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メトトレキサート:使用方法と使用上の注意
最後に見直したもの: 04.07.2025
メトトレキサートはどのような場合に適応されますか?
対照研究の分析とそのメタ分析の結果、および当該薬物の長期オープン対照試験の資料に基づいて、以下の結論が導き出されました。
- メトトレキサートは、血清陽性の活動性関節リウマチに対する選択薬(「ゴールドスタンダード」)です。
- 他のDMARDと比較して、最も優れた有効性/毒性比を備えています。
- 治療の中止は、ほとんどの場合、効果の欠如ではなく、薬剤の毒性によって起こります。
- 重度の関節リウマチの初期段階(持続期間 3 年未満)では、単独療法の有効性は TNF-α 阻害剤の単独療法に劣りません。
- メトトレキサートは、DMARD との併用療法における主な薬剤です。
- メトトレキサートは、他の標準的なアプローチと比較して、患者の死亡リスクの低下と関連しています。
他の炎症性リウマチ性疾患におけるメトトレキサートの有効性を裏付ける証拠もあります。
一般的な特徴
メトトレキサートは経口摂取されると、能動輸送によって消化管で吸収され、門脈を通って肝臓に入ります。10~25mgの投与量では、25~100%、平均では60~70%の吸収率を示し、バイオアベイラビリティは28~94%の範囲で変動します。メトトレキサートを経口投与した場合のバイオアベイラビリティが患者によって異なることが、この薬剤の使用を制限する理由の一つとなっています。
血中薬物濃度の最高値は2~4時間後に観察されます。メトトレキサートを食事と一緒に服用すると、最高濃度への到達が約30分遅れますが、吸収レベルとバイオアベイラビリティは変化しないため、患者は食事中にメトトレキサートを服用することができます。この薬剤はアルブミン(50%)に結合し、この分子との結合部位を巡って他の薬剤と競合します。
メトトレキサートは、主に腎臓(80%)から糸球体濾過および尿細管分泌によって体外に排泄され、胆汁分泌もそれよりわずかに多く(10~30%)行われます。血漿中における本剤の半減期は2~6時間です。腎不全の発症は本剤の排泄を遅らせ、毒性を増強します。クレアチニンクリアランスが50ml/分未満の場合、メトトレキサートの投与量を少なくとも50%減量する必要があります。
メトトレキサートは血中から比較的速やかに消失するにもかかわらず、単回投与後7日間以上、細胞内に代謝物が存在する。関節リウマチ患者では、メトトレキサートは関節滑膜組織に集中的に蓄積する。一方、メトトレキサートはin vitroおよびin vivoにおいて軟骨細胞に対して有意な毒性作用を示さない。
メトトレキサートはどのように作用しますか?
治療効果および治療中に生じる毒性反応は、主に薬剤の葉酸拮抗作用によるものです。人体内で、葉酸はジヒドロ葉酸還元酵素によって分解され、ジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸の代謝活性産物を形成します。これらの活性産物は、ホモシステインからメチオニンへの変換、そしてDNA合成に必要なプリンおよびチミジル酸の形成に関与します。メトトレキサートの主な薬理作用の一つは、ジヒドロ葉酸還元酵素の不活性化です。さらに、メトトレキサートは細胞内でポリグルタミル化を受け、薬剤の生物学的活性に大きな影響を与える代謝産物を形成します。これらの代謝物は、天然のメトトレキサートとは異なり、ジヒドロ葉酸還元酵素だけでなく、チミジル酸シンテターゼ、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド、トランスアミラーゼなどの他の葉酸依存酵素にも阻害効果があります。
ジヒドロ葉酸還元酵素の完全阻害は、主にメトトレキサートの超高用量(100~1000 mg/m²)投与によって起こり、DNA合成の減少につながると考えられており、これがこの薬剤の抗増殖作用の基盤となっています。この作用は癌患者の治療において重要です。メトトレキサートを低用量で使用する場合、この薬剤の薬理作用はグルタミン化代謝物の作用と関連しており、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチドの活性を阻害し、アデノシンの過剰蓄積を引き起こします。アデノシン三リン酸の細胞内分解によって形成されるプリンヌクレオシドであるアデノシンは、血小板凝集を抑制し、免疫反応および炎症反応を調節する作用があります。
メトトレキサートの薬理作用の一部は、細胞増殖とタンパク質合成に必要であり、細胞性免疫反応に関与するポリアミンの合成に対する作用に関連している可能性があります。
メトトレキサートには抗炎症作用と免疫調節作用があり、これらの作用の根拠は以下のメカニズムです。
- 急速に増殖する細胞、特に活性化Tリンパ球、線維芽細胞および滑膜細胞のアポトーシスの誘導。
- 炎症性サイトカインIL-1およびTNF-αの合成阻害:
- 抗炎症サイトカイン IL-4 および IL-10 の合成の増加。
- マトリックスメタロプロテアーゼ活性の抑制。
メトトレキサート: 患者は何を知る必要があるのでしょうか?
- アルコール(蒸留酒、ワイン、ビール)を避けるように説得する:肝障害のリスクが増大する;カフェインの過剰摂取:治療効果が低下する;NSAIDsの無制限な使用;
- 生殖年齢の男女に避妊の必要性について知らせる。
- 特にサリチル酸塩と市販のNSAIDとの潜在的な薬物相互作用について話し合います。
- 感染、咳、息切れ、出血の兆候が現れた場合は、メトトレキサートの服用を直ちに中止するよう説得する。
- メトトレキサートは週 1 回服用しますが、毎日使用すると致命的な合併症を引き起こす可能性があることに注意してください。
- 注意深い動的監視の必要性に注意を喚起する。
- 治療の最も一般的な副作用について説明し、そのリスクと重症度を軽減するための推奨事項を示します。
投与量
メトトレキサートは週に 1 回(経口または非経口)処方されます。この薬剤をより頻繁に使用すると、急性および慢性の毒性反応が発生することがあります。
この薬は、朝晩12時間間隔で分割して服用します。初期用量は週7.5mgで、高齢者および腎機能障害のある方は週5mgです。有効性と毒性は約4週間後に評価され、正常な忍容性があれば、メトトレキサートの用量は週2.5~5mgずつ増量されます。
メトトレキサートの臨床効果は、週7.5~25mgの範囲の用量に依存します。週25~30mgを超える用量での服用は推奨されません(効果の増強は証明されていません)。
経口投与で効果が得られない場合、または消化管からの毒性反応が現れた場合は、非経口投与(筋肉内または皮下)を行う必要があります。メトトレキサートの経口投与で効果が得られないのは、消化管からの吸収が低いことが原因である可能性があります。
現代の基準によれば、関節リウマチの治療にメトトレキサートを使用する場合は、葉酸(メトトレキサート服用後、週5~10 mg)と併用する必要があり、これにより食道、胃腸管、肝臓の副作用、血球減少症、ホモシステイン濃度の上昇リスクが軽減されます。
メトトレキサートの過剰摂取または急性血液学的副作用が発生した場合は、メトトレキサートの投与量に応じて、葉酸を 2 ~ 8 回(6 時間ごとに 15 mg)服用することが推奨されます。
メトトレキサートが禁忌となるのはどのような場合ですか?
絶対禁忌:
- 肝疾患;
- 重度の感染症;
- 妊娠;
- 重度の肺損傷;
- 重度の腎不全(クレアチニンクリアランス<50 ml/分)
- 汎血球減少症;
- 悪性腫瘍;
- 過度のアルコール摂取;
- X線療法。
相対的禁忌:
- 肥満;
- 糖尿病;
- 中等度の腎不全;
- 血球減少症;
- 悪性腫瘍;
- 胃潰瘍および十二指腸潰瘍;
- 抗凝固療法;
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染。
- 適度なアルコール摂取;
- その他の肝毒性薬の使用。
メトトレキサートを処方する前と治療中は、患者の状態を監視するために定期的な臨床検査が必要です。
メトトレキサートを服用している患者における術後合併症のリスクに関するデータは矛盾している。一部のデータによると、メトトレキサートは術後早期感染症やその他の合併症のリスクを1年間の観察期間中に増加させないという。一方、メトトレキサートを服用している患者では、術後関節リウマチの増悪頻度が低下することが認められている。
手術前にメトトレキサートを中止する適応症: 高齢、腎不全、制御不能な糖尿病、重度の肝臓および肺の損傷、1日あたり10 mgを超えるグルココルチコステロイドの服用。
副作用
メトトレキサートは様々な副作用を引き起こす可能性があります。それらは通常、以下の3つの主要なカテゴリーに分類されます。
- 葉酸欠乏に関連する影響(口内炎、造血抑制)は、葉酸またはフォリン酸を処方することで改善できます。
- 「特異体質性」またはアレルギー反応(肺炎)は、治療を中断することで軽減されることがあります。
- ポリグルタミン化代謝物の蓄積に関連する反応(肝障害)。
多くの副作用は、患者、薬剤師、医師の過失による薬剤の誤った使用によって引き起こされる可能性があることを強調する必要があります。
副作用発現のリスク要因としては以下が挙げられます。
- 高血糖;
- ボディマス指数の上昇;
- 治療中の葉酸不足(肝臓トランスアミナーゼ値の上昇につながる)
- アルブミン値の低下(血小板減少症につながる)
- アルコール摂取;
- メトトレキサートの高累積投与量および長期使用(肝障害につながる)
- 腎機能障害;
- 関節外症状(血液疾患)の存在。
メトトレキサートの副作用の重篤度を軽減するために、以下が推奨されます。
- 短時間作用型NSAIDsを併用療法で使用すること。
- アセチルサリチル酸(および可能であればジクロフェナク)の処方を避ける。
- メトトレキサートを服用する日に、NSAID を低用量グルココルチコステロイドに置き換えます。
- 夕方にメトトレキサートを服用する。
- メトトレキサートを服用する前および/または後にNSAIDsの投与量を減らす。
- 別のNSAIDに切り替える;
- メトトレキサートの非経口投与に切り替える。
- 制吐薬を処方する。
- アルコールの摂取(メトトレキサートの毒性が増す)やカフェインを含む物質や食品の摂取(メトトレキサートの有効性が低下する)を避けてください。
メトトレキサートは、腎機能障害のある患者や重度の肺疾患が疑われる患者には投与しないでください。
メトトレキサートを服用している患者に対する教育に関する医師への推奨事項。
注意!
情報の認識を簡素化するため、この薬物の使用説明書は、薬物の医療使用に関する公式の指示に基づいて特殊な形で翻訳され提示されています。メトトレキサート:使用方法と使用上の注意
説明は情報提供の目的で提供され、自己治癒の手引きではありません。 この薬物の必要性、治療レジメンの目的、薬物の投与方法および投与量は主治医によってのみ決定される。 自己投薬はあなたの健康にとって危険です。