局所麻酔薬

局所麻酔薬は、主に末梢神経系の伝導路における痛みの衝動を可逆的に遮断する選択的な薬物です。

痛みの感受性を選択的に変化させ、局所組織麻酔を実現する可能性は、V・K・アンレップ（1878年）によって初めて指摘されました。彼は、コカインの局所麻酔効果について記述しました。コカインは、その約20年前にドイツの化学者ニーマン（1860年）によってコカの葉から単離されていました。そして間もなく、カール・コラー（K・ローラー、1984年）は、コカイン溶液を用いて眼の角膜への操作を麻酔することに成功しました。その後の20年間は、様々な部位の局所麻酔におけるコカインの臨床応用の幅広い可能性を印象的に実証する期間となりました。こうした展望は、マスク麻酔の危険性が早期に認識されていたにもかかわらず、代替手段を見つけたいという臨床医の飽くなき関心によって絶えず高まっていきました。

プロカイン（アインホルン、1904年）の出現、その後の局所麻酔作用を持つ毒性の低い他の薬剤の合成（テトラカイン - 1934年、リドカイン - 1946年、ブピバカイン - 1964年、ロピバカイン - 1994年など）、および体のさまざまな部分の痛み伝導体の遮断を確実に達成するさまざまな技術的方法の開発と改善により、麻酔学の発展のこの段階で、局所麻酔の進化に対するこのアプローチはかなり正当化されました。

現在、局所麻酔は麻酔学の独立した分野であり、局所麻酔薬の投与方法と、これらの薬剤の薬理学的作用に起因する手術病態生理の両方を網羅し、麻酔の主要な要素または特別な要素として用いられています。局所麻酔薬の効果を応用する観点から、一般的に以下のように区別されます。

• 麻酔の適用;
• 浸潤麻酔;
• A. Bir によれば、止血帯を付けた状態での静脈内局所注射。
• 末梢神経の伝導ブロック;
• 神経叢の伝導ブロック;
• 硬膜外麻酔;
• くも膜下麻酔。

局所麻酔薬は極めて有効性が高く、入手しやすいものの、主作用のスペクトルがそれぞれ異なるため、局所麻酔薬の選択は真に独立した課題となっています。主薬理作用の臨床的発現の多様性は、神経構造の組織形態学的・生理学的特性と薬剤自体の物理化学的特性の両方と密接に関連しており、これが各薬剤の薬力学および薬物動態の独自性、そして局所麻酔の多様な選択肢を決定づけています。したがって、局所麻酔薬の選択は、合理的かつ安全な局所麻酔を実現するための第一歩として考慮すべきです。

局所麻酔作用を持つ化合物には、共通の構造的特徴があります。Lufgren は、ほとんどすべての局所麻酔薬が、中間鎖で区切られた親水性成分と疎水性 (親油性) 成分で構成されていることに初めて気付きました。親水基は通常、第二級または第三級アミンであり、疎水基は通常、芳香族残基です。局所麻酔薬の分類は、芳香族基を持つ化合物の構造の違いに基づいています。芳香族残基と中間鎖の間にエステル結合を持つ局所麻酔薬は、アミノエステルとして知られています。このグループの局所麻酔薬の例としては、コカイン、プロカイン、テトラカインがあります。芳香族基と中間鎖の間にアミド結合を持つ局所麻酔薬は、アミノアミドとして知られており、リドカイン、トリメカイン、ブピバカインなどのよく知られた薬物などの麻酔薬で代表されます。芳香族基を持つ化合物の種類によって、局所麻酔薬の代謝経路が決まります。エステル化合物は血漿中で擬似コリンエステラーゼによって容易に加水分解されますが、アミド型局所麻酔薬は肝臓酵素によってよりゆっくりと代謝されます。

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局所麻酔薬：治療における位置づけ

局所麻酔薬が完全な伝導ブロックと区域麻酔を引き起こす、あるいは交感神経または感覚神経支配を選択的に遮断する能力は、今日の麻酔科診療において、様々な外科的介入を行うため、また治療および診断目的のために広く利用されています。この場合、伝導ブロックは麻酔の主要な要素として、あるいは特別な要素として実施されます。

末梢麻酔と中枢麻酔、あるいは分節麻酔という2つの麻酔法を区別することが推奨されます。「麻酔」という用語は、あらゆる種類の知覚を遮断することを意味しますが、「鎮痛」は主に感覚知覚を停止させることを意味します。ブロックという概念にも同様の用語的意味合いがあり、「ブロック」という用語は、特に伝導麻酔など、局所麻酔のいくつかの種類の技術を指すために用いられます。国内の文献では、「区域麻酔」という用語は伝導ブロックの技術のみを指します。しかし、現代のすべてのマニュアルで強調されているように、これはすべての種類の局所麻酔に当てはまります。「持続伝導麻酔」という用語は、術中および術後に局所麻酔液を繰り返し注入または点滴することでブロックを維持するために、傍神経構造にカテーテルを挿入する技術を用いることを意味します。

• 塗布麻酔は、高濃度の局所麻酔薬（例：2～10%リドカイン溶液）を皮膚または粘膜に塗布（噴霧）することで実現されます（例：ボニカ気管内麻酔）。このタイプの麻酔には、受容体が豊富な漿膜で覆われた腔内に局所麻酔薬を注入することが含まれます（例：胸膜間麻酔）。
• 浸潤麻酔は、手術予定部位の軟部組織に局所麻酔液を順次注入する麻酔法です。最も効果的な麻酔法は、A・V・ヴィシュネフスキー法によるクリーピング浸潤法です。
• 末梢神経の伝導麻酔では、局所麻酔薬のコンパクトな貯蔵庫を正確に構築するために、解剖学的構造を正確に検証する必要があります。四肢の太い神経幹の遮断は、実用上最も重要です。
• ビルーによる静脈内局所麻酔は、末梢止血帯の下の上肢および下肢への最長 100 分間の手術に使用されます。局所麻酔薬 (エピネフリンを添加していない 0.5% リドカインまたはプリロカイン溶液) は、二腔空気圧止血帯を適用した後、上肢の場合は最大 50 ml、下肢の場合は最大 100 ml の量で末梢静脈に注入されます。この麻酔は軟部組織の手術に適しています。このような状況での骨や神経の手術は痛みを伴う可能性があります。静脈内局所麻酔のさまざまな種類としては、皮質層が薄い場所の管状骨に局所麻酔薬を注入する場合、最大 6 mg/kg の用量で 0.5% リドカイン溶液を使用する骨内麻酔があります。
• 神経叢伝導ブロックは、神経幹を含む解剖学的ケース内に局所麻酔薬のコンパクトな貯蔵庫を作成することを基本としています。様々な神経叢の構造の解剖学的特徴を考慮し、効果的なブロックを達成するために複数のレベル（例えば、腕神経叢への腋窩アプローチ、鎖骨下アプローチ、鎖骨上アプローチ、斜角筋間アプローチ）を区別します。
• 硬膜外麻酔は、硬膜外腔に麻酔液を導入し、そこを通過する脊髄根または脊髄神経を遮断することによって達成されます。
• 脊髄（くも膜下）麻酔は、局所麻酔液を脊髄くも膜下腔の脳脊髄液に導入することで起こります。
• 脊髄硬膜外併用麻酔は、脊髄ブロックと硬膜外ブロックを組み合わせた麻酔法で、硬膜外腔穿刺用の針（Tuohy 型針）をガイドとして細い（26G）針を挿入し、くも膜下腔に局所麻酔薬を注入して、硬膜外腔にカテーテルを挿入します。

特定の局所麻酔薬の使用適応とその投与方法における根本的な違いは、薬剤の薬理学的特性と外科的介入の性質との対応です。外来で行われることが多い短時間の手術では、ノボカインやリドカインなど、作用時間の短い局所麻酔薬を使用する必要があります。この薬剤の選択により、患者の回復期間が短縮され、医療機関での滞在期間が短縮されます。一方、2時間を超える手術では、ブピバカインやロピバカインの使用が適応となります。臨床状況の緊急性により、潜伏期の短い局所麻酔薬だけでなく、そのような利点を持つ方法、例えば緊急帝王切開のための0.5%ブピバカインまたは0.5%テトラカインによるくも膜下麻酔も選択する必要があります。

さらに、産科診療の特殊性により、麻酔科医は全身毒性が最小限の局所麻酔薬を選択せざるを得ません。最近では、そのような薬剤として、経膣分娩と帝王切開の両方における鎮痛剤としてロピバカインが使用されています。

局所麻酔薬の低濃度溶液を使用することで、局所ブロック（局所交感神経ブロック、術後疼痛緩和、慢性疼痛の治療）の特殊効果を確実に得ることができます。これらの目的に最もよく使用される薬剤は、0.125～0.25%ブピバカイン溶液と0.2%ロピバカイン溶液です。

作用機序と薬理効果

局所麻酔薬の標的は末梢神経系です。末梢神経系には、頭蓋神経と脊髄神経の根、枝、幹、そして自律神経系の構成要素が含まれます。末梢神経系と中枢神経系は、局所麻酔の発達段階に応じて、大まかな解剖学的構造と組織学的構造に分類できます。神経組織の大まかな解剖学的構造は、特定の部位に投与された薬剤の遮断潜伏期を決定します。一方、組織学的構造は、薬剤の作用に影響を与える付随する神経生理学的因子（疼痛、炎症）に加えて、薬剤が神経線維の鞘を通過して機能を阻害される前にその透過性を決定します。

神経線維は末梢神経の機能単位です。この用語は、中心に位置するニューロンから発生する軸索のみを指しますが、ニューロンとそれを取り囲むシュワン細胞鞘も含めた、より広い定義として用いられることも少なくありません。この鞘は構造的および支持的な機能を果たしますが、最も重要な機能はインパルス伝達に関与することです。

神経線維の配列には2つのタイプがあります。1つは、1つのシュワン細胞から伸びた突起が複数の軸索を囲むもので、無髄軸索と呼ばれます。接合部では、最大500ミクロンの長さを持つシュワン細胞が、後続のシュワン細胞と部分的に重なり合っています。もう1つのタイプは、各シュワン細胞から伸びた突起が1つの軸索を繰り返し巻き付ける配列です。このような軸索は、複数の二重リン脂質細胞膜からなる「管」、すなわちミエリン鞘に囲まれています。各シュワン細胞は1mm以上伸び、接合部（ランヴィエ絞輪）ではミエリンは存在しません。同時に、個々の細胞の突起間の大きな隙間が突起によって覆われているため、軸索膜にはさらに鞘が設けられています。軸索質には、ミトコンドリアや小胞など、正常な細胞代謝に必要な通常の細胞小器官が含まれています。いくつかの化学的な「伝達物質」が軸索質内に侵入する可能性があります。

神経を構成する線維の組織学的構造の違いにより、特定の機能負荷を担う線維を個別に遮断することが可能になります。これは、異なる濃度の局所麻酔薬を神経に投与することで可能となり、局所遮断の臨床現場ではしばしば必要となります。

神経インパルスの伝達において最も重要な構造は軸索膜です。その基本構造は二重のリン脂質シートで、極性の親水性リン酸基が間質液および細胞内液と接触するように配向しています。一方、疎水性脂質基は膜の中心に向いています。膜には大きなタンパク質分子が含まれています。その一部は構造機能を持ち、他の一部は活性で、酵素、ホルモンや薬物の受容体、あるいは細胞内外のイオンの移動経路として機能します。

局所麻酔薬の効果にとって最も重要なのは、これらのタンパク質イオンチャネルです。各チャネルには、イオンが通過する細孔があります。チャネルを特定のイオンに特異的にするフィルターがいくつかあります。この特異性は、細孔の直径、チャネルの静電特性、またはその両方に基づいています。多くのチャネルには、イオンの移動を制御するゲートもあります。これは、タンパク質の構造変化を引き起こし、ゲートを開閉する感覚メカニズムによるものです。局所麻酔薬は細胞膜のナトリウムイオン透過性を低下させるため、静止電位と閾値電位は維持されますが、膜の脱分極速度が著しく低下し、閾値電位に到達するのが不十分になります。そのため、活動電位の伝播が起こらず、伝導ブロックが発生します。

ナトリウム透過性の増加は細胞膜の脱分極と関連しており、細胞膜のゲートまたは細孔（ナトリウムチャネル）の開口によって促進されることが確立されています。細孔を通じたナトリウムの細胞外への流出は、過剰なカルシウムイオンによって阻害されます。ナトリウムチャネルの開口は、脱分極中にカルシウムが細胞外液へ移動することで説明されます。安静時には、カルシウムイオンがチャネルの閉鎖状態を維持するのに寄与しています。これらの考えは、局所麻酔薬がナトリウムチャネルへの配置を巡ってカルシウムイオンと競合するという仮説、すなわち、膜のナトリウムイオン透過性を制御する受容体を巡ってカルシウムと競合するという仮説の根拠となっています。

局所麻酔薬の正確な作用機序は依然として議論の的となっています。これらの薬剤による神経伝導遮断の主な3つの機序について考察します。

• 受容体理論によれば、局所麻酔薬は神経膜のナトリウムチャネルの受容体と相互作用し、神経に沿った伝導を遮断します。
• 膜拡張理論によれば、局所麻酔薬は神経膜を拡張させ、ナトリウムチャネルを圧迫して神経伝導を遮断すると考えられています。
• 表面電荷理論は、局所麻酔薬の親油性部分が神経膜末端の親水性結合部に結合するという事実に基づいています。これにより、正電荷が超過し、膜電位が上昇します。接近する刺激によって電位が閾値レベルまで低下し、伝導ブロックが発生します。

多くのバイオトキシン（テトロドトキシン、サキシトキシンなど）、フェノチアジン、β遮断薬、および一部のオピオイドは、試験管内投与条件下でナトリウムチャネルを遮断することができます。しかし、臨床現場で神経伝導遮断に使用されているのは、神経鞘を透過でき、局所毒性および全身毒性が比較的低い局所麻酔薬のみです。これらの薬剤の作用機序の根底にあるのは、溶液中での化学的挙動です。臨床で使用されるすべての局所麻酔薬は、中間鎖で連結された芳香環とアミン基という共通の構造要素を有しています。局所麻酔薬は、疼痛インパルスの伝導を遮断するだけでなく、中枢神経系、心血管系、および神経筋伝達にも臨床的に重要な付随効果をもたらします。

中枢神経系への影響

局所麻酔薬は血液脳関門（BBB）を容易に通過し、中枢神経系を刺激し、過剰投与すると中枢神経系を抑制します。中枢神経系の反応の重症度は、血中薬物濃度と相関します。血漿中の麻酔薬のいわゆる治療濃度では、最小限の影響しか見られません。軽度の毒性症状は、舌や口の周りの皮膚のしびれとして現れ、耳鳴り、眼振、めまいを伴うことがあります。血漿中の麻酔薬濃度が継続的に増加すると、不安や震えという形で中枢神経系が興奮します。これらの症状は、薬物濃度が毒性レベルに近づいていることを示しており、痙攣、昏睡、血液循環と呼吸の停止として現れます。

心血管系への影響

局所麻酔薬は末梢細動脈の拡張と心筋抑制を引き起こします。血漿中リドカイン濃度が2～5 μg/mLでは、末梢血管拡張はほとんどまたは全く起こらず、収縮力、拡張期容積、またはCOにもほとんどまたは全く変化がありません。リドカイン濃度が5～10 μg/mLになると、心筋収縮力が徐々に悪化し、拡張期容積が増加し、COが減少します。10 μg/mLを超える濃度では、全末梢血管抵抗の低下と心筋収縮力の顕著な低下を引き起こし、深刻な低血圧につながります。局所麻酔薬の心血管への影響は、意図しない血管内注入によって血中濃度が上昇しない限り、ほとんどの区域麻酔薬では明らかではありません。このような状況は、絶対的または相対的な過剰投与の結果として、硬膜外麻酔薬でよく見られます。

一部の局所麻酔薬には、心臓に対する抗不整脈作用があります。プロカインは不応期を延長させ、興奮性閾値を上昇させ、伝導時間を延長させます。プロカイン自体は抗不整脈薬としては用いられていませんが、プロカインアミドは不整脈の治療において依然として広く用いられています。

神経筋伝導への影響

局所麻酔薬は神経筋伝導に影響を与える可能性があり、特定の状況下では脱分極性筋弛緩薬および非脱分極性筋弛緩薬の作用を増強する可能性があります。さらに、ブピバカインの使用と悪性高熱症の発症との関連を示す報告が散発的に存在します。

薬物動態

物理化学的性質

分子構造の変化は薬物の物理化学的特性に大きな影響を与え、局所麻酔薬の効力と毒性を制御します。脂溶性は麻酔効力の重要な決定要因です。局所麻酔薬の芳香族部分またはアミン部分のいずれかの変化は脂溶性を変化させ、ひいては麻酔効力を変化させる可能性があります。さらに、中間結合を長くすると麻酔効力が増加し、臨界長さに達すると通常は効力が低下します。タンパク質結合度を高めると、局所麻酔作用の持続時間が長くなります。したがって、エーテル局所麻酔薬プロカインの芳香族残基にブチル基を付加すると、脂溶性とタンパク質結合能が向上します。このようにして、活性が高く作用持続時間の長いテトラカインが得られました。

したがって、局所麻酔薬の主な薬理作用の強さは、その脂溶性、血漿タンパク質への結合能力、および pKa によって決まります。

脂溶性

脂溶性が高い薬剤は細胞膜を容易に透過します。一般的に、脂溶性が高い局所麻酔薬は、より強力で、作用持続時間も長くなります。

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タンパク質結合

麻酔作用の持続時間の延長は、血漿中への残留性の高さと相関しています。タンパク質結合は拡散可能な遊離薬物の量を減少させますが、局所麻酔を維持するための薬物沈着を促進します。さらに、より多くの活性薬物が血漿タンパク質に結合することで、局所麻酔薬の全身毒性の可能性が低下します。

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解離定数

イオン化の程度は薬物の分布において重要な役割を果たし、主な薬理作用の強さを大きく左右します。なぜなら、イオン化されていない形態だけが細胞膜を容易に通過できるからです。物質のイオン化の程度は、物質の性質（酸または塩基）、pKa、および物質が存在する環境のpHに依存します。薬物のpKaは、薬物の50%がイオン化された形態であるpH値です。弱塩基は酸性溶液中でより大きくイオン化されるため、pHが低下すると塩基のイオン化が増加します。局所麻酔薬はpKa値が7.6～8.9の弱塩基です。生理的pH（7.4）に近いpKa値を持つ局所麻酔薬は、pKa値が高い局所麻酔薬よりも、溶液中の分子の非イオン化形態の濃度が高くなります（非イオン化形態は、神経鞘や膜を通過して作用部位までより容易に拡散します）。 pKa値の高い薬物は生理的pHで解離しやすく、神経鞘や膜を透過できる非イオン化薬物が少なくなります。そのため、pKa値が生理的pHに近い局所麻酔薬は、作用発現が速い傾向があります（リドカイン：7.8、メピバカイン：7.7）。

上記を踏まえると、アミノエステル（プロカインとテトラカイン）の効力が低い理由がより明確になります。表6.2に示すように、プロカインは脂溶性が低く、タンパク質への結合力が弱く、pKa値が非常に高いという特徴があります。一方、テトラカインは、一見すると、少なくとも2つの点で理想的な局所麻酔薬に近いと言えます。これは、臨床医によく知られている事実、つまりその高い効力によって裏付けられています。テトラカインの潜伏期が長いことは、高いpKaによるものだと考えることもできますが、血中における活性物質の濃度が高いのは、薬物とタンパク質の結合力が不十分なためです。プロカインが単に弱い局所麻酔効果を特徴とするのであれば、テトラカインは極めて毒性の高い局所麻酔薬とみなすべきです。そのため、現在、テトラカインの使用は、くも膜下麻酔への適用のみに許可されています。

一方、現代の局所麻酔薬、すなわち現在入手可能なアミノアミド（リドカイン、ウルトラカイン、ブピバカイン）は、その物理化学的性質においてプロカインやテトラカインとは大きく異なり、高い有効性と十分な安全性を保証しています。これらの薬剤に固有の物理化学的性質の合理的な組み合わせは、臨床使用における幅広い可能性を予見させます。

非常に効果の高い局所麻酔薬（アルチカインおよびロピバカイン）の登場により、様々な伝導ブロックにおける局所麻酔薬の選択肢が広がりました。アルチカインは、pKa = 8.1、脂溶性 - 17、タンパク質結合性 - 94%という、他に類を見ない物理化学的特性を持つ新しい局所麻酔薬です。これにより、アルチカインの毒性は最小限に抑えられ、臨床薬理学的特性（短い潜伏期と比較的長い作用持続時間）も得られます。

局所麻酔薬の体内での挙動に関する薬物動態法則の知識は、局所麻酔薬を投与する際に極めて重要です（表6.3）。なぜなら、これらの薬剤の全身毒性と治療効果の程度は、吸収と全身分布のプロセスのバランスに依存するからです。注射部位から、局所麻酔薬は血管壁を通過して血液中に浸透し、全身循環に入ります。中枢神経系と心血管系への活発な血液供給と、局所麻酔薬の高い脂溶性は、これらの系において急速に分布し、潜在的に毒性レベルまで濃度が上昇する傾向があります。これは、イオン化（陽イオンは膜を通過できません）、タンパク質結合（結合した薬剤も膜を通過できません）、生体内変換、腎排泄のプロセスによって抑制されます。薬剤は、局所的な血流、濃度勾配、溶解係数に応じて、他の臓器や組織にさらに再分布します。

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吸収

局所麻酔薬の薬物動態は、吸収の動態と全身分布および排出の動態という 2 つの主なプロセスに分けられます。

ヒトにおける局所麻酔薬の薬物動態試験のほとんどは、薬物投与後の様々な時点での血中濃度の測定に基づいています。血漿中の薬物濃度は、注射部位からの吸収、組織内分布、そして消失（代謝および排泄）に依存します。全身吸収の程度を決定する要因としては、局所麻酔薬の物理化学的性質、投与量、投与経路、溶液への血管収縮薬の添加、局所麻酔薬の血管作動性、そして基礎疾患によって引き起こされる病態生理学的変化などが挙げられます。

したがって、硬膜外注射後の全身吸収は、局所麻酔薬デポの形成と吸収そのものという二段階のプロセスとして考えることができます。例えば、タンパク質への結合力が高く、脂溶性に優れた長時間作用型麻酔薬は、硬膜外腔からの吸収が遅くなります。これは、硬膜外腔の脂肪組織やその他の組織における薬剤の吸収が遅くなることで説明できると考えられます。エピネフリンの血管収縮作用は、長時間作用型薬剤の吸収と作用持続時間に大きな影響を与えないことは明らかです。同時に、長時間作用型薬剤の吸収が遅いため、全身毒性も低くなります。

注射部位は薬剤の全身吸収にも影響を与えます。血流と局所麻酔薬と結合する組織タンパク質の存在は、注射部位からの薬剤吸収活性を決定する重要な要素だからです。血中濃度は肋間神経ブロック後に最も高く、仙骨神経ブロック、硬膜外神経ブロック、腕神経叢ブロック、大腿神経ブロックおよび坐骨神経ブロック、局所麻酔薬の皮下浸潤の順に低下しました。

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分布と排泄

局所麻酔薬は注射部位から吸収され、全身循環に入ると、主に血液から間質液および細胞内液に移行し、その後代謝によって主に排出され、少量は腎排泄によって排出されます。

薬物の分布は、脂溶性、血漿タンパク質結合性、イオン化度などの物理化学的性質、および生理学的条件（局所血流）によって影響を受ける。長時間作用型アミド系局所麻酔薬は、短時間作用型アミド系およびエステル系局所麻酔薬よりも血漿タンパク質への結合度が高い。さらに、これらの局所麻酔薬は赤血球にも結合し、血中／血漿濃度比は血漿結合度に反比例する。主要なアミド系局所麻酔薬の主な結合タンパク質はα-糖タンパク質酸であり、新生児におけるメピバカインの結合性低下は、特にこれらの薬に含まれるα1-糖タンパク質酸の含有量が少ないことに起因すると考えられる。

アミド型麻酔薬は主に肝臓で代謝されるため、心不全、肝硬変、肝臓血流低下などの病状ではそのクリアランスが低下します。

エステル系麻酔薬は、血漿と肝臓の両方で分解され、血漿コリンエステラーゼによって急速に加水分解されます。代謝速度は薬剤によって大きく異なります。クロロプロカインの加水分解速度は最も高く（4.7 μmol/ml x h）、プロカインは1.1 μmol/ml x h、テトラカインは0.3 μmol/ml x hです。これが毒性の違いを説明しています。クロロプロカインはエステル系麻酔薬の中で最も毒性が低く、テトラカインは最も毒性が高いです。局所麻酔薬は腎臓と肝臓から主に代謝物の形で排泄され、未変化体として排泄される割合はごくわずかです。

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禁忌

局所麻酔薬の使用禁忌は次のとおりです。

• 局所麻酔薬に対するアレルギー反応の兆候;
• 投与予定地域における感染の存在。

相対的禁忌には、低タンパク血症、貧血、代謝性アシドーシス、高炭酸ガス血症に関連するすべての症状が含まれます。

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忍容性と副作用

アレルギー反応

局所麻酔薬に対するアレルギーは非常にまれであり、局所浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣、アナフィラキシーとして現れることがあります。皮膚炎は、皮膚への塗布後、または歯科における接触性皮膚炎として発生することがあります。過敏症反応の大部分はエステル系麻酔薬の誘導体、すなわちパラアミノ安息香酸の誘導体によって引き起こされ、アミド系局所麻酔薬に対する過敏症は極めてまれですが、リドカインに対する過敏症の報告は散発的に報告されています。

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局所毒性

局所毒性の一例としては、くも膜下麻酔においてリドカインを用いた際に発生する「馬尾症候群」が挙げられます。この広く使用されている薬剤が有害な影響を及ぼす主な原因は、麻酔薬とくも膜下神経構造との間の拡散障壁が弱いことです。各麻酔法で推奨されている濃度よりも高濃度の溶液を使用すると、神経学的欠損が生じる可能性があります。これは、対応する局所麻酔の選択肢に関連した局所麻酔薬の局所毒性の現れです。

全身毒性

局所麻酔薬の血中への過剰吸収は、全身毒性反応の原因となります。ほとんどの場合、これは偶発的な血管内注射、および/または同時発生している病理学的変化、薬物の過剰摂取による絶対的または相対的な過剰摂取です。局所麻酔薬の毒性の重症度は、動脈血漿中の薬物濃度と密接に相関しています。血漿中の薬物濃度、ひいては麻酔薬の毒性を決定する要因には、注射部位と注射速度、投与溶液の濃度と薬物の総投与量、血管収縮薬の使用、様々な組織における再分布速度、イオン化の程度、血漿および組織タンパク質への結合度、ならびに代謝および排泄速度が含まれます。

毒性反応の臨床像

局所麻酔薬の毒性作用は、心血管系（CVS）と中枢神経系（CNS）の変化として現れます。局所麻酔薬に対する毒性反応の発現には、中枢神経系とCVSの両方において4つの段階があります。

妊婦は、ブピバカインの心血管系への毒性作用に特に敏感です。心血管系は中枢神経系よりも局所麻酔薬の毒性作用に対して耐性がありますが、強力な局所麻酔薬、特にブピバカインは、その機能に重篤な障害を引き起こす可能性があります。心室性不整脈の症例が報告されています。

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毒性反応の治療

局所麻酔中の患者安全の鍵は、毒性反応の早期かつタイムリーな診断と迅速な治療開始です。毒性反応の治療に必要なすべての機器と薬剤を準備し、いつでも使用できる状態にしておくことが必須です。基本的なルールは2つあります。

• 常に酸素を使用し、必要に応じてマスクを通して人工呼吸を行う。
• けいれんが15～20秒以上続く場合は、チオペンタール100～150mgまたはジアゼパム5～20mgを静脈内投与してけいれんを止めます。

一部の専門家は、50～100mgのスキサメトニウム投与を推奨しています。この投与は発作を速やかに止めますが、気管挿管と人工呼吸器が必要になります。中毒反応の症状は現れたのと同じくらい早く消失する場合もありますが、この時点で手術を延期し、別の方法（例えば、硬膜外麻酔ではなく脊髄麻酔）で伝導ブロックを再度行うか、全身麻酔に切り替えるかの判断を下す必要があります。

低血圧または心筋抑制の兆候が現れた場合は、αおよびβアドレナリン作動性血管収縮薬、特にエフェドリンを15～30mg静脈内投与する必要があります。エピネフリンを含む局所麻酔液を使用する場合、麻酔中のフルオロセチルの吸入は完全に避けるべきです。フルオロセチルの吸入は心筋のカテコラミンに対する感作を引き起こし、重篤な不整脈を発症させる可能性があるためです。

局所麻酔薬の過剰摂取による心停止は、長期間にわたる集中的な蘇生措置を必要としますが、多くの場合、効果は得られません。そのため、中毒を予防するためのあらゆる対策を怠らず、予防措置を講じる必要があります。集中治療は、発症のできるだけ早期に開始する必要があります。

交流

リドカインによる局所麻酔の場合、心室性期外収縮の治療にリドカインを使用しようとすると、全身毒性の発現につながる可能性のある絶対的または相対的な薬物過剰投与のリスクが常に存在します。

β遮断薬の中止の必要性を再検討した結果、局所麻酔薬は局所遮断薬として慎重に使用する必要があることが明らかになりました。局所遮断薬は、局所交感神経遮断作用によって隠蔽される可能性のある、脅威的な徐脈を発現するリスクがあるためです。同様に、局所遮断薬としてα遮断作用を有する薬剤（ドロペリドール）を使用する場合にも、徐脈および低血圧のリスクがあります。

血管収縮薬

局所麻酔における血管収縮薬の使用には、少なくとも2つの独立した側面があります。血管収縮薬は、注入部位における局所麻酔薬の吸収を遅らせることで、局所麻酔の効果を高め、安全性を高めることができることが一般的に認識されています。これは、中枢（分節）神経遮断と末梢神経遮断の両方に当てはまります。近年、脊髄ゼラチン質のアドレナリン作動性鎮痛系に対するエピネフリンの直接的な副腎皮質刺激作用のメカニズムが非常に重要視されています。この直接作用により、局所麻酔薬の主な薬理効果が増強されます。このメカニズムは、硬膜外麻酔よりも脊髄麻酔において重要です。同時に、脊髄への血液供給の特殊性により、脊髄動脈への過剰濃度のエピネフリンの局所作用の結果として、深刻な神経学的結果を伴う脊髄虚血損傷の危険性を忘れてはなりません。この状況における合理的な解決策は、固定用量のエピネフリン（5 mcg/ml）を含む市販の溶液を使用するか、それを局所麻酔薬に直接添加しないことのいずれかと思われます。後者の結論は、臨床診療では、滴下によるエピネフリンの大まかな投与がしばしば許可されているという事実によって決定され、これは国内の記事、マニュアル、そして時には局所麻酔薬の注釈に記載されています。このような溶液を調製するための安全な方法は、エピネフリンを少なくとも 1:200,000 の濃度に希釈することです。これは、0.1% エピネフリン溶液 0.1 ml を局所麻酔薬溶液 20 ml に加えることに相当します。明らかに、このような組み合わせの使用は、一段階硬膜外ブロック法で正当化されますが、産科で非常に一般的な麻酔薬の長時間注入では、神経学的合併症の可能性が何倍も増加します。末梢遮断を行う場合、特に歯科診療では、エピネフリンを 1:100,000 に希釈して使用することが許可されています。

エステル基を有する局所麻酔薬は加水分解され、スルホンアミドの薬理作用に拮抗するパラアミノ安息香酸を生成します。アミノエステルはスキサメトニウムと同じ酵素で代謝されるため、スキサメトニウムの作用を持続させることができます。抗コリンエステラーゼ薬は、プロカインの通常用量の毒性を高め、その加水分解を阻害します。また、血漿コリンエステラーゼの先天性病変を有する患者では、ノボカインの代謝が低下します。

注意事項

毒性反応は、ほとんどの場合、いくつかのルールに従うことで回避できます。

• マスクを使用して酸素吸入を行わずに麻酔を開始しないでください。
• 常に推奨用量のみを使用してください。
• 針またはカテーテルを通して局所麻酔薬を注入する前に、必ず吸引テストを行ってください。
• エピネフリンを含む溶液のテスト用量を使用してください。針またはカテーテルが静脈内腔にある場合、テスト用量は注入後30～45秒で心拍数を急激に増加させます。頻脈はすぐに治まりますが、この状況では継続的な心電図モニタリングが必要です。
• 大量の薬剤を使用したり、静脈内に投与したりする必要がある場合（例：静脈内局所麻酔）は、毒性が最小限の薬剤を使用し、体内での薬剤の分布が遅くなるようにする必要があります。
• 常にゆっくりと投与し（10 ml/分を超えない速度）、毒性反応のわずかな兆候をすぐに報告できる患者と口頭で連絡を取り合うようにしてください。

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