メトトレキサート：説明と使用

メトトレキサート、代謝拮抗剤、及びその構造パラ - アミノ安息香酸関連付けられプテリジン基からなる葉酸（pteroilglyutaminovuyu）酸に似て、休符グルタミン酸と接続されている着信基、。

メトトレキサートは、プテリジン分子の第4位のカルボキシル基のアミノ基の置換および4-アミノ安息香酸の位置を有するB10のメチル基の付加によって葉酸とは異なる。

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メトトレキセートはいつ表示されますか？

コントロールされた試験およびそれらのメタアナリシスの分析結果ならびに長く開いた対照試験の材料に基づいて、以下の結論が導き出された。

1. メトトレキセートは血清陽性能動性関節リウマチの選択薬（「ゴールドスタンダード」）です。
2. 他の製品と比較して、BPRIは最高の効率/毒性比を持っています。
3. 治療の中断は、薬物の毒性と最もよく関連し、その効果の欠如とは関連していない。
4. 初期段階（少なくとも3年以上の期間）には、単剤療法は、重度の関節リウマチの単独療法のTNF阻害薬と同様に有効ではありません。
5. メトトレキセートは、BPVPとの併用療法における主要な薬物である。
6. メトトレキサートは、他の標準的なアプローチと比較して、患者の死亡リスクの低下と関連している。

他の炎症性リウマチ性疾患におけるメトトレキセートの有効性を確認するデータもある。

一般的な特性

経口で服用すると、メトトレキセートは能動輸送のために胃腸管に吸収され、門脈から肝臓に入る。10-25mgの用量の薬物は、25-100％、平均で60-70％吸収され、そのバイオアベイラビリティーは28-94％に変動する。異なる患者における経口投与のためのメトトレキセートの生物学的利用能のこのような変動は、薬物の使用を制限する理由の1つである。

血液中の薬物の最大濃度は2〜4時間後に記録される。メトトレキセートを食物と一緒に摂取すると、ピーク濃度が約30分遅くなりますが、吸収とバイオアベイラビリティのレベルは変化しないため、食事中にメトトレキサートを服用することができます。この薬物はアルブミン（50％）に結合し、この分子との結合部位について他の薬物と競合する。

メトトレキセートは、糸球体濾過および尿細管分泌によって腎臓（80％）によって体内から排出され、胆管系（10-30％）によっては程度は低く排泄される。血漿中の薬物のT1 / 2は2〜6時間である。腎不全の発症は、薬物の排泄を遅くし、その毒性を増加させる。クレアチニンクリアランスが50ml /分未満である場合、メトトレキサートの投与量は少なくとも50％減少しなければならない。

血液からのかなり迅速な排除にもかかわらず、メトトレキセート代謝産物は、薬物の単回投与後7日以上、細胞内で検出される。関節リウマチの患者では、関節の滑膜組織にメトトレキセートが集中的に蓄積される。メトトレキセートはインビトロおよびインビボで軟骨細胞に有意な毒性作用を及ぼさない。

メトトレキサートはどのように機能するのですか？

治療効果および治療中に生じる毒性反応は、主に薬物の葉酸拮抗特性に起因する。ヒトでは、葉酸はDNA合成に必要メチオニン、プリンおよびチミジル形成にホモシステインの変換に関与する代謝的に活性な産物ジヒドロ葉酸及びテトラヒドロを形成するために酵素ジヒドロ葉酸還元酵素によって切断されます。メトトレキセートの主な薬理学的効果の1つは、ジヒドロ葉酸レダクターゼの不活性化である。さらに、細胞において、メトトレキセートは代謝産物の形成を伴うポリグルタミル化を受ける。薬物の生物学的活性に強く影響する。これらの代謝産物は、ネイティブメトトレキサート異なり、及びジヒドロ葉酸レダクターゼでなく、チミジル酸シンターゼ、5-アミノイミダゾール-4- karboksamidoribonukleotid、transamilazuらを含む他folatzavisimye酵素、上だけでなく、阻害作用を発揮します。

完全な阻害のdigidrofodatreduktazyは、DNA合成の減少につながる、任命超メトトレキサートの用量で主に発生する（100-1000ミリグラム/㎡）とがん患者の治療において非常に重要である抗増殖薬の作用の基本であると考えられています。メトトレキサートは、低用量で使用される場合、薬の薬理効果は、アデノシンの過剰な蓄積につながる5 - アミノイミダゾール-4- karboksamidoribonukleotidaの活性を阻害する彼のglyutaminirovannyh代謝物の作用と関連しています。アデノシン三リン酸の細胞内切断の後に形成されるプリンヌクレオシドアデノシンは、血小板凝集を抑制し、免疫および炎症反応を調節する能力を有する。

メトトレキセートのいくつかの薬理学的効果は、長期間の細胞増殖およびタンパク質合成に必要なポリアミンの合成に対するその効果に関連し、細胞媒介免疫応答に関与している可能性がある。

メトトレキセートは抗炎症および免疫調節効果を有するが、これらの効果は以下のメカニズムに基づく：

• 急速に増殖する細胞、特に活性化されたTリンパ球、線維芽細胞および滑膜細胞のアポトーシスの誘発;
• 炎症誘発性サイトカインIL-1およびTNF-αの合成の阻害：
• 抗炎症性サイトカインIL-4およびIL-10の合成の増加;
• マトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害。

メトトレキサート：患者は何を知る必要がありますか？

• 飲酒（強烈な飲み物、ワイン、ビール）を避けるように説得する：肝臓の損傷の危険性が増す; カフェインの過剰摂取：治療の有効性、NSAIDの無制御摂取量が減少する。
• 避妊の必要性について生殖年齢の男性と女性に通知する。
• 潜在的な薬物相互作用、特にサリチル酸塩および非処方NSAIDの使用について議論する。
• 感染の徴候、咳、息切れ、出血がある場合は、すぐにメトトレキサートの服用を中止するよう説得する。
• メトトレキセートを1週間に1回服用させ、薬物の1日の摂取は致命的な合併症を引き起こす可能性があるという事実に特に注意を払う。
• 注意深い動的観察の必要性に注意を払う。
• 処置の最も頻繁な副作用について教え、リスクと重症度を減らすための推奨事項を示します。

投薬

メトトレキセートは1週間に1回（経口または非経口）に処方され、薬物のより頻繁な摂取は急性および慢性毒性反応の進行に関連する。

薬は、朝と夕方に分けて、12時間間隔で採取されます。初回投与量は7.5mg /週であり、高齢者および腎機能障害では5mg /週である。効力および毒性は、約4週間後に評価される。正常忍容性では、メトトレキセートの投与量は2.5-5mg /週増加する。

メトトレキセートの臨床効果は、7.5〜25mg /週の範囲の用量に依存する。25〜30mg /週を超える用量での薬物投与は適切ではない（効果の増加は証明されていない）。

経口投与または消化管からの毒性反応の発現に影響がない場合、非経口投与（筋肉内または皮下）に切り替える必要がある。経口メトトレキセートの効果の欠如は、消化管における低吸収と関連し得る。

（メトトレキサート後5~10ミリグラム/週）は、現在の規格によれば、関節リウマチにおけるメトトレキサートは、必ずしも葉酸と組み合わせ食道、胃腸管、および肝臓からの副作用の危険性を低減しなければなりません。血球減少およびホモシステインレベル。

メトトレキセートの過剰投与または急性血液学的副作用の場合、メトトレキセートの投与量に応じて2〜8回分の葉酸（6時間ごとに15mg）を推奨する。

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メトトレキセートはいつ禁忌ですか？

絶対禁忌：

• 肝疾患;
• 重度の感染;
• 妊娠;
• 重度の肺損傷;
• 重度の腎不全（クレアチニンクリアランス<50mL /分）;
• 汎血球減少症;
• 悪性新生物;
• 過度のアルコール消費;
• X線治療。

相対禁忌：

• 肥満;
• 真性糖尿病;
• 中等度の腎不全;
• 血球減少症;
• 悪性新生物;
• 胃潰瘍および十二指腸潰瘍;
• 抗凝固療法;
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染;
• 中程度のアルコール消費;
• 他の肝毒性薬物の使用。

メトトレキセートが処方される前および治療中に、患者の定期的な臨床検査が彼の状態を監視する必要がある。

メトトレキサートを服用している患者の術後合併症のリスクに関するデータは矛盾している。メトトレキセートは、観察年の間に術後感染症やその他の合併症の早期発生リスクを増加させるものではありません。メトトレキセートを投与された患者では、術後の関節リウマチの悪化の頻度の減少が認められた。

手術前にメトトレキサートをキャンセルするための適応症：高齢、腎不全、糖尿病制御されていない、重い肝臓や肺、受信グルココルチコステロイド> 10 mg /日。

副作用

メトトレキサートは様々な副作用の発症を引き起こす可能性があります。それらは、従来、3つの主なカテゴリーに分類されています。

1. 葉酸欠乏症（口内炎、造血抑制）と関連した影響で、葉酸やフォリン酸の服用時の矯正に適しています。
2. 「特異な」またはアレルギー反応（肺炎）。時には治療の中断時にドッキングされる。
3. ポリグルタミン酸代謝産物の蓄積に関連する反応（肝障害）。

多くの副作用は、患者、薬剤師または医師の誤りによる薬物の不適切な摂取によって引き起こされることが強調されるべきである。

副作用発現のリスク要因には、

• 高血糖;
• 肥満指数の上昇。
• 治療中の葉酸の欠如（肝臓トランスアミナーゼのレベルの上昇をもたらす）;
• アルブミンレベルの低下（血小板減少症を引き起こす）;
• アルコール消費;
• メトトレキセートの高い累積投与量および長期使用（肝臓損傷をもたらす）;
• 腎機能障害;
• （血液学的障害）の存在を意味する。

メトトレキセートの副作用の重篤度を軽減するために、以下が推奨される：

• 短期間のNSAIDsとの併用療法での使用;
• アセチルサリチル酸（および可能であれば、ジクロフェナク）の任命を避ける。
• メトトレキセートを服用した日にNSAIDを低用量のグルココルチコステロイドで置き換える。
• 夕方にメトトレキサートをとる。
• メトトレキセートを摂取する前および/または摂取した後のNSAIDの用量を減少させる;
• 別のNSAIDに切り替える。
• メトトレキセートの非経口投与に切り替える;
• 鎮吐薬を処方する。
• アルコールの使用（メトトレキセートの毒性を高める）とカフェインを含む物質または食品の使用を除外する（メトトレキセートの有効性を低下させる）。

メトトレキセートは、腎不全の患者、重度の肺障害が疑われる患者に投与すべきではない。

メトトレキサートを服用している患者の訓練に関する医師のための推奨事項。