精神安定剤

精神安定剤は、当初は主に不安症状や睡眠障害の治療を目的とした薬剤を統合した薬物群です。精神薬理作用において抗精神病作用と錐体外路障害を引き起こす可能性がないことに基づき、他の精神薬とは区別されています。化学構造上、精神安定剤は主にベンゾジアゼピン、グリセロール、トリオキシ安息香酸の誘導体、アザピロン、その他多くの化合物の誘導体によって代表されます。

ベンゾジアゼピン誘導体の作用機序

ベンゾジアゼピン誘導体の作用機序は、1977年にベンゾジアゼピン受容体が発見され、中枢神経系に局在することが明らかにされたことで明らかになりました。この受容体は、神経伝達物質系の主要な阻害因子の一つであるGABAに直接結合しています。GABAが受容体に結合すると、塩化物イオンチャネルが開き、ニューロン内に入り込み、興奮に対する抵抗を形成します。GABAは主に脳の以下の部位で作用します：大脳半球皮質の星状介在ニューロン、淡蒼球および黒質の線条体求心性神経路、そして小脳のプルキンエ細胞。ベンゾジアゼピン系精神安定剤はGABA作動性作用を有し、この神経伝達物質の産生を刺激し、シナプス前およびシナプス後レベルでGABA作動性伝達を促進します。

ベンゾジアゼピン誘導体の臨床効果

ベンゾジアゼピン誘導体の臨床効果は、主に6つあります。鎮静作用または抗不安作用、鎮静作用、中枢性筋弛緩作用、抗けいれん作用または抗けいれん作用、催眠作用または催眠作用、栄養安定作用、そして2つのオプション作用（胸腺機能亢進作用、抗恐怖作用）です。様々なベンゾジアゼピン誘導体の向精神作用スペクトルにおける様々な効果の発現度合いはそれぞれ異なり、それが個々の薬剤のプロファイルを形成します。

不安によって引き起こされる不適応現象には、ベンゾジアゼピン誘導体の使用が推奨されます。不安の重症度が低く、ストレスの多い状況に対する通常の反応を超えていない場合は、これらの薬剤の使用は推奨されません。状況性で急性に発症した不安の治療では、薬物依存と離脱症状のリスクを軽減する、半減期の長い低効力薬、特にジアゼパム（1日30mg以下）が優先されます。治療期間は、不安の発症に寄与したストレス因子への曝露時間によって決定されます。身体疾患に伴う不安症の治療にも、同じ薬剤が使用されます。

ベンゾジアゼピン誘導体は、パニック発作の治療において、患者が状況を回避する持続的な反応を伴わない場合に最も顕著な効果を発揮します。抗不安作用は速やかに発現するため、状況的に重要な出来事の直前に服用すれば、パニック発作を完全に緩和、または予防することができます。再発率が高いため、多くの患者は併用療法、または途中で段階的に変更しながら複数の薬剤を併用する治療を処方されます。長時間作用型薬剤は比較的安全性が高いものの、その治療用量が高すぎると、鎮静効果が強すぎる場合があります。パニック障害の構造にうつ病の症状がみられる場合、抗うつ薬が併用療法で使用され、選択的セロトニン再取り込み阻害薬および選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬が優先されます。

様々なデータによると、全般性不安障害は他の不安障害よりも大うつ病性障害との併発率が高いことが報告されていますが、その治療における標的症状は、筋緊張、自律神経系の活動亢進、覚醒レベルの上昇といった、この病態に特有の不安の臨床現象です。この病態の多くの症例において、ベンゾジアゼピン誘導体はSSRI（セロトニン再取り込み阻害薬）や二重作用型抗うつ薬（選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）と併用されます。さらに、ベンゾジアゼピン誘導体の単独療法および併用療法のいずれにおいても、半減期の長い薬剤の方が有効性と安全性が高くなります。一方、T1/2が短い強力な薬剤（例えばアルプラゾラム）を使用する場合、薬物依存のリスクや投与間隔における不安の再発リスクが高まります。ジアゼパムまたは同等の用量の他の薬剤を1日15～30mg投与することが推奨されます。原則として、長期治療（6 か月以上）はほとんどの患者に効果的かつ安全ですが、不安症状の出現の可能性を監視しながら、薬の投与量を減らす必要があります。

ベンゾジアゼピン誘導体は、予期不安症を除き、単純恐怖症の治療において必ずしも第一選択薬とはみなされません。予期不安症においては、ジアゼパム（1日10～30mg）が恐怖刺激を打ち消すために用いられます。この病態の治療は、行動指向型心理療法が基本となると考えられます。

強迫性障害の治療において、ベンゾジアゼピン誘導体は、心理療法と組み合わせた SSRI や選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬よりも効果が低い。

特定の臓器の機能不全として発症する身体表現性障害は、病態の様々な自律神経症状および疼痛症状に対するベンゾジアゼピン誘導体の直接的な作用を考慮した場合にのみ、ベンゾジアゼピン誘導体による治療の対象となります。さらに、ベンゾジアゼピン誘導体の有効性は、自律神経症状が先行する患者の方が、疼痛症状が単独の患者よりも有意に高くなります。

ベンゾジアゼピン誘導体はうつ病において広く臨床使用されていますが、臨床像において不安が明らかに存在する場合（不安うつ病）でも、その抗うつ作用は低いです。このような患者では、ベンゾジアゼピン誘導体は抗うつ薬の作用を高めるための併用療法としてのみ使用する必要があります。言い換えれば、不安うつ病の治療は抗うつ薬の使用から始まり、その治療効果の発現に必要な期間、1～4週間の精神安定剤の投与が追加で処方されます。うつ病治療において特別な位置を占めるのは、抗うつ薬療法に抵抗性のある不眠症です。このような場合、ベンゾジアゼピン誘導体（平均治療用量のジアゼパム、フェナゼパム）の長期投与が適応となります。

気分亢進症および浅い躁病の場合、ベンゾジアゼピン誘導体の投与は、躁病的影響に関連する不眠障害、易刺激性、怒り、および身体的不快感を軽減するのに役立ちます。

統合失調症の治療では、精神安定剤が精神病性不安を軽減し、神経遮断性アカシジアの症状を軽減することを目的とした補助剤として、複雑な向精神作用で使用されます。

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ベンゾジアゼピン誘導体の薬物動態

ほとんどのベンゾジアゼピンは経口摂取すると完全に吸収され、これらの化合物の血漿中濃度のピークは数時間以内に発生します。ベンゾジアゼピン誘導体の代謝変換は、肝臓でシトクロムP450（CYP）3A4、3A7、およびCYP 2C19の作用により起こります。このグループのほとんどの薬物（アルプラゾラム、ジアゼパム、メダゼパム、クロルジアゼポキシド）は活性代謝物を形成し、半減期が大幅に延長します。活性代謝物を形成しない化合物（オキサゼパム、ロラゼパム）はすぐにグルクロン酸に結合し、体からすばやく排出されるため、忍容性が大幅に向上し、薬物相互作用のリスクが低くなります。半減期の長さに基づいて、ベンゾジアゼピン誘導体は長時間作用型薬物（T1/2 が20時間以上）に分類されます：クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、メダゼパム。速効性（T1/2 5時間未満）、中等度作用型（T1/2 5～20時間）、ロラゼパム、ブロマゼパム、オキサゼパムなど。

ベンゾジアゼピン誘導体精神安定剤の特徴

サイン	短時間作用型ベンゾジアゼピン誘導体	長時間作用型ベンゾジアゼピン誘導体
効力	高い	低い
日中の投与頻度	1日4回（4～6時間ごと）	1日2回または1回
投与間隔中に不安が現れる	頻繁	レア
累積	最小限または全くない	ほとんどの薬に共通
鎮静	欠如またはわずかに発現	軽度から中等度の重症度
不安状態の更新	頻繁	めったに
依存症になるリスク	高い	マイナー
離脱症状のタイミング	1～3日	4～7日
離脱症候群の持続期間	2～5日	8～15日
離脱症候群の重症度	表現された	軽度から中等度の重症度
逆説的な行動の出現	頻繁	レア
順行性健忘の形成	頻繁	めったに
筋肉内注射	速い吸収	吸収が遅い
静脈内投与による合併症のリスク	マイナー	ジェット噴射でハイ
活性代謝物の存在	全くまたは最小限	多数の

精神安定剤の分類

作用機序に応じて分類された精神安定剤の主なグループが表に示されています。

作用機序による精神安定剤の分類（Voronina Seredenin SV, 2002）

作用機序	代表者
伝統的な抗不安薬
GABAA-ベンゾジアゼピン受容体複合体の直接作動薬	ベンゾジアゼピン誘導体： 実際の抗不安作用が優勢なもの（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フェナゼパム、オキサゼパム、ロラゼパムなど） 主に催眠作用を有するもの（ニトラゼパム、フルニトラゼパム） 主に抗けいれん作用を持つ（クロナゼパム）
作用機序の異なる薬剤	さまざまな構造の製剤：メビカル、メプロバメート、ベナクチジン、ベンゾクリジンなど。
新しい抗不安薬
GABAベンジジアゼピン受容体の部分作動薬。ベンゾジアゼピン受容体とGABA受容体のサブユニットに対して異なる親和性を示す物質。	アベカルニル、イミダゾリリジン（アリデム、ゾリデム）、イミダゾベンゾジアゼピン（イミダゼニル、ブレタゼニル、フルマゼニル）、ジバロン、ギダゼパム
GABA-ベンゾジアゼピン受容体複合体の内因性調節因子（モジュレーター）	エンドセピンのフラグメント（特に、DBI - ジアゼパム結合阻害剤）、ベータカルボル誘導体（アンボカルブ、カルバセタム）、ニコチンアミドおよびその類似体

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非ベンゾジアゼピン系抗不安薬

ベンゾジアゼピン誘導体は研究の程度と応用範囲の広さの点で主導的な地位を占めているにもかかわらず、他の抗不安薬も医療現場で使用されています。

アフォバゾール（INN：モルホイノエチルチオエトキシベンゾイミダゾール）は、抗不安薬群に属する国産の薬理学的薬剤であり、ネベンジアゼピン系としては世界初の選択的抗不安薬です。アフォバゾールは、ベンゾジアゼピン誘導体に見られる催眠鎮静作用、筋弛緩作用、記憶障害などの副作用がありません。

アフォバゾールは、活性成分による抗不安作用を有し、催眠鎮静作用は伴いません（アフォバゾールの鎮静作用は、抗不安作用のED50の40～50倍を超える用量で認められます）。この薬には筋弛緩作用はなく、記憶力や注意力に悪影響を及ぼします。薬物依存は形成されず、離脱症候群も発症しません。アフォバゾールを5～7日間服用すると、不安（心配、不快感、恐怖、イライラ）、緊張（臆病、涙もろさ、落ち着きのなさ、リラックスできない状態、不眠、恐怖）、そして身体（筋肉、感覚、心血管、呼吸、胃腸の症状）、自律神経（口渇、発汗、めまい）、認知（集中力の低下、記憶力の低下）の症状が軽減または消失することが観察されます。最大の効果は治療開始から 4 週間後に現れ、治療後平均 1 ～ 2 週間持続します。

この薬は神経症の治療に適応があります。特に、不安、疑念、不安感、脆弱性、情緒不安定、感情ストレス反応の傾向といった、主に無力症的な性格特性を持つ人にアフォバゾールを処方することが推奨されます。

アフォバゾールは無毒性です（ラットにおけるLD50は1.1g、ED50は0.001g）。経口摂取時の半減期は0.82時間、平均最高濃度（Cmax）は0.130±0.073μg/ml、平均薬物滞留時間（MRT）は1.60±0.86時間です。アフォバゾールは血管が発達した臓器に集中的に分布します。食後に経口摂取します。最適な単回投与量は10mgで、1日投与量は30mgを1日3回に分けて投与します。投与期間は2～4週間です。必要に応じて、1日60mgまで増量できます。

ベンゾクリジンは、皮質ニューロンおよび脳幹網様体の活動を抑制し、血管運動中枢の興奮性を低下させ、脳循環を改善する。この薬剤は、不安障害、特に不安抑うつ状態（特に軽度および脳循環不全を伴う状態）の治療に用いられる。さらに、ベンゾクリジンは、脳障害を伴う動脈硬化症、動脈性高血圧、発作性頻脈を有する高齢患者にも処方される。

ヒドロキシジンは、中枢性Mコリン受容体およびH1受容体の遮断薬です。顕著な鎮静作用と中等度の抗不安作用は、中枢神経系の一部の皮質下構造の活動抑制と関連しています。ヒドロキシジンは、抗不安作用が比較的速やかに発現すること（治療開始後1週間以内）と、健忘作用がないことを特徴としています。ベンゾジアゼピン系薬剤とは異なり、ヒドロキシジンは長期使用においても依存性や依存を引き起こさず、離脱症候群やリバウンド症候群も報告されていません。

ベナクチジンはジフェニルメタン誘導体であり、その抗不安作用は中枢M-コリン受容体の可逆的遮断によるものです。中枢コリン作動性構造への顕著な作用により、ベナクチジンは中枢性抗コリン薬に分類されます。中枢神経系への作用は、臨床的には鎮静作用、抗コリンエステラーゼおよびコリン作動性物質による痙攣および毒性作用の抑制、バルビツール酸塩およびその他の睡眠薬、鎮痛薬などの作用増強として現れます。現在、効果的な精神安定剤が利用可能であること、およびアトロピン様作用に伴う望ましくない副作用（口渇、頻脈、散瞳など）のため、ベナクチジンは抗不安薬として実質的に使用されていません。

第三世代の抗不安薬の代表例としては、ブスピロン、オキシメチルエチルピリジンコハク酸塩（メキシドール）などが挙げられます。メキシドールの抗不安作用は、GABA受容体複合体を含む膜に対する調節作用と関連しており、シナプス伝達の改善として現れます。

ブスピロンはセロトニン受容体の部分作動薬であり、セロトニン5-HT1a受容体に高い親和性を示します。作用機序は完全には解明されていません。ブスピロンは、セロトニンの合成と放出、および背縫線核を含むセロトニン作動性ニューロンの活動を低下させることが知られています。さらに、シナプス前およびシナプス後D2ドーパミン受容体を選択的に遮断（拮抗）し（中程度の親和性）、中脳ドーパミンニューロンの興奮速度を高めます。一部のデータは、ブスピロンが他の神経伝達物質系にも影響を及ぼすことを示しています。ブスピロンは、不安と抑うつの混合状態、パニック障害などの治療に有効です。抗不安作用は徐々に発現し、7～14日後に現れ、4週間後に最大に達します。ベンゾジアゼピンとは異なり、ブスピロンには鎮静作用がなく、精神運動機能に悪影響を与えず、耐性、薬物依存、離脱症状を引き起こさず、アルコールの影響を増強することもありません。

抗不安薬群に属する薬剤に加えて、他の薬理学的群に属する薬剤も、程度の差はあれ抗不安作用を有します。例えば、一部のTNF阻害薬（プロプラノロール、オクスプレノロール、アセブトロール、チモロールなど）、α作動薬（クロニジン）などが挙げられます。例えば、プロプラノロールは交感神経系の過敏性に関連し、顕著な身体症状および自律神経症状を伴う不安状態の治療に有効であり、クロニジンはオピオイド中毒の離脱症候群における身体自律神経症状を軽減する作用を有します。

現在、抗不安作用を有し、同時に既存の薬剤よりも安全で効果的な新薬の集中的な探索が続けられています。ベンゾジアゼピン誘導体のスクリーニングは、副作用を最小限に抑えつつ、最も選択的に作用し、最も顕著な抗不安作用を示す薬剤を特定することを目的としています。また、セロトニン伝達に影響を及ぼす物質、興奮性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の拮抗薬なども探索されています。

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精神安定剤の副作用

治療初期段階では、最も顕著な効果は鎮静作用と考えられていますが、抗不安作用が発現する数週間以内に自然に消失します。また、標準用量の薬剤を投与した場合、個人の感受性により、錯乱、運動失調、興奮、高揚感、一時的な低血圧、めまい、胃腸障害などの症状が現れることがあります。

精神脱抑制はベンゾジアゼピン誘導体の最も深刻な副作用であり、敵意、不快気分、そして自己行動の制御不能を特徴とします。ベンゾジアゼピン誘導体との併用において、アルコールがこれらの症状の発現に主導的な役割を果たすことが証明されています。これらの障害の発生率は1%未満です。

ベンゾジアゼピン誘導体を長期間、最小限の治療用量で服用している患者には、認知機能障害が認められます。視覚空間活動の質が低下し、注意力も低下します。通常、患者自身はこれに気づきません。

精神安定剤の過剰摂取

致死的な過剰摂取例は報告されていません。大量投与した場合でも、回復は比較的早く、深刻な後遺症を残すことなく回復します。他のグループの中枢神経抑制剤を大量に併用した場合、中毒の重症度は、血中ベンゾジアゼピン誘導体の濃度よりも、併用する薬物の種類と量に大きく左右されます。

ベンゾジアゼピン誘導体を処方する際には、患者の性格特性と行動プロファイルに特別な注意が払われ、これらの薬物の乱用を防ぐのに役立ちます。

ベンゾジアゼピン系精神安定剤を治療目的で服用している人や、医療目的以外で使用している人の特徴

治療目的でベンゾジアゼピン誘導体を服用している人	中毒目的でベンゾジアゼピン誘導体を服用している人
50歳以上の女性に多い	20～35歳の男性が多い
ベンゾジアゼピン誘導体は、特定の病気に対して医師の指示に従って、医師の監督の下で服用されます。	ベンゾジアゼピン誘導体を医師の処方箋または処方箋なしで服用するが、特定の病気のためではなく、人工的な刺激を目的として自分で薬を処方する。
通常は処方された用量のみ服用します。ベンゾジアゼピン誘導体のみを 服用します。	推奨用量を超えると 、通常、ベンゾジアゼピン誘導体がアルコールや麻薬などと組み合わせて摂取され、複数の薬物が乱用されます。
寛容性は通常は発達しない	通常、耐性は急速に発達し、患者は望ましい効果を得るために投与量を増やす傾向があります。
ベンゾジアゼピン誘導体の鎮静作用に悩まされている。 ジアゼパムを1日40mg（または同等の薬剤と用量）を超える用量で服用することはほとんどない。 顕著な離脱症候群を発症するリスクはわずかである。 薬を服用しても、重大な身体的または社会的問題は引き起こされない。違法に処方箋を入手しようとしない。	彼らはベンゾジアゼピン誘導体の鎮静効果を増強しようとします。 ジアゼパムを1日80～120mg以上服用することが多く、 重度の離脱症候群を呈することがよくあります。 薬物の使用は健康問題や社会問題を引き起こします。 薬物や処方箋を違法に入手するケースも少なくありません。

離脱症候群

すべてのベンゾジアゼピン誘導体は、程度の差はあれ、離脱症候群を引き起こす可能性があります。この病態は通常、様々な胃腸障害、多汗症、震え、痙攣、頻脈、眠気、めまい、頭痛、聴覚過敏、易刺激性といった形で現れます。

場合によっては、治療を突然中止すると、重度かつ長期にわたるうつ病、急性精神病状態、幻覚、後弓反張、舞踏アテトーゼ、ミオクローヌス、緊張病発作を伴うせん妄状態などの重篤な症状が認められます。

ベンゾジアゼピン誘導体による治療期間が3～4週間を超えない場合、離脱症候群はまれです。離脱現象には、いわゆるインタードーズ症状、あるいはブレイクスルー症状（ベンゾジアゼピン誘導体の投与期間の間に症状が再発する症状）も含まれます（1990年米国精神医学会のデータより抜粋）。ベンゾジアゼピン誘導体による治療を中止する際には、以下の基本的な推奨事項に従うことが重要です。

• 薬物の乱用を避けるために、薬物の治療的使用に関する明確な計画を策定します。
• 治療の利点と起こりうるマイナス面とのバランスを正しく考慮することが重要です。
• 離脱症状がないか注意深く監視しながら、徐々に投与量を減らしてください。
• 代替治療法（心理療法、行動療法、薬物療法）の問題を解決します。
• コンプライアンスを強化するためには、患者との関係において協力の精神を維持することが必要である。

離脱症候群の発生を避けるためにベンゾジアゼピン誘導体の1日量を減らすための一般的な推奨事項は、患者が服用している用量の50％までかなり急速に減らすことですが、その後の減量はよりゆっくりと行う必要があります（4〜5日ごとに新しい用量の10〜20％）。