。100 mgあたり1本、つまり16.7 mlのオプションも提供されています。パクリタキセルが使用される治療計画、処方された投与量、使用頻度は、患者ごとに異なり、厳密に個別であるため、どの薬剤放出形態が最も便利であるかによって異なります。

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薬力学

パクリタキセルの薬理作用は、抗腫瘍薬理作用として発現します。本剤の使用により、有糸分裂過程を阻害する効果と細胞毒性作用が発現します。パクリタキセルはβ-チューブリン微小管と特異的に結合し、このタンパク質の脱重合を阻害します。これは極めて重要です。

パクリタキセルの効果は、微小管ネットワークの正常な動的再編成を抑制することです。これは間期の発生に非常に重要であり、これがないと細胞は有糸分裂中に機能することができません。

この薬剤の薬理学的特徴の一つは、有糸分裂期に複数の中心小体の形成を促すことです。パクリタキセルは細胞周期全体を通して微小管の異常な束の形成を促進し、有糸分裂期には星のような外観を持つクラスター、すなわちアスターを形成します。

パクリタキセルの薬理作用は、骨髄における造血プロセスの抑制も特徴としています。さらに、実験研究の結果からも明らかなように、この薬剤は胎児毒性を有し、生殖機能の低下を引き起こす可能性があります。

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薬物動態

パクリタキセルの薬物動態を特徴付けるプロセスの本質は次のとおりです。

薬剤を静脈内投与すると、二相性の速度論に従って血漿中の薬剤濃度が低下し始めます。

パクリタキセルの特異的な薬物動態特性を明らかにするため、投与後3時間および24時間における変化について試験を実施しました。投与量はそれぞれ1平方メートルあたり135ミリグラムおよび175ミリグラムでした。得られた結果に基づき、投与量の増加に伴い、3時間以上経過すると薬物動態が非線形になることが示唆されました。投与量を30%増加（135 mg/m²から175 mg/m²へ）すると、Cmaxは75%、AUCは81%増加しました。

また、複数回の治療コースを繰り返しても、薬剤の服用に関連して累積効果が発生する傾向はないことも判明しました。

さらに、パクリタキセルはタンパク質に 89 ～ 98 パーセント結合することがわかりました。

パクリタキセルの薬物動態はこれまで十分に研究されていません。入手可能なデータは、パクリタキセルが肝臓で生体内変換され、水酸化代謝物が形成されることを示唆するのみです。パクリタキセルは胆汁中に排泄され、体外に排出されます。

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投薬および投与

パクリタキセルの投与方法と投与量は、この薬剤を扱う際に従わなければならないいくつかの実際的なガイドラインによって規制されています。

治療段階、すなわち直接投与を開始する前に、一定の準備期間を設ける必要があることに注意する必要があります。この期間中、パクリタキセルを処方されたすべての患者は、例外なく前投薬を受ける必要があります。その本質は、重度の過敏症反応を予防するために、抗ヒスタミン薬とグルココルチコステロイド薬、つまりH2ヒスタミン受容体拮抗薬を使用することです。例えば、デキサメタゾンを点滴の12時間から6時間前に20mg投与します。デキサメタゾンの代わりに、ジフェンヒドラミン（50mg）や同様の効果を持つ他の薬剤を使用することもできます。また、30分から1時間前に、ラニチジン50mgまたはシメチジン300mgを静脈内投与することもできます。

注入液はパクリタキセルの投与を実際に開始する前に準備されます。

この目的のために、濃縮液は0.9%塩化ナトリウム溶液と混合されます。5%ブドウ糖溶液、塩化ナトリウムを含む注射用ブドウ糖溶液、および5%ブドウ糖溶液を含むリンゲル液（最終濃度は0.3～1.2mg/ml）も本剤との併用が認められます。

パクリタキセルは静脈内投与され、1回135～175mg/m²の薬剤が3～24時間かけて体内に取り込まれます。各投与コースは、前回の投与コースから少なくとも21日間の休薬期間をあけて行います。この薬剤は、好中球数と血球数がそれぞれ1500/mcl以上、血小板数が100,000/mcl以上になるまで投与されます。

この薬剤によるエイズにおけるカポジ肉腫の治療は、14 日間の休止を挟みながら 3 時間かけて 100 mg/m2 を投与することで行われます。

この抗腫瘍剤の投与方法および投与量は、各患者の病歴、病気の性質、病期および重症度、ならびにパクリタキセルの成分に対する個々の耐性要因に基づいて異なる場合があります。

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妊娠中に使用する パクリタキセル

妊娠中のパクリタキセルの使用は、多くの種類の癌の治療に効果があることが証明されているにもかかわらず、人体におけるその作用機序が現時点では完全には解明されていないという点において、少なくとも懸念材料となるでしょう。そして、体が特に脆弱な状態にある女性にとって、外的要因によるあらゆる脅威は、何倍にも重くのしかかります。これは、彼女が責任を負っている将来の小さな子供にも当てはまります。

この薬剤は、子宮内発育中の胎児への影響を評価するための既存の基準（FDA）に基づき、カテゴリーDに分類されています。これは、胎児へのリスクが確認されているにもかかわらず、特定の要因と状況の組み合わせにおいては、パクリタキセルの使用が正当化される可能性があることを意味します。この薬剤は、妊娠している女性の生死に関わる問題がある場合、または妊娠している女性にとって期待される好ましい変化が、可能な限り最小限であっても胎児に悪影響を及ぼす可能性が高い場合にのみ処方されます。

この薬剤は胎児毒性および胚毒性を持つことが実験的に確認されているため、妊娠中のパクリタキセルの使用は例外的な場合にのみ処方されます。パクリタキセルによる治療中は、信頼できる避妊法を用いるべきであり、授乳中は治療期間中、乳児への授乳を中止する必要があります。

禁忌

パクリタキセルの使用禁忌は、まず第一に、この薬剤と、投与形態にマクロゴールグリセロールリシノール酸エステルが存在する薬剤の両方に対する個人の過敏症によって引き起こされる可能性があります。

パクリタキセルは、治療中に記録された好中球数が 1000/μl 以下である場合、エイズで発生する可能性があるカポジ肉腫の治療計画から除外する必要がある薬剤のリストに含まれています。

存在する好中球の初期量に関して注意すべきもう 1 つの点は、固形腫瘍において好中球が 1500/μl に達しない場合、この事実により、この薬剤は治療に使用するには不適切と判断されるということです。

パクリタキセルは、血小板減少症が100,000/μL未満であれば、あらゆる注意を払って使用できます。定量指標が下限値の1500/μLを下回る場合は、絶対に禁忌となります。

肝不全、重度の心虚血、不整脈、6か月以内に心筋梗塞の既往歴がある場合は禁止されます。

妊娠中、授乳中、授乳中もパクリタキセルの使用を控えることが推奨されます。

直接的な禁忌ではないものの、パクリタキセルの使用中に特別な注意が必要となる症例もあります。慢性心不全、狭心症、不整脈などです。また、いくつかの感染症も含まれます。

他の薬剤と同様に、パクリタキセルにも長所と短所があり、抗がん療法で使用される多くの薬剤と異なる特徴である強力な根治効果を示します。しかし同時に、このようにして得られる効果の代償として、しばしば様々な副作用が伴います。そのため、パクリタキセルの使用には禁忌があり、付随するあらゆる副作用の発生を予防および軽減するための特別な指示があります。

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副作用 パクリタキセル

パクリタキセルの副作用の頻度と重症度は、主に投与量に依存するという事実によって決まります。

薬剤投与後の最初の数時間は、気管支けいれん、血圧低下、顔面紅潮、胸痛、皮膚発疹などのアレルギー反応が起こることがあります。

造血機能の遂行に関わる人体器官は、薬剤の使用に対して、貧血、血小板減少症、および好中球減少症といった特異的な反応を示す可能性があります。用量増加を制限する必要がある主な要因は、用量増加によって骨髄機能が抑制され、その毒性作用により特に顆粒球系生殖細胞に影響を及ぼすことです。好中球数は投与後8日目から11日目にかけて最低値に達し、その後3週間で正常化します。

パクリタキセル投与中にみられる特徴的な症状は、心血管系に固有のものです。副作用は、血圧の変動の好ましくないダイナミクスの出現として現れ、主に血圧低下傾向を示します。血圧上昇はまれに認められます。薬剤投与の結果、心拍数の増加、徐脈、房室ブロック、血管血栓症および血栓性静脈炎の発症がみられることがあります。心電図上の心拍数指標の変化も認められます。

体内で薬剤が活発に作用するため、中枢神経系が攻撃を受けます。これは主に知覚異常として現れます。まれに、大発作型てんかん、運動失調、脳症、視覚障害、自律神経障害が認められる場合があります。後者は、麻痺性腸閉塞や起立性低血圧の原因となることがよくあります。

パクリタキセルは肝機能に悪影響を及ぼし、血清肝トランスアミナーゼ（主にAST）、アルカリホスファターゼ、およびビリルビン値の上昇を引き起こす可能性があります。肝性脳症および肝壊死が起こる可能性があります。

呼吸器系は薬剤の作用に反応し、肺線維症、間質性肺炎、肺塞栓症などの症状を呈します。パクリタキセルを放射線療法と同時に使用すると、放射線肺炎を発症するリスクが高まります。

その結果、消化器系の機能障害が起こり、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、食欲不振などの症状が現れます。

筋骨格系も副作用の影響を受ける可能性があり、筋肉痛や関節痛として現れます。

パクリタキセルの副作用は、体の様々な臓器や器官系に影響を及ぼす可能性があり、非常に深刻な結果をもたらす可能性があります。したがって、この薬剤は医師の監督下で、慎重に選択された用量を厳守して使用することが非常に重要です。これにより、最大限の効果が得られ、同時に患者の状態への悪影響を最小限に抑えることができます。

過剰摂取

個々の患者に最適なパクリタキセルの投与計画と必要投与量を決定するために、専門の医学文献に記載されている情報が用いられます。この点における専門医の役割は、可能な限り最小限の投与量を選択することです。これにより、治癒の良好な進行に貢献すると同時に、必要な最適投与量を超えた場合に起こり得る副作用の発生を防ぐことができます。

不当に高い用量を投与した場合、過剰摂取は特定の症状の発現によって特徴付けられます。

この薬剤が過剰に人体に入ると、骨髄の造血機能に関連するプロセスの活動が著しく低下します。

中枢神経系も影響を受け、その反応として末梢神経障害が発症します。

粘膜炎の発生が観察され、そこではさまざまな内臓の粘膜に炎症プロセスが発生し、潰瘍も発生します。

過剰投与によるこのような悪影響を回避するため、パクリタキセル投与期間中は、医師が患者の状態を常にモニタリングする必要があります。特に、血中好中球数には注意が必要です。好中球数が1週間以上500/mm³未満の場合、または末梢血好中球減少症が重度の場合は、その後の投与コースでは投与量を20%減量する必要があります。

パクリタキセルの過剰摂取には特別な治療は必要ありません。すべての治療は対症療法です。現在、この薬剤に対する解毒剤はありません。

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他の薬との相互作用

パクリタキセルと他の薬剤との相互作用に関する研究に基づくと、パクリタキセルとシスプラチンを連続して投与する場合、シスプラチンを最初に投与し、その後にパクリタキセルを投与すると、骨髄毒性作用がより顕著になることが示唆されます。この点において、シスプラチン投与後のシスプラチン投与後の骨髄クリアランスは、平均値で約20%減少しました。

薬剤注入前にシメチジンを前投与した場合、平均総パクリタキセルクリアランスは変化しませんでした。

生体内および生体外のデータでは、ベラパミル、ジアゼパム、ケトコナゾール、キニジン、シクロスポリン、シメチジンなどのミクロソーム酸化を阻害する薬剤と組み合わせると、パクリタキセルの代謝プロセスが抑制されることが示唆されています。

この薬剤の使用に、治療計画にデキサメタゾン、ラニチジン、ジフェンヒドラミンを同時に含める場合、血漿中のタンパク質への結合にはまったく影響しません。

パクリタキセルと他の薬剤との相互作用は、その組み合わせによって、その使用における特定の側面の重篤度を増強または軽減する可能性があります。場合によっては、薬剤の治療効果の向上に寄与することもありますし、逆に、その有効性を低下させる場合もあります。合理的な治療計画を立てる際には、これらすべての要因を考慮する必要があります。

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保管条件

この薬は強力な薬であるため、医薬品を保管しなければならない特別な条件の基準によれば、グループ B に属します。つまり、パクリタキセルの保管条件には主に特別な注意が必要であり、他のすべての医薬品とは別に保管する必要があります。

パクリタキセルの成分の中には、ポリ塩化ビニル製の可塑性容器からフタル酸ジ-2-ヘキシル（DEHP）が溶出する可能性があるという特性を無視することはできません。薬剤をこのような容器に保管する期間が長くなるほど、溶液中のDEHP濃度は上昇し、それに伴いDEHPの溶出量も増加します。このため、薬剤の保管および投与には、ポリ塩化ビニルを使用しない器具を使用する必要があります。

パクリタキセルの保管条件は、他の多くの薬剤を扱う際に遵守すべき基本的な規則や原則と基本的に変わりません。これは主に、適切な温度（この場合は25℃）を維持し、光に当たらないようにすることです。また、薬剤は子供の手の届かない場所に保管することが伝統的に推奨されています。

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賞味期限

本剤の有効期間は、パッケージに記載されている製造日から2年間です。パクリタキセルは有効期限を過ぎた使用は避けてください。