糸球体腎炎の原因は何ですか？

糸球体腎炎の原因は未だ解明されていません。いくつかの原因においては、感染が関与していることが明らかになっています。細菌、特にA群β溶血性連鎖球菌のネフローゼ誘発性株（連鎖球菌感染後急性糸球体腎炎の流行は今日でも現実に発生しています）、ウイルス、特にB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス、HIV感染、薬物（金、D-ペニシラミン）、腫瘍、その他の外因性および内因性因子などが挙げられます。

糸球体腎炎の病因

感染などの刺激は、腎臓の糸球体における抗体および免疫複合体の形成と沈着を伴う免疫反応、および/または細胞性免疫反応の増強によって、糸球体腎炎を誘発します。初期の損傷後、補体の活性化、循環白血球の動員、様々なケモカイン、サイトカイン、および成長因子の合成、タンパク質分解酵素の分泌、凝固カスケードの活性化、および脂質メディエーター物質の形成が起こります。腎臓常在細胞の活性化は、破壊的変化のさらなる激化と細胞外マトリックス成分の発達（線維化）につながります。糸球体および間質マトリックスのこのような変化（リモデリング）は、全身性および適応性の糸球体内高血圧および過剰濾過、タンパク尿の腎毒性作用、アポトーシス障害といった血行動態因子によって促進されます。炎症プロセスが持続すると、糸球体硬化症および間質線維症が増加します。これは腎不全の進行の病態生理学的根拠となります。

免疫蛍光顕微鏡検査では、腎臓の糸球体で以下のことが観察されます。

• 患者の 75～80% に、糸球体基底膜およびメサンギウムに IgG を含む免疫複合体の顆粒沈着がみられます。
• 患者の 5% に、毛細血管壁に沿った IgG の連続的な線状沈着が認められます。
• 患者の10〜15％では免疫沈着物が検出されません。

抗体（抗GBM）性糸球体腎炎。抗体は糸球体基底膜の非コラーゲン部分の抗原（糖タンパク質）を標的とし、その一部は尿細管および肺胞の基底膜の抗原とも反応します。糸球体基底膜への最も重篤な構造的損傷は、半月体の形成、大量タンパク尿、早期腎不全として観察されます。損傷の主な媒介因子は単球であり、単球は糸球体に浸潤し、ボーマン嚢（糸球体嚢）の空洞内にも半月体を形成します。単球はフィブリンを介し、糸球体基底膜の解剖学的欠陥から侵入します。

糸球体基底膜に対する抗体の免疫蛍光染色では、糸球体基底膜に沿って免疫グロブリンの特徴的な線状の発光が認められる。抗GBM糸球体腎炎の診断は、糸球体基底膜に沿ってIgG抗体（場合によってはIgAまたはIgM-AT）の特徴的な沈着が免疫蛍光染色で検出されることに基づいて行われる。患者の2/3では、免疫グロブリン沈着にC3および古典的補体経路の構成要素の沈着が伴う。糸球体基底膜に対する循環抗体は、間接免疫蛍光染色またはより感度の高い放射免疫測定法によって検出される。

免疫複合体腎炎

免疫複合体（IC）は、抗原と抗体の相互作用によって生じる高分子化合物であり、血流中（循環免疫複合体）と組織中の両方で発生する可能性があります。循環免疫複合体は、主に肝臓内の固定された単核食細胞によって血流から除去されます。

生理的条件下では、腎糸球体において、循環血中の免疫複合体はメサンギウムに沈着し、常在するメサンギウム貪食細胞または循環血中から流入する単球マクロファージによって貪食されます。沈着した循環血中の免疫複合体の量がメサンギウムの除去能力を超えると、循環血中の免疫複合体はメサンギウムに長期間滞留し、凝集して大きな不溶性の免疫複合体を形成します。これにより、補体カスケード全体の活性化が阻害される条件が整います。

免疫複合体の沈着は、別の方法でも糸球体に形成される。すなわち、局所的（in situ）に、まず抗原が糸球体に沈着し、次に抗体が局所的に抗原と結合し、メサンギウムおよび内皮下に免疫複合体の沈着を形成する。毛細血管壁の透過性が高まると、抗原分子と抗体分子は糸球体の基底膜を通過し、上皮下腔で互いに結合することができる。

糸球体基底膜の負電荷は、正電荷を帯びた抗原分子（細菌、ウイルス、腫瘍抗原、医薬ハプテンなど）の毛細血管壁への「移植」を促進し、続いてその場で免疫複合体の形成を引き起こします。

腎臓組織の免疫蛍光研究では、免疫複合体がメサンギウム内または糸球体基底膜に沿って免疫グロブリンの特徴的な顆粒蛍光を生成します。

糸球体障害における補体の役割は、糸球体基底膜に対する免疫複合体または抗体の糸球体における局所的活性化と関連している。活性化の結果、好中球および単球に対して走化性活性を有し、好塩基球および肥満細胞の脱顆粒を引き起こす因子、ならびに膜構造を直接損傷する「膜攻撃因子」が形成される。「膜攻撃因子」の形成は、膜性腎症における糸球体基底膜の損傷メカニズムであり、上皮下への免疫複合体の沈着による補体の局所的活性化と関連している。

サイトカインと成長因子は、浸潤する炎症細胞（リンパ球、単球、好中球）と糸球体および間質細胞の両方によって産生されます。サイトカインは、パラクリン（近傍細胞に対して）またはオートクリン（合成細胞に対して）作用します。腎外起源の成長因子も、糸球体で炎症反応を引き起こす可能性があります。サイトカインおよび成長因子の天然阻害剤として、可溶性サイトカインや受容体拮抗薬などが特定されています。炎症促進作用（インターロイキン-1、TNF-α）、増殖作用（血小板由来成長因子）、線維化作用（TGF-β）を持つサイトカインが特定されていますが、作用スペクトルが大きく重複しているため、この区分はやや不自然です。

サイトカインは腎障害の他のメディエーターと相互作用する。生体内では、アンジオテンシンII（All）は平滑筋細胞およびメサンギウム細胞において血小板由来増殖因子（PGF）およびTGF-βの発現を誘導し、細胞増殖およびマトリックス産生を促進する。この作用は、ACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬の投与によって著しく阻害される。

免疫障害に対する糸球体の炎症反応の典型的な症状は、メサンギウム基質の増殖（細胞過形成）と拡大です。細胞過形成は多くの形態の糸球体炎症に共通する特徴であり、糸球体損傷の原因となる循環単核白血球および好中球の糸球体浸潤と、糸球体自身のメサンギウム細胞、上皮細胞、および内皮細胞の増殖亢進の結果として生じます。多くの成長因子が、糸球体細胞および尿細管細胞の個々の細胞集団を刺激して細胞外基質の成分を合成し、その結果、細胞外基質の蓄積につながることが分かっています。

糸球体基質の蓄積は長期的な炎症の兆候であり、しばしば糸球体の硬化・閉塞、そして間質線維化を伴います。これは、病気の着実な進行と慢性腎不全の発症を示す最も顕著な兆候です。

糸球体、間質、尿細管などの腎臓組織に損傷を引き起こす病的な免疫反応は、多くの場合、時間の経過とともに止まり、その反応によって引き起こされる損傷は、糸球体構造の完全な修復から進行性腎不全の基礎となる全体的な糸球体硬化症まで、さまざまな結果を伴って修復（治癒）されます。

線維形成制御に関する現在の概念は、正常な構造と機能の回復を伴う治癒と組織線維症の発症の違いは、線維芽細胞の増殖と合成機能を制御する内分泌因子、傍分泌因子、自己分泌因子間の局所的バランスの破綻に起因することを示唆しています。このプロセスにおいて特別な役割を果たすのは、TGF-β、血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、そして血行動態への影響でよく知られるアンジオテンシンIIなどの増殖因子です。

沈着したメサンギウム基質および間質基質の再吸収と利用は、分泌されるタンパク質分解酵素の作用下で起こる。正常な糸球体には、セリンプロテアーゼ（プラスミノーゲン活性化因子、エラスターゼ）やマトリックスメタロプロテアーゼ（間質コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロムライシン）などの基質破壊酵素が含まれている。これらの酵素にはそれぞれ天然の阻害因子があり、中でもプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1型は腎臓において重要な調節的役割を果たしている。線溶酵素の分泌増加、または阻害因子の活性低下は、既に沈着した細胞外基質タンパク質の再吸収を促進する可能性がある。したがって、細胞外基質の蓄積は、その構成要素の合成増加と分解減少の両方によって起こる。

腎疾患の進行において線維形成調節障害が主導的な役割を果たしているという考えは、血行動態因子と糸球体肥大の重要性に関する仮説をほぼ説明している。ANは血管緊張に影響を与える因子としてよく知られているが、現在では、腎糸球体の血管平滑筋細胞および関連するメサンギウム細胞の増殖、それらの細胞における血小板由来増殖因子であるTGF-βの合成誘導、そして潜在型TGF-βの活性化に重要な因子であることが明らかにされている。

アンジオテンシン II が潜在的に有害な成長因子として働くことで、糸球体の血行動態の変化や糸球体毛細血管圧の上昇がない状態で ACE 阻害剤を使用すると病気の進行が抑制されるという観察結果が部分的に説明できる可能性があります。つまり、腎臓の質量減少に対する適応のメカニズムが産生を刺激し、線維化を促進する因子と連携して作用する可能性があります。

タンパク尿性腎炎の一貫した特徴は、糸球体と尿細管間質の両方に炎症が存在することです。近年、重度かつ長期にわたるタンパク尿は、濾過されたタンパク質の再吸収によって近位尿細管上皮が活性化されるため、間質に対して内部毒素として作用することが明らかになっています。

タンパク質過負荷に対する尿細管細胞の活性化は、炎症性および血管作動性物質（炎症性サイトカイン、MCP-1、エンドセリンなど）をコードする遺伝子の刺激につながります。これらの物質は大量に合成され、尿細管細胞の基底外側部から分泌され、他の炎症細胞を誘引することで炎症性間質反応に寄与します。この炎症性間質反応は、多くの種類の糸球体腎炎において、しばしば腎硬化症の発症に先行します。

TGF-βは最も重要な線維形成性サイトカインであり、単球および線維芽細胞に対する強力な走化性因子として、線維形成の促進とマトリックス分解の抑制に作用します。間質性炎症におけるTGF-β産生の主な源は、間質細胞および尿細管細胞であると考えられます。血小板由来増殖因子にも線維形成作用があり、TGF-βと同様に、間質線維芽細胞を筋線維芽細胞へと変化させることができます。ANもまた尿細管細胞によって産生され、腎尿細管細胞におけるTGF-β産生を刺激し、線維芽細胞におけるTGF-β発現を誘導します。最後に、もう一つの線維形成メディエーターである内皮細胞-1は、他の常在細胞に加えて、近位および遠位尿細管細胞によって発現されます。腎線維芽細胞の増殖を刺激し、その中のコラーゲン合成を促進することができます。