ノルモチミクス

精神薬物療法の二次予防作用とは、複数の薬剤を長期にわたって服用することで、次の感情段階または統合失調感情発作の発症を予防するか、その重症度を大幅に軽減する能力を指します。二次薬物予防という概念は1960年代から用いられてきました。このような薬剤の予防作用を表すために、M. Schouは「正常気分調節」、すなわち気分バランス調整という用語を提唱しました。この用語は、感情の逆転を引き起こすことなく両極の症状の発現を抑制し、患者の状態を安定したレベルに保つという、薬剤の作用の二峰性を示しています。

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ノルモチミクス処方の適応

予防的薬物療法は、次の統合失調感情発作または感情期の終了時または直後に、神経遮断薬、抗うつ薬、または精神安定薬による維持療法を背景に開始されるべきであり、寛解が確立するにつれて徐々に中止されます。正常気分安定薬の処方の適応は、過去2年間にICD-10の以下の診断カテゴリーに該当する感情的構造または感情妄想的構造の増悪が少なくとも2回認められることです。

• 統合失調感情障害（F25）
• 双極性感情障害（BAD）
• 再発性うつ病（RDD）
• 慢性気分障害
• 気分循環性障害（F4.0）
• 気分変調症（F34.1）。

有効性を予測するために臨床的要因と既往歴要因を考慮して正常気分療法を選択するアルゴリズムは次のとおりです。

カルバマゼピンの適応症：

• 病気の早期発症;
• 頻繁な増悪（年に4回以上）
• o - 「有機的に欠陥のある土壌」の存在：気分変調症、気分不快症。
• 逆転した概日リズム;
• リチウム塩に対する耐性;
• 統合失調感情障害;
• あらゆる形態のうつ病の有病率
• 単極性うつ病;
• 怒り狂う狂気;
• 重要な経験の欠如。

リチウム塩の目的は以下のとおりです。

• 情動スペクトラム障害の遺伝的負担;
• 陰性症状の重症度が低い
• 病前における同調的性格;
• 「有機的に欠陥のある土壌」が存在しない;
• 典型的な双極性障害;
• 攻撃の調和のとれた絵。
• 躁病エピソードの優位性;
• 位相反転がない;
• 概日リズム;
• 良好な寛解の存在。

バルプロ酸の適応症は次のとおりです。

• 双極性障害;
• 躁病エピソードの優位性;
• 慢性情動気分障害;
• 「有機物が欠乏した土壌」の存在。
• エピソードにおける不快な症状の発現;
• 逆転した概日リズム;
• リチウム塩に対する耐性;
• カルバマゼピンに対する耐性。

専門家の合意によって策定された基準（専門家の合意ガイドラインシリーズ：双極性障害の薬物治療、2000 年）によれば、双極性障害の治療には以下が含まれます。

• 治療のすべての段階で正常刺激薬を使用する必要性
• 第一選択薬として、リチウムまたはバルプロ酸の単独療法を使用する。単独療法が効果がない場合、これらの薬剤の併用を使用する。
• 第二選択薬としてカルバマゼピンの使用;
• 第一選択薬および第二選択薬が効果がない場合、他の抗てんかん薬を使用します。
• 臨床像に軽度のうつ状態が含まれる場合、第一選択薬はラモトリギンまたはバルプロ酸の単剤療法です。
• より重度のうつ状態の場合 - 「標準的な」抗うつ薬とリチウムまたはバルプロ酸の併用を使用します。

抗うつ薬は寛解開始後2～6か月間使用されます。

正常胸腺薬の分類

現在、正常胸腺薬には以下のものがあります。

• リチウム塩（炭酸リチウム、徐放性リチウム製剤）
• 抗てんかん薬;
• カルバマゼピン誘導体;
• バルプロ酸誘導体;
• 第三世代抗てんかん薬（ラモトリギン）
• カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム）。

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リチウム塩

リチウム塩は1963年から予防療法として用いられており、1960年代末までに、その長期使用が再発性情動障害の患者に明確な予防効果をもたらすことが明らかになりました。リチウムは、気分や精神活動の病的な段階的障害を予防し、すなわち、人の背景にある感情状態を安定させることが明らかになりました。そのため、リチウム塩は、正常気分安定薬、または胸腺安定薬（Delay J.、Deniker P.、1961の命名法によれば胸腺緩和薬）と呼ばれる独立した向精神薬のクラスの特定に貢献しました。

最新のデータによると、リチウム塩の治療的使用の主な適応症は、軽躁病および中等度の躁病状態であり、症候群が単純であるほど、すなわちその精神病理学的特徴が典型的な（古典的な）躁病に近づくほど、治療効果は高くなります。うつ病の治療におけるリチウムの使用の妥当性については、依然として議論の余地があります。リチウム塩は効果的な抗うつ薬とはみなされません。リチウムは、感情が混在する浅いうつ病状態、すなわち以前の躁病相の包含を保持している場合にのみ、肯定的な治療効果を発揮します。リチウムは、重度の内因性うつ病の治療には適応がなく、反応性うつ病や神経性うつ病への使用も不適切です。同時に、難治性うつ病の治療計画にリチウムを含めることが推奨されています。予防療法は長期間（場合によっては数年間）実施されます。正常気分障害薬の突然の中止は、感情障害の急速な発症につながる可能性があります。予防療法の中止は、数週間かけて徐々に行う必要があります。患者には病状が悪化する可能性があることを警告する必要があります。

リチウム塩の実証された予防効果と、これらの薬剤の臨床現場への導入は、臨床精神薬理学の最も重要な成果の 1 つであるにもかかわらず、リチウムの使用は現在、以下の要因によって制限されています。

副作用の発生率が高い：

• リチウム振戦;
• 消化不良（吐き気、嘔吐、下痢）
• 体重増加（主に多量の水分摂取による）
• 腎機能障害（二次性多飲を伴う多尿、糸球体症、間質性腎炎、腎不全）
• 心臓毒性作用（低カリウム血症）
• 水塩代謝の違反;
• けいれん（そのためてんかん患者には使用できません）
• 頻度は低いですが、甲状腺機能に影響します（甲状腺腫、眼球突出、甲状腺機能亢進症）。

制御の難しさ: 患者の血液中のリチウム含有量は、最初の 1 か月間は毎週、次の 1 か月間は 2 週間に 1 回測定する必要があります。6 か月後からは 2 か月ごとに測定する必要がありますが、患者のリチウム状態が 1 年間安定している場合にのみ、1 年に 3 ～ 4 回レベルを監視できます。

患者は水塩食を摂る必要があります。体内の水分量や各種塩の含有量の変化は、体外に排出されるリチウム量に影響を与え、その結果、血中リチウム濃度は低下または上昇します。ナトリウム塩の過剰摂取はリチウム濃度の低下を引き起こし、逆に、ナトリウム塩の欠乏はリチウム中毒レベルにつながる可能性があります。体内の水分量の減少（例えば、過度の発汗）は、脱水症状やリチウム中毒を引き起こします。水電解質代謝障害（脱水、利尿薬との併用、無塩食、嘔吐、下痢）がある場合は、リチウムは慎重に使用する必要があります。

リチウムの使用は、その治療間隔が短いという点で複雑です。多くの場合、臨床効果は顕著な副作用を引き起こすリチウム投与量で発現し、リチウム中毒を引き起こします。リチウム塩の治療濃度と中毒濃度の間隔は、精神科で使用されるすべての薬剤の中で最も短いです。リチウム塩の治療効果は、体内に一定量のリチウムが常に存在することに起因します。濃度が低すぎると薬剤の効果は現れず、濃度が高すぎるとリチウム中毒が発生する可能性があります。リチウム塩の予防効果発現に最適な間隔は、血漿中のリチウム濃度が0.6～1 mmol / lです。

炭酸リチウムによる予防療法は、最小限の1日投与量から開始します。1週間後、血中リチウム濃度を測定し、0.6 mmol/lに達しない場合は、1日投与量を増やし、1週間後に再度血中濃度を確認します。通常、中程度の用量の炭酸リチウムを使用すると、血中濃度は0.4～0.6 mmol/lに維持されます。安定した治療濃度を達成するために必要なリチウム投与量と治療結果の間には一定の関係が認められています。必要な濃度を達成するために少量の薬剤（最大1000 mg）で十分な場合、予後は良好です。逆に、治療濃度が1500 mgを超える投与量で達成された場合、予後は悪くなります。

リチウム塩療法の有効性が低いことは、多くの精神病理学的障害において証明されています。具体的には以下のようなものが挙げられます。

• 躁病エピソードと鬱病エピソードの周期が急速に変化する（年間3〜4回以上）。通常、薬の予防効果は治療開始後5〜6か月で現れるため、リチウムで治療することはできません。
• 混合感情状態（怒り、不安躁病、興奮性抑うつ）
• 器質性脳損傷（パーキンソン病、脳動脈硬化症、TBI の影響）
• てんかん;
• うつ病段階の病気として発症し、その臨床像には双極性感情の変動が顕著に表れます。

気分障害の治療に使用される他の薬剤

カルバマゼピンは、その抗躁作用および胸腺安定作用から、1980年代から気分障害の治療に用いられてきました。カルバマゼピンの正気分作用の理論的根拠は、R. ポストとJ. バレンジャー（1982）が提唱した扁桃体「キンドリング」仮説です。この仮説によれば、気分障害において、持続的かつ周期的な閾値下刺激の存在がGABA作動性神経系の電位低下をもたらすとされています。カルバマゼピンの正気分作用機序は、脳構造への非特異的刺激の遮断と、GABA作動性神経系による抑制機能（海馬、基底核、大脳皮質におけるトランスアミナーゼの阻害）の遮断の両方によって説明されています。この理論によれば、特に大脳辺縁系で発現する「キンドリングプロセス」を抑制するカルバマゼピンの能力が、情動障害の治療におけるその有効性を説明しています。

情動障害および統合失調感情障害におけるカルバマゼピンの治療効果に関する最初の研究では、躁状態の緩和に従来の抗躁薬に匹敵し、さらにはそれを上回る高い有効性が示されました。

カルバマゼピンの予防効果の発現は非常に速やかに現れます。治療開始から2～3ヶ月で、カルバマゼピンの安定した効果とその後の寛解が既に認められます。同時に、カルバマゼピンの臨床効果発現速度は、リチウムの予防効果を6ヶ月以上経過しないと判断できないリチウムよりも著しく速いです。カルバマゼピン治療中、躁状態は主に情動および観念運動的要素によって退行します。持続性躁状態は、原則として症状の重症度が低下します。まず、精神病的症状、特に葛藤や怒りの重症度が低下します。うつ病治療の結果は、不安の影響、そしてうつ病三徴候のすべての要素が構造的に表れる「古典的」うつ病が最も軽減されることを示しました。憂鬱や不安といった生命体験は、患者の訴えの中で支配的な位置を失い、かつてのような苦痛を伴う性質を帯びなくなります。この薬剤による治療中、うつ病の症状は変化し、無力症の様相を呈し、無力性心気症が前面に出てきます。

正気分障害群の薬剤の臨床効果に関する比較研究によると、カルバマゼピンはうつ病相の予防効果の強さにおいてリチウム塩よりも優れているものの、躁病発作に対する効果においてはリチウム塩よりもやや劣ることが示されています。急速な相変化を伴う精神病の持続経過を有する患者におけるカルバマゼピンの有効性は特に注目に値します。非定型精神病および統合失調感情精神病においても、リチウムと比較してカルバマゼピンの高い有効性が確立されています。したがって、カルバマゼピンは、うつ病性障害が優勢な情動精神病および統合失調感情精神病、ならびに急速な相変化を伴う持続経過を有する精神病の正気分障害治療において選択される薬剤です。

情動発作および統合失調感情発作の予防療法は長期にわたるため、カルバマゼピンと他の向精神薬（神経弛緩薬、抗うつ薬、精神安定薬）との相互作用は重要な問題となります。カルバマゼピンはシトクロムP450アイソザイム系（ZA4、ZA5、ZA7）に強力な誘導作用を有しており、併用するすべての薬剤の代謝を促進し、これらの酵素によって代謝されます。その結果、これらの薬剤の血清中濃度が低下します。さらに、カルバマゼピンは経口避妊薬の効果を低下させます。

カルバマゼピンの副作用は、原則として治療初期に最も顕著に現れます。これらの副作用は、その後の予防治療のための適切な投与量を選択するための指標となります。最も一般的な副作用は、眠気、ろれつが回らない、めまい、軽度の運動失調、複視、白血球減少症、消化不良などです。それほど一般的ではありませんが、血小板減少症、好酸球増多症、浮腫、体重増加などです。これらの副作用は、患者ごとに適切な投与量を増やすことですぐに消失し、投与を中止する必要はありません。ほとんどの場合、投与量を減らさなくても自然に消失します。カルバマゼピンによる治療中は、蕁麻疹や紅斑といったアレルギー性皮膚反応が時々見られます。カルバマゼピンによる治療中の皮膚アレルギー反応の頻度は、てんかん患者と比較して精神科患者で高いという意見があります。これは、これらの患者が以前に服用した他の向精神薬に対する感作という既存の現象と関連しています。ほとんどの場合、それらは軽度（斑状乳頭状紅斑性発疹の形で）で、主に治療開始時に発生し、カルバマゼピンの中止または抗ヒスタミン薬の使用後に消失します。カルバマゼピンを服用している一部の患者では、治療の初期段階で短期的な白血球減少症が発生します。これは血清中の薬物濃度のレベルとは関連がありません。通常、変化は臨床的に許容される範囲内で発生し、可逆的であり、薬物の中止を必要としません。まれに、無顆粒球症、再生不良性貧血、血小板減少症が発生することがあります。血液学的合併症を発症するリスクを考慮すると、カルバマゼピン療法中は定期的な臨床血液検査（3 か月に 1 回）が推奨されます。

カルバマゼピンによる治療は、少量から開始し、夕方に処方します。その後、2～3日ごとに100mgずつ徐々に増量し、最大耐量まで増量します。1日量は3回に分けて均等に投与し、カルバマゼピンの長期投与は1日2回、朝と夕方に処方します。副作用が発生した場合は、用量を減らし、以前の用量に戻します。これは、患者が最大耐量とみなされます。この用量は、その後の治療期間全体にわたって維持されます。明らかな予防効果が見られない場合は、治療中にカルバマゼピンの用量を調整します。この場合、効果が不十分であると判断される基準は、発作の完全な減少が見られないこと、または疾患経過の指標に良好な変化が見られないこと（すなわち、患者が発作から発作までの持続時間に変化を観察しない場合、精神病理学的症状の重症度が減少しないこと、寛解期間が延長しないこと）などの兆候です。カルバマゼピンの初期用量を用いた予防療法の有効性を評価する期間は、患者ごとに個別に設定され、疾患経過の特徴と再発頻度に基づいて決定されます。用量調整の適応は、寛解期にある患者において、軽躁病または軽度うつ状態といった非臨床的な感情変動が出現した場合です。用量は、治療開始時と同様に緩徐に増量されます。

リチウムとカルバマゼピンの単独療法が無効の場合、これらの薬剤との併用療法が行われることがあります。これらの薬剤の薬物相互作用に伴う副作用や毒性反応のリスクが高まるため、併用療法には注意が必要です。この場合のリスク要因は、残存する有機性中枢神経機能不全の兆候、または併存する代謝性疾患です。この併用療法では、薬剤の投与量を減らし、リチウム療法にカルバマゼピンを追加する際の増量速度を緩やかにし、血中リチウム濃度を低く維持する必要があります。

オクスカルバゼピンは比較的最近になって臨床に登場し、カルバマゼピンと化学構造が類似しています。オクスカルバゼピンは、単剤療法および併用療法レジメンの一部として、第一選択薬として推奨されています。また、他の薬剤の忍容性が不良な場合は、オクスカルバゼピン療法に切り替えることも可能です。オクスカルバゼピンの非常に魅力的な特性は、効果が不十分な場合や耐えられない副作用が現れた場合、1日以内にカルバマゼピンに切り替えられることです。

バルプロ酸誘導体

医学の歴史において、確立された治療法や開発済みの薬剤の価値が再評価され、その適応症が拡大する例は数多くあります。バルプロ酸誘導体は、まさにその好例です。バルプロ酸の抗てんかん作用は1963年に発見され、今日ではバルプロ酸はあらゆるタイプの発作に効果のある最も一般的な抗てんかん薬となっていますが、近年では正常気分障害治療薬としても使用されています。バルプロ酸の薬物動態特性は、カルバマゼピンとは異なり、肝シトクロムを誘導するのではなく阻害することです。その結果、併用する他の薬剤（神経遮断薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン系薬剤）の血中濃度が上昇するため、バルプロ酸は上記の薬剤との併用療法において広く使用されています。

双極性感情障害の予防および治療にバルプロ酸を使用する利点は、混合感情状態（主に怒り躁病）の治療、単極性うつ病の予防、そしてリチウムでは治療できない急速な相変化（年間3～4回以上）を伴う双極性感情障害の治療において、リチウム塩と比較して有意に高い有効性を示すことです。これらの薬剤は、てんかん、器質性脳損傷（炎症性、外傷性、血管性）、アルコール依存症の患者における感情障害の予防に適応があります。

バルプロ酸を長期使用すると、振戦、胃腸障害、体重増加、脱毛などの副作用が現れる場合があります。血液学的副作用は実質的に存在しません。これらの薬剤には鎮静作用はなく、認知機能の低下や治療耐性の増大を引き起こすこともありません。

バルプロ酸は1日3回（遅延型は1日1～2回）服用します。用量は徐々に増量し、副作用（消化不良など）が現れた場合は元の用量に戻します。その後の治療中は、用量は変更しません。

したがって、バルプロ酸は再発性情動障害を予防する効果的な手段として使用することができ、てんかん患者の治療におけるその使用は広範囲の情動障害に対する予防療法の手段となる。

近年、トパマックス、ラモトリギンなどの新しい抗てんかん薬を正常刺激薬として使用する研究が行われています。

最近の多くの研究では、正常気分障害薬による予防的単独療法に対する治療抵抗性症例において、追加剤として非定型抗精神病薬と正常気分障害薬を併用すると有効であることが指摘されています。

カルシウムチャネル遮断薬

カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピペ、ベラパミル）は、正気分安定作用を有する非精神病薬です。これらの薬は主に、狭心症発作を伴う虚血性心疾患の抗狭心症薬として、また様々なタイプの動脈性高血圧における血圧降下薬として用いられます。現代の概念によれば、カルシウムに関連する細胞膜プロセスの障害は、感情障害の発症において重要な役割を果たしています。同時に、従来の正気分安定薬の有効性は、カルシウム依存プロセスへの影響とも関連しています。この点に関して、カルシウム代謝に直接作用する薬剤が正気分安定作用を有する可能性があるという仮説が提唱されています。臨床研究では、カルシウムチャネル遮断薬の使用は、急性躁病を含む双極性障害の予防効果があることが示されています。カルシウムチャネル遮断薬は、妊娠中を含め、リチウム、バルプロ酸、またはカルバマゼピンによる治療ができない患者に推奨されます。双極性障害の急速循環型の治療において、これらの薬剤を従来の正気分安定薬と併用することが推奨されています。ニフェジピンはベラパミルとは異なり、心臓伝導系を抑制する作用がなく、抗不整脈作用も弱いため、SSRI（選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）群の薬剤の使用が推奨されます。急速循環型双極性障害の場合、バルプロ酸単剤療法が第一選択薬です。抗精神病薬は、精神病性うつ病および躁病の治療に推奨されるだけでなく、予防策として正気分安定薬との併用も推奨されます。非定型抗精神病薬を優先的に使用すべきです。

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