ケタミン

ケタミンは、約200種類あるフェンサイクリジン誘導体の中で唯一臨床使用されているものです。他の薬剤は、精神異常作用の副作用が多数あるため使用が認められませんでした。ケタミンは、安定剤として塩化ベンゼトニウムを含む弱酸性溶液として入手可能です。

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ケタミン：治療における役割

ケタミンは、その独特な血行動態作用だけでなく、前投薬（小児）や筋肉内投与にも使用できるという点で特別な薬剤です。麻酔導入におけるケタミンの使用は、周術期合併症のリスクが高い患者（ASAクラスIII以上）において、ケタミンの交感神経刺激作用および気管支拡張作用が望ましい場合に最も適しています。ケタミンは、以下の患者の麻酔に適応があります。

• 血液量減少;
• 心筋症（冠動脈疾患を併発していないもの）
• 出血性および感染性毒性ショック;
• 心タンポナーデ;
• 圧迫性心膜炎;
• 右左シャントを伴う先天性心疾患。
• 気管支痙攣性疾患
• 呼吸器系（例：喘息）。

ケタミンは、迅速導入法および気管挿管に最もよく用いられる薬剤です。陣痛緩和にも使用できます。プロポフォール、ケタミン、エトミデートは、悪性高熱症および急性間欠性ポルフィリン症のリスクがある患者にも安全です。

上記のすべての症例において、ケタミンは麻酔維持に適応があります。ケタミンは、単独麻酔薬として、または他の静脈内薬剤や吸入薬剤と併用して、長時間の点滴またはボーラス投与が可能です。外傷性腹部手術において、オピオイドを併用せずにケタミンを使用する場合、高用量の投与が必要となり、回復が著しく遅れる可能性があることに留意する必要があります。ケタミンは、産婦人科において短期的な診断および治療介入において選択される麻酔薬です。

BD（ミダゾラム、ジアゼパム）および／またはオピオイド（アルフェンタニル、レミフェンタニル）との併用は、望ましくない頻脈および高血圧を軽減または消失させます。これにより、弁膜症および虚血性心疾患の患者におけるケタミンの使用適応が拡大します。さらに、覚醒反応を予防します。高酸素濃度を生成できることは、胸部外科手術およびCOPDを併発している患者にとって望ましいことです。

ケタミンは、BDおよび／またはオピオイドとの併用により、伝導麻酔および局所麻酔中、そして術後の鎮静に効果的に用いられます。小児科診療において、その優れた有用性が実証されています。小児においては、ケタミンは精神作用性の副作用を引き起こす可能性が低いため、麻酔導入、維持、鎮静だけでなく、局所麻酔や手術室外での処置にも使用されます。

• 血管外科、診断および治療介入;
• 放射線学的検査;
• 傷の治療と包帯の交換
• 歯科処置
• 放射線治療など

ケタミンは、通常、麻酔下（鎮痛）用量で包帯に使用されます。これにより、意識の迅速な回復と相まって、早期の食事摂取が可能になり、これは熱傷患者にとって極めて重要です。ケタミンは自発呼吸をわずかに抑制し、優れた鎮痛効果を発揮するため、顔面および呼吸器の熱傷患者にとって不可欠です。

小児の心臓カテーテル検査を行う場合、得られたデータを解釈する際にはケタミンの固有の刺激効果を考慮する必要があります。

ケタミンは通常、静脈内投与されます。小児科では、筋肉内、経口、鼻腔内、または直腸内投与が可能です。筋肉内投与の場合、肝臓を通過する初回通過効果のため、より高用量が必要となります。

一部の国では、ケタミンの硬膜外投与およびくも膜下投与が限定的に使用されています。これらの投与経路では、鎮痛効果に呼吸抑制は伴いません。しかし、ケタミンによる硬膜外麻酔の有効性は疑問視されています。なぜなら、ケタミンは脊髄のオピオイド受容体への親和性がモルヒネの数千分の一に過ぎないからです。ケタミンは脊髄だけでなく全身にも影響を及ぼす可能性があります。脊髄内投与では、鎮痛効果は一定ではなく、短期間で変化します。ブピバカインにケタミンのS-(+)異性体を加えると、硬膜外ブロックの持続時間は長くなりますが、強度は変わりません。

作用機序と薬理効果

ケタミンは、主に視床皮質レベルで作用します。その複雑な作用は、大脳皮質、特に連合野と視床における神経伝達の選択的阻害です。同時に、海馬を含む大脳辺縁系の一部が刺激されます。その結果、中脳と視床における非特異的な神経伝達の機能的混乱が生じます。さらに、延髄網様体におけるインパルス伝達が阻害され、脊髄から高次脳中枢への求心性疼痛刺激が遮断されます。

ケタミンの催眠作用および鎮痛作用のメカニズムは、様々な種類の受容体への作用によるものと考えられています。全身麻酔作用および部分的な鎮痛作用は、Ca2+イオン透過性のNMDA受容体のシナプス後非競合的遮断と関連しています。ケタミンは、脳および脊髄後角のオピオイド受容体を占有します。また、モノアミン受容体、ムスカリン受容体、およびカルシウムチャネルと拮抗関係にあります。抗コリン作用は、気管支拡張、交感神経刺激作用、せん妄として発現し、抗コリンエステラーゼ薬によって部分的に排除されます。ケタミンの作用は、中枢神経系のGABA受容体への影響やナトリウムチャネルの遮断とは関連していません。視床よりも皮質の活動が大きいのは、中枢神経系におけるNMDA受容体の不均一な分布と明らかに関連しています。

中枢神経系への影響

ケタミンによる麻酔は、他の麻酔薬による麻酔とは根本的に異なります。まず、この麻酔状態はカタレプシーに似ており、通常の睡眠とは異なります。患者の目は開いており、瞳孔は中程度に散大し、眼振が観察されます。多くの反射は保持されますが、保護的とはみなされません。そのため、角膜反射、咳反射、嚥下反射は完全に抑制されるわけではありません。骨格筋の緊張亢進、流涙、唾液分泌が典型的に見られます。外科的刺激とは無関係に、四肢、体幹、頭部が制御不能に動く可能性があります。麻酔効果を確実にするために、血漿濃度は患者ごとに調整され、成人では0.6～2μg/ml、小児では0.8～4μg/mlです。

さらに、ケタミンは他の静脈内鎮静催眠薬とは異なり、非常に強い鎮痛作用を示します。さらに、血漿中の薬物濃度は意識消失よりもはるかに低い濃度で鎮痛効果が認められます。そのため、麻酔レベル以下の投与量でも鎮痛効果が得られ、ケタミンによる麻酔後には長期間の鎮痛効果が持続します。鎮痛作用は、内臓痛よりも体性痛により強く影響します。

ケタミン導入量（2mg/kg）を静脈内投与すると、10～20分後に覚醒が起こります。しかし、人、場所、時間の見当識が完全に回復するのはさらに15～30分後、場合によっては60～90分後です。この間、順行性健忘は持続しますが、ベンゾジアゼピン系薬剤ほど顕著ではありません。

脳血流への影響

ケタミンは脳血管拡張薬であり、MBF（約60%）およびPMO2を上昇させ、頭蓋内圧を上昇させます。脳血管の二酸化炭素に対する感受性は維持されるため、高炭酸ガス血症はケタミン誘発性の頭蓋内圧上昇を減弱させます。しかしながら、特に脳損傷および脊髄損傷患者におけるケタミンの頭蓋内圧上昇作用については、現時点ではコンセンサスが得られていません。

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脳波画像

ケタミンを使用する場合、EEGはほぼ特異的です。アルファリズムがない場合、全般性過同期性9活動が優勢であり、これは中枢神経系の興奮と、視床および大脳辺縁系（皮質ではない）のてんかん様活動を反映しています。さらに、6波は鎮痛作用を示し、アルファ波は鎮痛作用の欠如を示します。5活動の出現は意識喪失と一致します。高用量のケタミンは抑制のバーストを引き起こす可能性があります。EEG分析とその変換に基づいてケタミン麻酔の深さを決定することは、情報量が少ないために特定の困難を伴います。これは、ケタミン使用時に眼振が発生する可能性があるため、容易ではありません。ケタミンは皮質SSEP応答の振幅を増加させ、程度は低いものの、その潜時を増加させます。脳幹SEPへの応答は抑制されます。

ケタミンはてんかん患者の発作閾値を変化させません。健康な患者でもミオクローヌスが生じる可能性がありますが、この薬剤自体に発作作用はありません。

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心血管系への影響

ケタミンは、心血管系への影響という点で、他に類を見ない静脈麻酔薬です。ケタミンの使用は通常、血圧（平均25%）、心拍数（平均20%）、および心拍出量の上昇を伴います。これは、心筋の仕事量と酸素消費量の増加を伴います。健康な心臓では、酸素必要量の増加は心拍出量の増加と冠血管抵抗の減少によって補われます。ケタミンは肺動脈圧、肺血管抵抗、および肺内シャントを著しく増加させる可能性があります。

興味深いことに、ケタミンの血行動態への影響は投与量に依存せず、反復投与すると効果が弱まるか、あるいは逆の効果が生じることもあります。ケタミンは心臓病においても同様の血行動態刺激作用を示します。僧帽弁閉鎖不全症や一部の先天性欠損症など、初期に肺動脈圧が上昇している場合、肺血管抵抗の増加の程度は全身性血管抵抗の増加よりも大きくなります。

ケタミンの血液循環刺激作用のメカニズムは不明です。末梢作用ではなく、孤束核のNMDA受容体を介した中枢作用であると考えられる根拠があります。そのため、ケタミンによる心筋への直接的な陰性変力作用よりも、中枢交感神経刺激が優位になります。交感神経からのアドレナリンおよびノルアドレナリンの放出も起こります。

呼吸器系への影響

ケタミンが呼吸中枢の二酸化炭素感受性に与える影響は最小限です。しかし、導入投与後に一時的に呼吸数（MV）が低下する可能性があります。過剰な高用量投与、急速投与、またはオピオイドとの併用は、無呼吸を引き起こす可能性があります。ほとんどの場合、動脈血ガスは大きく変化しません（PaCO2の上昇は3mmHg以内）。他の麻酔薬または鎮痛薬と併用すると、重度の呼吸抑制が起こる可能性があります。小児では、ケタミンによる呼吸抑制効果はより顕著です。

ケタミンは、ハロタンやエンフルランと同様に、気管支平滑筋を弛緩させ、肺抵抗を低下させ、麻酔下投与では気管支痙攣を緩和します。喘息状態においても効果があります。ケタミンの気管支拡張作用のメカニズムは正確には解明されていません。カテコールアミンの交感神経刺激作用、および気管支におけるシナプス後ニコチン性、ムスカリン性、またはヒスタミン受容体の直接的な抑制に関連していると考えられています。

ケタミン投与に伴う唾液分泌の増加と、それに伴う気道閉塞および喉頭痙攣のリスクを考慮することが重要です（特に小児）。さらに、ケタミン麻酔中に嚥下反射、咳嗽反射、くしゃみ反射、嘔吐反射が温存されているにもかかわらず、気づかないうちに誤嚥が起こる症例もあります。

胃腸管と腎臓への影響

ケタミンは繰り返し投与しても肝臓や腎臓の機能に影響を与えません。ただし、ケタミンが肝臓の血流を約20%減少させるという証拠があります。

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内分泌反応への影響

ケタミンの内分泌作用については、多くの矛盾が指摘されています。血液循環の亢進は、副腎皮質系の活性化、内因性ノルアドレナリンおよびアドレナリンの放出に起因すると考えられていました。その後、これらの心血管反応の中枢メカニズムに関するエビデンスがさらに明らかになりました。ケタミンの導入投与後には、プロラクチンおよび黄体形成ホルモンの上昇も記録されています。

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神経筋伝達への影響

ケタミンは筋緊張を高めます。しかしながら、非脱分極性筋弛緩薬の作用を増強すると考えられています。この相互作用のメカニズムは解明されていません。ケタミンはカルシウムの結合または輸送を阻害し、シナプス後膜の弛緩薬に対する感受性を低下させると考えられています。スキサメトニウム誘発性無呼吸の持続時間は延長しますが、これはおそらくケタミンによる血漿コリンエステラーゼ活性の抑制を反映していると考えられます。

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寛容と依存

ケタミンの慢性使用は酵素活性を刺激します。これは、薬剤の反復投与を受けた患者に鎮痛効果に対する耐性が生じる一因となります。このような状態は、例えばケタミン麻酔下で頻繁に包帯交換を行う熱傷患者に見られます。現在、ケタミンの反復使用における安全限界に関する信頼できるデータはありません。耐性の形成は、ケタミン依存症の報告とも一致しています。ケタミンは、医療目的以外で乱用される可能性のある薬物です。

薬物動態

ケタミンの薬物動態は、他の多くの静脈麻酔薬ほど徹底的に研究されていません。ケタミンは脂溶性が高く（チオペンタールナトリウムの5～10倍）、分布容積がかなり大きい（約3 L/kg）ことからもそれが分かります。脂溶性と低分子量のため、ケタミンは血液脳関門を容易に通過し、速効性を示します。最高血漿濃度は、静脈内投与の場合は1分後、筋肉内投与の場合は20分後に得られます。経口投与の場合、鎮静効果は20～45分後（投与量によって異なります）に発現します。血漿タンパク質結合はわずかです。

薬物動態は2セクターモデルで説明されます。ボーラス投与後、薬物は急速に臓器や組織に分布します（11～16分）。ケタミンは肝臓でミクロソームシトクロムP450酵素の関与により代謝されます。複数の代謝物が生成されます。主にN-脱メチル化によってノルケタミンが生成され、その後ヒドロキシル化されてヒドロキシノルケタミンになります。ノルケタミンの活性はケタミンの約3～5倍低いです。他の代謝物（ヒドロキシケタミン）の活性はまだ十分に研究されていません。これらの代謝物は、不活性なグルクロン酸抱合体として腎臓から排泄されます。未変化のケタミンは4%未満が尿中に、5%未満が便中に排泄されます。

ケタミンの体内からのクリアランスは、肝血流量（1.4 L/分）とほぼ等しい。したがって、肝血流量の減少はケタミンのクリアランスの低下を伴い、高い肝クリアランスと広い分布容積が、排泄相における薬物のT1/2が比較的短い（2～3時間）理由である。

禁忌

ケタミンとS-エナンチオマーのラセミ混合物は、頭蓋内損傷および頭蓋内圧（ICP）の上昇を伴う患者には、さらなる上昇および無呼吸のリスクがあるため禁忌です。高血圧、頻脈、および心筋酸素消費量の増加のリスクがあるため、冠動脈疾患、発作性心室頻拍、血管瘤、動脈性高血圧、症候性高血圧、および肺高血圧症の患者には、ケタミンを唯一の麻酔薬として使用しないでください。ケタミンは、眼圧の上昇が望ましくない患者（特に開眼損傷の場合）には禁忌です。また、精神疾患（例：統合失調症）や、過去にケタミンまたはその類似体に副作用があった場合にも禁忌です。術後せん妄のリスク（アルコール中毒者、薬物中毒者の場合）、頭部損傷の可能性がある、精神神経学的状態の鑑別評価が必要な場合には、ケタミンを使用することは望ましくありません。

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忍容性と副作用

ケタミン安定剤クロロブタノールをくも膜下および硬膜外に投与した場合、神経毒性を示す証拠があります。ケタミンのS-(+)異性体では、このような毒性の可能性は低いと考えられています。

挿入時の痛み

ケタミンを投与すると、静脈壁からの反応はほとんど起こりません。

ケタミン麻酔の導入中、さらには維持中（筋弛緩薬なし）においても、筋緊張の上昇、骨格筋の線維性けいれん、四肢の不随意運動がみられることがあります。多くの場合、これは麻酔不十分の兆候ではなく、大脳辺縁系の刺激の結果です。

他のステロイド麻酔薬と比較して、プレグネノロンは導入時に興奮を引き起こしません。

呼吸抑制

ケタミンはほとんどの場合、短期的な呼吸抑制を引き起こします。しかし、急速な投与、高用量の使用、オピオイドとの併用により、衰弱した患者では呼吸補助が必要となる場合が多くあります。ケタミンの間接的な作用も重要です。具体的には、咀嚼筋の緊張亢進、舌根の後退、唾液および気管支粘液の過剰分泌などが挙げられます。唾液分泌過多に伴う咳嗽や喉頭痙攣を予防するには、グリコピロレートが適応となります。アトロピンやスコポラミンは血液脳関門（BBB）を容易に通過し、せん妄のリスクを高める可能性があるため、グリコピロレートはアトロピンやスコポラミンよりも好ましいと考えられています。

血行動態の変化

心血管刺激はケタミンの副作用であり、必ずしも望ましいものではありません。こうした副作用は、BD（バルビツール酸系薬剤）、ドロペリドール、吸入麻酔薬によって最も効果的に予防できます。アドレナリン遮断薬（α遮断薬およびβ遮断薬）、クロニジン、その他の血管拡張薬も効果的です。さらに、ケタミン投与の点滴法（BDの有無にかかわらず）では、頻脈や高血圧の発現が少ないことが観察されています。

重度の血液量減少症患者において、循環血液量の早期補充と不十分な抗ショック療法により、ケタミンのハイパーダイナミック効果が心筋の代償能力の枯渇につながる可能性があることに留意する必要があります。ショック状態が長期化すると、中脳および延髄レベルの心臓活動の調節が破綻するため、ケタミンの使用下では血液循環の刺激は起こりません。

アレルギー反応

ケタミンはヒスタミン遊離剤ではないため、通常はアレルギー反応を引き起こしません。

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術後悪心嘔吐症候群

ケタミン、そして程度は低いがオキシバナトリウムは催吐性が極めて高い薬物です。

静脈内鎮静催眠薬の中で、ケタミンはエトミデートに匹敵するほどPONVを誘発する能力があります。しかし、ケタミンのこの作用は、適切な予防法を講じることでほとんどの場合予防できます。

覚醒反応

文献では、ケタミンを単独または主な麻酔薬として使用した場合の覚醒反応の発生率は 3～100% と報告されていますが、成人患者で臨床的に重要な反応が発生するのは 10～30% の症例です。覚醒反応の発生率は、年齢 (15 歳以上)、投与量 (> 2 mg/kg IV)、性別 (女性に多い)、精神的感受性、性格タイプ、および他の薬剤の使用により影響を受けます。鮮明な夢を普段見る人は、夢を見る可能性が高くなります。麻酔中に音楽を聴いても、精神類似反応の発生率は低下しません。覚醒反応は男女の子供ではあまり一般的ではありません。ケタミンおよび吸入麻酔薬使用後の子供の心理的変化に違いはありません。ケタミンを繰り返し使用すると、重度の覚醒反応は少なくなります。たとえば、3 回以上のケタミン麻酔後では、覚醒反応はまれです。ケタミンには特異的な拮抗薬はありません。覚醒反応を軽減・治療するために、バルビツール酸系薬剤、抗うつ薬、デキサメタゾン（BD）、神経遮断薬など、様々な薬剤が使用されてきましたが、一部のデータによると、ドロペリドールはせん妄の可能性を高める可能性があります。BD、特にミダゾラムは最も有効性が高いことが示されています。この効果のメカニズムは不明ですが、おそらくBDの鎮静作用と健忘作用によるものと考えられます。手術終了時にピラセタムを投与することによる予防は効果的であることが証明されています。

覚醒反応の原因は、聴覚および視覚伝達核の抑制に起因する聴覚および視覚刺激の知覚および／または解釈の障害であると考えられています。皮膚感覚および筋骨格感覚の喪失は、重力を感知する能力を低下させます。

免疫への影響

ケタミンは免疫系を抑制しないだけでなく、Tリンパ球とBリンパ球の含有量をわずかに増加させます。

交流

ケタミンは、他の麻酔薬との併用は推奨されません。第一に、ケタミンは覚醒時の精神錯乱反応を抑制します。これは、回復期間が多少遅れるという不都合を補って余りあります。第二に、ケタミンは各薬剤の他の副作用を軽減するのに役立ちます。第三に、ケタミンの鎮痛効果は外傷性腹部介入には不十分であり、大量投与は回復期間を著しく延長します。

ケタミンは、麻酔導入および維持中のチオペンタールナトリウムおよびプロポフォールによる血行動態抑制作用を中和します。さらに、プロポフォール麻酔のコストを大幅に削減します。これらの薬剤は相加的に作用するため、それぞれの薬剤の投与量を約半分に減らす必要があります。

揮発性麻酔薬とBDによる中枢神経抑制は、望ましくない中枢交感神経作用を阻害します。そのため、ケタミンとの併用は低血圧を伴う可能性があります。さらに、揮発性麻酔薬自体も、聴覚、視覚、固有受容性幻覚や錯乱を引き起こす可能性があります。覚醒反応のリスクが高まる可能性があります。チオペンタールナトリウムとジアゼパムは、ケタミン誘発性のMBF上昇を阻害します。ケタミンとアトロピンの併用は、特に高齢患者において、過度の頻脈やリズム障害につながる可能性があります。さらに、アトロピンは術後せん妄の可能性を高める可能性があります。パンクロニウムはケタミンの心臓刺激作用を増強する可能性があります。ベラパミルはケタミン誘発性高血圧を軽減しますが、心拍数を低下させることはありません。

肝血流を減少させる薬剤の使用は、ケタミンのクリアランスを低下させる可能性があります。揮発性麻酔薬もこの作用を有する可能性があります。ジアゼパムおよびリチウム製剤もケタミンの排泄を遅らせます。ケタミンとアミノフィリンの併用は、発作の閾値を低下させます。ケタミンとバルビツール酸系薬剤を1本の注射器で混合すると、沈殿物の形成につながります。

注意事項

非バルビツール酸系鎮静催眠薬には明らかな個別の利点があり、相対的に安全ですが、以下の要素を考慮する必要があります。

• 年齢。高齢者および衰弱した患者では、成人に推奨されるプレグネノロンおよびケタミンの用量を減らすことが推奨されます。小児では、ケタミンの導入ボーラス投与により呼吸抑制が起こり、呼吸補助が必要になる場合があります。
• 介入期間。ケタミン麻酔による長時間の介入では、麻酔深度を評価し、薬剤の投与量を決定することが困難になる場合があります。
• 併存する心血管疾患。全身性高血圧症または肺高血圧症の患者には、血圧のさらなる上昇リスクがあるため、ケタミンは慎重に使用する必要があります。外傷性ショックまたは敗血症によりカテコラミン貯蔵量が枯渇した患者では、ケタミンの心抑制作用が発現する可能性があります。このような場合、術前に体液補充のための準備が必要です。
• 併発する腎疾患はケタミンの薬物動態および投与計画に大きな変化を与えない。
• 分娩中の痛みの緩和、胎児への影響、GHBは胎児に無害で、子宮収縮を阻害せず、頸管拡張を促進するため、分娩中の痛みの緩和に使用できます。ケタミンは、誘発後10分以内に除去すれば胎児にとって安全であると考えられています。膣分娩後の新生児の神経生理学的状態は、チオペンタールナトリウムと二酸化窒素の組み合わせと比較してケタミン使用後に高くなりますが、どちらの場合も硬膜外麻酔後より低くなります。エトミデートの胎児への安全性に関するデータはありません。妊娠中および授乳中の使用は禁忌であるとの報告が散見されます。鎮痛作用がないため、分娩中の鎮痛への使用は不適切です。
• 頭蓋内病変。頭蓋内損傷および頭蓋内圧亢進のある患者へのケタミンの使用は禁忌とみなされますが、薬物の頭蓋内圧への効果に関する初期の研究の多くは、患者の自発呼吸を背景として行われたことを念頭に置く必要があります。同じカテゴリーの患者において、機械的人工呼吸器を背景としたケタミンの使用は、頭蓋内圧の低下を伴います。ミダゾラム、ジアゼパム、またはチオペンタールナトリウムの予備投与は、頭蓋内圧の有意な上昇をもたらさず、ケタミンの使用をさらに安全にします。
• 外来麻酔。ケタミン使用中の唾液分泌の増加と、覚醒時の精神反応の可能性を考慮する必要がある。

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