菌状息肉症

菌状息肉腫は、低悪性度の T 細胞リンパ腫です。

この病気の特徴は、原発性の皮膚病変が長期間にわたり進行することですが、リンパ節や内臓には影響を与えません。内臓への影響は主に病気の最終段階で現れます。

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菌状息肉症の病理形態学

菌状息肉腫（紅斑性）の初期段階では、多くの場合、組織学的所見は亜急性または慢性の皮膚炎や湿疹に類似します。表皮肥厚、剥離を伴う角質増殖、局所的な小角化不全、有棘層の局所的な海綿状血管腫（時に角膜下小胞の形成を伴う）、リンパ球の細胞外への放出、基底層細胞の局所的な小水腫様ジストロフィーなどが認められます。真皮には、主に血管周囲にリンパ球の小さな浸潤が見られ、組織球、少数の形質細胞、および好酸球が混在しています。さらに詳しく観察すると、浸潤物中に脳様核（セザリー細胞またはルッツナー細胞）を持つリンパ球が少量ではありますが認められます。

プラーク期には、表皮の各層に、この疾患の特徴である顕著な棘細胞腫とポトリエの微小膿瘍が認められることが多い。表皮と毛包上皮の両方で単核細胞の細胞外への放出が認められ、毛包上皮には粘液物質が蓄積する。増殖は主に縞状で認められるが、時に散在することもある。顕著な表皮屈性変化は、基底層細胞の水腫性ジストロフィーと基底膜層の透明性の低下を伴う。表皮下真皮は浮腫を呈し、毛細血管後細静脈の増殖の兆候が見られる。増殖は真皮深層部にまで及ぶことが多い。多形性を示し、主に小型および中型のリンパ球（一部は大脳様核を有する）、免疫芽球、組織球から構成され、その中にはリンパ形質細胞様細胞および形質細胞が含まれ、好酸球性顆粒球が混在する。ホジキンリンパ球型の単核大型細胞も観察されることがある。特徴的な大脳様核を有するリンパ球は、単独または集団で存在する。免疫芽球は、巨大な好塩基性の細胞質、丸い核、中央に位置する核小体を持つ大型細胞である。酵素化学分析では、浸潤巣中に単球性および組織球性の特性を有する単核食細胞が認められ、免疫細胞化学分析では、Tリンパ球マーカー（CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD8-、CD45RO+、CD30-、T細胞受容体α-β+）を有する細胞が多数認められました。これらのことから、菌状息肉腫は皮膚のTヘルパーリンパ腫と考えられます。しかしながら、実際には、T抑制性（CD4-、CD8+）または（CD4-、CD8-）変異体が稀に認められます。

疾患の腫瘍期には、真皮全層にわたるびまん性浸潤が観察され、その過程で皮下脂肪組織が関与します。増殖物は表皮を貫通し、表皮の萎縮、破壊、潰瘍化を引き起こします。増殖物の組成は腫瘍の進行度と直接相関し、結果として菌状息肉腫の経過の重症度と相関します。したがって、比較的長期にわたる良性の経過では、増殖物は線維芽細胞を多数含みますが、非定型リンパ球も多く、その中にはベレゾフスキー・シュテルンベルク細胞に類似した巨大細胞があり、リンパ肉芽腫症との類似性を引き起こします。急速かつ重篤な経過では、主に免疫芽球、リンパ芽球、大型の未分化細胞などの細胞からなる単形性浸潤が発達します。

ハロポー・ベスニエ病の紅皮症型は、全身性落屑性皮膚炎の様相を呈する。組織学的所見は菌状息肉症の古典型における紅斑期に類似するが、より顕著である。顕著な表皮肥大、脳様核を有する多数のリンパ球を含む広範かつ密集した増殖が認められる。後毛細血管細静脈の顕著な増殖が認められる。

ヴィダル・ブローカ病変は非常にまれで、臨床的には、紅斑期や局面期を経ずに、変化のない皮膚に腫瘍リンパ節が出現することを特徴とします。この場合、診断は組織学的検査によってのみ下されます。病変の変化は、菌状息肉腫の腫瘍期の悪性型に類似しています。

組織形成

菌状息肉症において増殖する細胞は、幹細胞から成熟リンパ球まで、様々な分化度を持つTリンパ球であり、Tヘルパー細胞の表現型を有しています。菌状息肉症の後期には、これらの細胞の一部がTヘルパー細胞としての性質を失い、より未熟な表現型を獲得することがあります。

リンパ球の増殖活性は、このプロセスにおける表皮の関与に直接関係しています。皮膚上皮組織は、多くの独立した免疫機能を果たす活発なシステムであり、同時に、リンパ球を含む皮膚の他の免疫担当組織と、免疫応答に必要不可欠な密接な相互作用をしています。ケラチノサイトは、アンテナ信号を感知し、免疫応答を開始し、Tリンパ球の活性化、増殖、分化のプロセスに影響を与え、他の皮膚細胞と機能的に相互作用することができます。リンパ上皮相互作用は、ケラチノサイトとリンパ球が、細胞質表面の相補的な免疫構造と、表皮細胞によって産生されるサイトカインを介して直接接触することによって行われます。これらのプロセスにおいて重要な役割を担うのは、免疫関連HLA-DR抗原、細胞間接着分子であるインテグリンbE7の発現であり、γ-インターフェロンの産生に依存しています。 MLCにおいて、ガンマインターフェロン濃度と臨床症状の重症度との間に直接的な関係が認められました。リンパ上皮間相互作用を制御する2つ目の重要な因子は、サイトカインと成長因子のシステムです。皮膚における炎症および増殖のプロセスに関与するサイトカインカスケードの分泌を誘導する因子は、腫瘍壊死因子です。特に腫瘍壊死因子は、表皮胸腺細胞活性化因子と同一の性質を持つIL-1の産生を刺激します。IL-1は、皮膚におけるTリンパ球の胸腺外分化プロセスを担い、リンパ球に対して走化性を有し、皮膚病変へのリンパ球の移動を促進します。これは、エキソサイトーシスやポトリエ微小膿瘍といった形態学的現象に反映されます。IL-6も同様の作用を有します。

IL-1は、T細胞増殖因子であるIL-2の産生を刺激します。増殖リンパ球（CD25）の膜におけるIL-2の集中的な発現は、悪性度の低いプロセスが悪性度の高いプロセスへと変化したことを示す確かな指標となり得ます。IL-2に加えて、IL-4も刺激作用を有します。IL-4の産生はTh2リンパ球とともに悪性クローンリンパ球であり、その産生はガンマグロブリン血症および病変における好酸球性顆粒球の増加と関連しています。このプロセスが皮膚で進行するにつれて、クローンリンパ球の相互影響と抗腫瘍監視システムとの間に動的なバランスが形成され、最終的に病理学的プロセスの進行を決定します。細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー、皮膚マクロファージは、この免疫監視システムに含まれるものです。後者の中で、ランゲルハンス細胞は重要な役割を果たしており、Tリンパ球の抗原特異的活性化、分化および増殖、ならびに細胞傷害性リンパ球の刺激を行っている。CD1aおよびCD36表現型を有するマクロファージ様樹状細胞も抗腫瘍監視に関与し、反応性Tリンパ球を活性化する。初期段階では、サイトカインプロファイルは、反応性Th1リンパ球が腫瘍壊死因子、IL-2、およびγ-インターフェロンを合成することによって決定される。腫瘍Th2リンパ球のクローンが増加すると、Th1リンパ球およびナチュラルキラーに対する阻害効果を持つIL-4、IL-10の産生が増加し、腫瘍の進行に寄与する。これは、腫瘍細胞の増殖を阻害する形質転換成長因子βに対する感受性の低下によっても促進される可能性がある。菌状息肉症の腫瘍段階は、クローン細胞による IL-10 の顕著な発現と γ-インターフェロンの低い発現によって特徴付けられます。

したがって、悪性増殖は、プロトオンコゲン因子、特に特定の受容体、接着分子、およびサイトカインの発現によって媒介される免疫細胞相互作用の特定の違反を伴う改変レトロウイルスHTLV-I の影響下での T リンパ球の胸腺外分化の違反に基づいています。

菌状息肉腫の症状

菌状息肉症は、ホジキンリンパ腫や他の種類の非ホジキンリンパ腫に比べて一般的ではありません。菌状息肉症は潜行性に発症し、しばしば診断が難しい慢性のかゆみを伴う発疹として現れます。局所的に始まり、広がり、皮膚の大部分を侵します。病変はプラークに似ていますが、結節や潰瘍として現れることもあります。その後、リンパ節、肝臓、脾臓、肺に全身的な損傷が生じ、発熱、寝汗、原因不明の体重減少などの全身的な臨床症状が加わります。

肉芽腫性たるみ性皮膚症候群

EORTC分類では、菌状息肉腫の亜型に分類されます。これはT細胞リンパ腫の非常にまれな形態であり、クローン性リンパ球の増殖と顕著なコラーゲン線維の変性が組み合わさっています。臨床的には、弾力性を失った過剰な皮膚が、大きなひだ状に浸潤した塊を形成します。

病理形態学的特徴は、大脳様核を有する小型および大型のリンパ球の稠密なびまん性増殖と、マクロファージ様表現型（CD68およびCD14）を示す巨大多核細胞の存在である。弾性線維染色では、弾性線維が実質的に完全に欠如していることが明らかになる。このリンパ腫の予後は不明であるが、リンパ肉芽腫症への移行が報告されている。

菌状息肉腫の形態

菌状息肉腫には、アリベール・バザン症候群の古典型、ハロポー・ベスニエ症候群の紅皮症型、ヴィダル・ブローカ症候群のダンブル型、およびセザリー症候群と呼ばれる白血病型の 3 つの型があります。

アリベール・バザン病の典型的な形態は、臨床的および組織学的に紅斑、プラーク、腫瘍の 3 つの段階に分類されますが、いずれかの段階の特徴である形態学的要素が同時に存在することもあります。

紅斑期には、様々な皮膚疾患（湿疹、乾癬、類乾癬、脂漏性皮膚炎、神経性皮膚炎、様々な原因による紅皮症）に類似した発疹の多型性が観察されます。散在性または融合性の紅斑、あるいは紅斑扁平化を伴う、赤みがかった青みがかった、激しい痒みを伴う病巣が見られます。

プラーク期は、複数の、様々な大きさと密度の、明確に境界が明瞭な浸潤プラークの存在を特徴とします。表面はシャグリーン状で、暗赤色または青みがかった色をしており、中央が陥没していることが多く、リング状の構造を形成し、それらが融合すると多環型の構造を形成します。退行に伴い、多形皮膚病変が出現します。

第 3 段階では、上記の要素とともに、青みがかった濃い赤色の節が現れ、すぐに崩壊して深い潰瘍性病変が形成されます。

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菌状息肉腫の診断

診断は皮膚生検に基づいて行われますが、初期段階ではリンパ腫細胞が欠如しているため、組織学的診断が疑わしい場合があります。悪性細胞は成熟T細胞（T4、T11、T12）です。微小膿瘍が特徴的で、表皮に現れることがあります。場合によっては、末梢血中に核が湾曲した悪性T細胞が出現するセザリー症候群と呼ばれる白血病期が検出されます。

菌状息肉腫の病期分類は、CTスキャンと骨髄生検によって病変の範囲を評価して行われます。内臓への浸潤が疑われる場合は、PET検査が行われることがあります。

菌状息肉症の初期段階における鑑別診断は非常に困難で、明確な基準はありません。接触性皮膚炎、皮膚炎、乾癬、乾癬、紅皮症といった様々な非特異的な変化が見られます。接触性皮膚炎、慢性単純性苔癬、その他の様々な形態の皮膚リンパ腫にも見られるポトリエ微小膿瘍は、必ずしも診断基準となるわけではありません。腫瘍段階で増殖が多型性を示す場合は、リンパ肉芽腫症との鑑別が必要であり、単型増殖の場合は、他の種類のリンパ腫との鑑別が必要です。これらの症例では、臨床データを考慮する必要があります。

菌状息肉症ではリンパ節の変化がかなり一般的です。リンパ節の腫大は菌状息肉症の初期症状です。LL Kalamkaryan（1967）によると、病気のステージIでは78％の症例でリンパ節の腫大が見られますが、ステージIIでは84％、ステージIIIでは97％、紅皮症型では100％です。ステージIでは、非特異的な反応性変化の像、いわゆる皮膚疾患性リンパ節炎が出現します。これは傍皮質領域の拡大を特徴とし、細胞質にメラニンと脂質を含むマクロファージがリンパ球間に位置しています。病気のステージIIでは、傍皮質領域に局所的な浸潤が認められ、大脳様核を持つリンパ球を含むリンパ球の数が増加します。網状細胞、血漿および組織好塩基球、そして好酸球が多数認められる。病理学的有糸分裂が認められる。腫瘍期には、リンパ節構造が保たれた領域（Bゾーン）はごくわずかであるのに対し、傍皮質領域は大脳様核を有する異型リンパ球と組織球で完全に満たされる。多核シュテルンバーグ・リード細胞が認められることもある。

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菌状息肉腫の治療

非常に効果的な治療法としては、組織の外側5～10mmでエネルギーを吸収する加速電子線放射線療法と局所窒素マスタード療法があります。プラークを標的とするために、光線療法と局所グルココルチコイド療法が用いられることもあります。アルキル化剤と葉酸拮抗薬を用いた全身療法は一時的な腫瘍退縮をもたらしますが、これらの治療法は他の治療法が奏効しなかった場合、再発後、あるいはリンパ節外病変や皮膚外病変が確認された患者に用いられます。

体外光線療法と化学増感剤の併用は中等度の有効性を示している。有効性の点では、アデノシンデアミナーゼ阻害剤であるフルダラビンと2-クロロデオキシアデノシンが有望である。

菌状息肉腫の予後

患者の多くは50歳を過ぎてから診断されます。診断後の平均余命は、治療を受けなくても約7～10年です。患者の生存率は、病気が発見された段階によって異なります。病気のステージIAで治療を受けた患者の平均余命は、同じ年齢、性別、人種で菌状息肉症を患っていない人と同様です。病気のステージIIBで治療を受けた患者の生存率は約3年です。病気のステージIIIで治療を受けた菌状息肉症患者の平均生存率は4～6年で、ステージIVAまたはIVB（節外病変）では生存率は1.5年を超えません。