非ホジキンリンパ腫

非ホジキンリンパ腫は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓、消化管などのリンパ網様領域における悪性リンパ球細胞のモノクローナル増殖を特徴とする異質な疾患群です。

この疾患は通常、末梢リンパ節腫脹を呈します。しかし、リンパ節腫大がみられない場合でも、循環血中に異常リンパ球が認められる場合があります。ホジキンリンパ腫とは異なり、この疾患は診断時に播種性転移を呈する特徴があります。診断はリンパ節生検または骨髄生検の結果に基づいて行われます。治療には放射線療法および／または化学療法が含まれ、不完全寛解または再発の場合の救済療法として、幹細胞移植が通常行われます。

非ホジキンリンパ腫はホジキンリンパ腫よりも一般的です。米国では6番目に多い癌であり、あらゆる年齢層で毎年約56,000件の新規症例が報告されています。しかし、非ホジキンリンパ腫は単一の疾患ではなく、リンパ増殖性悪性腫瘍の一種です。発症率は年齢とともに増加します（中央値は50歳）。

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非ホジキンリンパ腫の原因

非ホジキンリンパ腫の大部分（80～85%）はB細胞に由来し、残りはT細胞またはナチュラルキラー細胞に由来します。いずれの場合も、起源は初期または成熟した前駆細胞です。

非ホジキンリンパ腫の原因は不明ですが、白血病と同様に、ウイルス起源（例：ヒトT細胞白血病／リンパ腫ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、HIV）の可能性が強く示唆されています。非ホジキンリンパ腫発症の危険因子には、免疫不全（移植後二次免疫抑制、エイズ、原発性免疫疾患、ドライアイ症候群、関節リウマチ）、ヘリコバクター・ピロリ感染、特定の化学物質への曝露、ホジキンリンパ腫の既往歴などがあります。非ホジキンリンパ腫は、HIV感染患者における2番目に多い癌であり、原発性リンパ腫患者の多くはエイズを発症します。C-myc遺伝子再構成は、一部のエイズ関連リンパ腫の特徴です。

白血病と非ホジキンリンパ腫は、どちらの病態もリンパ球またはその前駆細胞の増殖を伴うため、多くの共通点があります。一部の非ホジキンリンパ腫では、末梢リンパ球増多と骨髄浸潤を伴う白血病に類似した臨床像が、小児の50%、成人の20%に認められます。鑑別診断は困難な場合もありますが、通常、多数のリンパ節（特に縦隔リンパ節）への浸潤、少数の循環異常細胞、および骨髄中の芽球（25%未満）が認められる患者でリンパ腫と診断されます。白血病期は、バーキットリンパ腫およびリンパ芽球性リンパ腫を除き、通常、侵襲性リンパ腫で進行します。

低ガンマグロブリン血症は、免疫グロブリン産生の進行性の減少によって引き起こされ、患者の 15% に発生し、重度の細菌感染症を発症させる原因となる場合があります。

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非ホジキンリンパ腫の症状

多くの患者では、無症候性の末梢リンパ節腫脹で発症します。腫大したリンパ節は弾力性があり可動性があり、後に集塊を形成します。病変は局所的に留まる場合もありますが、ほとんどの患者では複数の病変がみられます。縦隔リンパ節腫脹および後腹膜リンパ節腫脹は、様々な臓器の圧迫症状を引き起こす可能性があります。リンパ節外病変が臨床像を支配する場合もあります（例えば、胃の病変は癌に類似する可能性があり、腸管リンパ腫は吸収不良症候群を引き起こす可能性があり、HIV感染患者では中枢神経系が侵されることが多い）。

侵襲性リンパ腫では15%、潜行性リンパ腫では7%の患者で、初期に皮膚と骨が侵されます。腹部または胸部の広範な病変を有する患者では、リンパ管の閉塞により乳糜性腹水または胸水が発生することがあります。体重減少、発熱、寝汗、無力症は、全身性疾患を示唆します。脾腫や肝腫大がみられる場合もあります。

NHL では典型的であるが、ホジキンリンパ腫では稀な特徴が 2 つあります。上大静脈の圧迫により顔や首が紅潮したり腫れたりすることがあります (上大静脈症候群または上縦隔症候群)。後腹膜リンパ節や骨盤リンパ節による尿管の圧迫により尿管を通る尿の流れが妨げられ、二次的な腎不全につながることがあります。

貧血は患者の33%に初期に認められ、ほとんどの患者で徐々に進行します。貧血の原因としては、血小板減少症の有無を問わず消化管リンパ腫からの出血、脾機能亢進症またはクームス試験陽性溶血性貧血、リンパ腫細胞の骨髄浸潤、化学療法または放射線療法による骨髄抑制などが挙げられます。

T細胞リンパ腫／白血病（HTLV-1関連）は、急性発症で、皮膚浸潤、リンパ節腫脹、肝脾腫、そして白血病を伴う活発な臨床経過を辿ります。白血病細胞は、核が変異した悪性T細胞です。高カルシウム血症がしばしば発生し、骨病変よりも体液性因子との関連が強い傾向があります。

未分化大細胞リンパ腫の患者は、急速に進行する皮膚病変、リンパ節腫脹、および内臓病変を呈します。この疾患は、ホジキンリンパ腫や未分化癌の転移と誤診されることがあります。

非ホジキンリンパ腫の病期分類

局所性非ホジキンリンパ腫はまれに発生しますが、診断時には全身性転移を呈している場合がほとんどです。病期分類検査には、胸部、腹部、骨盤部のCT、PET、骨髄生検などがあります。ホジキンリンパ腫と同様に、非ホジキンリンパ腫の確定病期分類は、臨床所見と組織学的所見に基づいて行われます。

非ホジキンリンパ腫の分類

非ホジキンリンパ腫の分類は、これらの異質な疾患の細胞の性質と生物学的基盤に関する新たな知見を反映して進化を続けています。最も広く使用されているのはWHO分類で、細胞の免疫表現型、遺伝子型、細胞遺伝学を反映しています。リンパ腫には他にも体系化された分類（リヨン分類など）があります。WHO分類に含まれる最も重要な新しいタイプのリンパ腫は、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（以前はびまん性小切れ込み細胞リンパ腫と呼ばれていました）、そして未分化大細胞リンパ腫です。未分化大細胞リンパ腫は、T細胞起源が75%、B細胞起源が15%、分類不能が10%の異質な疾患です。しかし、リンパ腫のタイプが多様であるにもかかわらず、個々のT細胞リンパ腫のタイプを除いて、それらの治療法は同じである場合がよくあります。

リンパ腫は通常、低悪性度リンパ腫と高悪性度リンパ腫に分けられます。低悪性度リンパ腫はゆっくりと進行し、治療に反応しますが、治癒は望めません。一方、高悪性度リンパ腫は急速に進行しますが、治療に反応し、治癒に至る場合が多いです。

小児では、非ホジキンリンパ腫はほぼ常に悪性度が高いです。濾胞性リンパ腫やその他の低悪性度リンパ腫は非常にまれです。悪性度リンパ腫（バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫）の治療は、消化管（特に回腸末端）、髄膜、その他の臓器（脳、精巣など）への浸潤が疑われるため、特別なアプローチが必要です。また、二次悪性腫瘍、心肺合併症、妊孕性温存といった治療の副作用の可能性も考慮する必要があります。現在、これらの問題の解決を目指した研究に加え、腫瘍プロセスの分子レベルでの発達や小児リンパ腫の予後因子の解明が進められています。

非ホジキンリンパ腫のサブタイプ（WHO分類）

B細胞腫瘍	T細胞腫瘍とNK細胞腫瘍
B細胞前駆細胞から B細胞前駆リンパ芽球性白血病/リンパ腫 成熟B細胞から B細胞慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫。 B細胞前リンパ球性白血病。 リンパ形質細胞性リンパ腫。 脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫。 有毛細胞白血病。 形質細胞骨髄腫/形質細胞腫。 節外辺縁帯リンパ組織B細胞リンパ腫（MALTリンパ腫）。 節性辺縁帯B細胞リンパ腫。 濾胞性リンパ腫。 マントル細胞リンパ腫。 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫を含む）。バーキットリンパ腫	T細胞前駆細胞から T細胞前駆リンパ芽球性白血病/リンパ腫。 成熟したT細胞から T細胞前リンパ球性白血病。 大顆粒白血球のT細胞白血病。 悪性度の高いNK細胞白血病。 成人T細胞白血病/リンパ腫（HTLV1陽性）。 節外性 I-MKD 細胞リンパ腫、鼻型。 肝脾T細胞リンパ腫。 皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫。 菌状息肉症/セザリー症候群。 T/NK細胞の未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚型。 末梢T細胞リンパ腫、非特異的。 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫

MALT - 粘膜関連リンパ組織。

NK - ナチュラルキラー。

HTLV 1 (ヒト T 細胞白血病ウイルス 1) - ヒト T 細胞白血病ウイルス 1。

攻撃的。

怠惰な。

緩徐ではあるが急速に進行する。

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非ホジキンリンパ腫の診断

無痛性リンパ節腫脹が認められる場合、または通常の胸部X線検査で縦隔リンパ節腫脹が認められる場合、非ホジキンリンパ腫が疑われます。無痛性リンパ節腫脹は、伝染性単核球症、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス感染症、または白血病に起因する可能性があります。

X線画像所見は、肺癌、サルコイドーシス、または結核に類似することがあります。まれに、末梢血中のリンパ球増多や非特異的な症状によって本疾患が発見されることもあります。このような場合の鑑別診断には、白血病、エプスタイン・バーウイルス感染症、ダンカン症候群などがあります。

以前に胸部X線検査を受けていない場合は胸部X線検査を行い、CGまたはPETスキャンでリンパ節腫脹が確認された場合はリンパ節生検を実施します。縦隔リンパ節腫大が認められる場合は、CGまたは縦隔鏡検査下でリンパ節生検を実施する必要があります。以下の検査は日常的に実施されます：血算、アルカリホスファターゼ、腎機能および肝機能検査、LDH、尿酸。その他の検査は予備的なデータに基づいて実施されます（例：脊髄圧迫症状または中枢神経系異常のMRI検査）。

生検の組織学的基準には、正常なリンパ節構造の破壊と被膜浸潤、および隣接する脂肪組織における特徴的な腫瘍細胞の検出が含まれます。免疫表現型検査は、細胞の性質を判定し、特定のサブタイプを同定することで、患者の予後と治療方針の決定に役立ちます。これらの検査は末梢血細胞でも実施する必要があります。汎白血球抗原CD45の存在は、未分化癌の鑑別診断でしばしば検出される転移性癌の除外に役立ちます。固定組織では、共通白血球抗原（CLA）と遺伝子再構成（B細胞またはT細胞のクローン性を証明）の判定が必須です。細胞遺伝学的検査とフローサイトメトリー検査には、新鮮な生検が必要です。

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非ホジキンリンパ腫の治療

非ホジキンリンパ腫の治療は、リンパ腫の細胞の種類によって大きく異なり、多くの治療プログラムが存在するため、すべてを詳細に検討することはできません。局所性リンパ腫と播種性リンパ腫、そしてアグレッシブリンパ腫とインドレントリンパ腫の治療アプローチは根本的に異なります。

局所性非ホジキンリンパ腫（ステージIおよびII）

低悪性度リンパ腫は局所進行期に診断されることは稀ですが、局所進行期であっても局所放射線療法を行うことで長期寛解が得られる場合があります。ただし、放射線療法から10年以上経過してから再発する場合もあります。

悪性リンパ腫の患者の約半数は局所進行期に診断され、その場合、局所放射線療法の有無にかかわらず、多剤化学療法が通常効果的です。リンパ芽球性リンパ腫またはバーキットリンパ腫の患者は、局所進行期であっても、中枢神経系への感染予防を伴う強力な多剤化学療法レジメンで治療する必要があります。維持療法が必要となる場合もありますが（リンパ芽球性リンパ腫の場合）、完全な回復は可能です。

非ホジキンリンパ腫の一般的な形態（ステージIIIおよびIV）

低悪性度リンパ腫の治療には様々なアプローチがあります。経過観察、アルキル化剤単独療法、あるいは2～3種類の化学療法剤の併用療法などが用いられます。治療戦略の選択は、年齢、全身状態（PS）、病変の範囲、腫瘍の大きさ、組織学的変異、治療に対する期待される反応など、いくつかの基準に基づいて行われます。リツキシマブ（B細胞に対する抗CD20抗体）やその他の生物学的製剤は、化学療法との併用または単剤療法で効果を発揮します。放射性同位元素結合抗体に関する最近の報告は有望です。生存期間は数年単位で測定できますが、晩期再発の発生頻度が高いため、長期予後は不良です。

アグレッシブB細胞リンパ腫（例：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）の患者さんの場合、標準的な併用療法はR-CHOP療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）です。病勢の完全寛解は70%以上の患者さんで得られますが、その程度はIPIで定義されたリスクカテゴリーによって異なります。治療に完全奏効した患者さんの70%以上が回復し、治療終了から2年以降に再発することはまれです。

第一選択治療における自家移植の適用が研究されています。IPT（国際腫瘍学専門家チーム）によると、高リスク患者は用量強化レジメンの対象とされる場合があります。この治療戦略が治癒率を向上させるかどうかは現在研究中です。マントル細胞リンパ腫の特定の患者も、このタイプの治療の候補となる可能性があります。

悪性リンパ腫の再発

一次治療後の最初の再発は、ほぼ常に自家造血幹細胞移植によって治療されます。患者は70歳未満で、全身状態が良好で、標準的な化学療法に反応し、必要な数のCD34陽性幹細胞（末梢血または骨髄から）が採取されている必要があります。地固め骨髄破壊療法には、放射線療法の有無を問わず化学療法が含まれます。化学療法終了後の免疫療法（例：リツキシマブ、ワクチン接種、IL-2）の使用については研究中です。

同種移植では、適合ドナー（兄弟、姉妹、または適合する非血縁者）から幹細胞を採取します。同種移植は、正常な造血機能の回復と「移植片対疾患」効果という二重の効果をもたらします。

骨髄破壊的療法を受けたアグレッシブリンパ腫患者の30～50%は回復が期待できます。低悪性度リンパ腫では、自家移植後の回復は不確実ですが、緩和療法単独の場合よりも寛解が得られる可能性が高くなります。骨髄破壊的療法後の患者死亡率は、自家移植では2～5%、同種移植では約15%です。

標準化学療法および高用量化学療法の結果として、二次腫瘍、骨髄異形成、および急性骨髄性白血病が起こります。化学療法と放射線療法の併用はこれらの合併症の発生率を3%以下に抑えるものの、これらのリスクを高めます。

非ホジキンリンパ腫の予後

T 細胞リンパ腫の患者の予後は、一般的に B 細胞リンパ腫の患者よりも悪いですが、新しい集中治療プログラムにより予後は改善しています。

生存も多くの要因に左右されます。国際予後指標（IPI）は、悪性リンパ腫によく使用されます。これは、60歳以上の年齢、パフォーマンス ステータス不良（ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）による）、高LDH、リンパ節外性病変、ステージIIIまたはIVという5つのリスク要因に基づいています。リスク要因の数が増えるほど治療の効果は低下します。実際の生存は腫瘍の細胞型によっても異なり、たとえば大細胞リンパ腫の場合、リスク要因が0または1つの患者の5年生存率は76%ですが、リスク要因が4つまたは5つの患者ではわずか26%です。通常、リスク要因が2つを超える患者は、より積極的または実験的な治療を受ける必要があります。低悪性度リンパ腫の場合、修正濾胞性リンパ腫国際予後指標（FLIPI）が使用されます。