抗てんかん薬

ヒダントイン

ヒダントインは、4つの角の交互のケト基およびニトロ基からなる5員環に結合したフェノール環の存在を特徴とする。窒素原子を形成する第5の窒素原子（2つのケト基の間に位置する）に結合した側鎖の置換は、化合物の薬理活性に重要な影響を及ぼす。フェニトインに加えて、他の3つのヒダントインは、抗てんかん薬として使用される。これらのうちの最初のもの、5-エチル-5-フェニルヒダントインは、フェニトインの前に現れた。彼の抗けいれん作用および鎮静作用は、錐体外路障害の治療に用いられた。しかし、薬物アレルギーの発生率が高いため、その使用が制限されていました。

フェニトイン

フェニトインは、最初の非鎮静性抗てんかん薬として1938年に臨床診療に導入されました。その抗けいれん効果は、最大の電気ショックのモデルを用いて実験動物において確認された。フェニトインは、現在、部分的および二次的全身性発作の治療のために、米国において最も広く使用されている薬物である。

フェニトインは、中枢神経系にいくつかの適用点を有する。最終的な効果は、大脳皮質における一次世代の場所からのてんかん活動の広がりを制限し、最大のてんかん活動を減少させることである。最大の電気ショックを有する実験動物における発作を阻止するフェニトインの能力は、部分的かつ二次的に一般化された発作におけるその有効性を予測することを可能にする。同時に、フェニトインは、ペンティレンテトラゾールによって引き起こされる発作を阻止することができず、これは、欠勤でのその無効性と相関する。

フェニトインは、高周波刺激後の神経系の活動の増加である破傷風後増強の発症を阻止する。破傷風後増強は、これらの細胞の重要な特徴であるニューロンの可塑性のプロセスに関連する。同時に、てんかん発作の増幅および普及に関与することができる。フェニトインは、破傷風後の増強を阻止し、カルシウムイオンのニューロンへの侵入を防ぎ、またはニューロンのナトリウムチャネルの不応期を延長すると考えられている。後者の効果は、フェニトインの作用において重要であるようであり、いくつかのニューロン系における長期間の高周波放電を弱めることが示されているからである。

フェニトインは個々の活動電位の振幅または構成に影響しないが、脱分極刺激の短期間に応答してニューロンが活動電位を生成する速度を低下させる。この効果は、ニューロンにおけるナトリウムチャネルの遮断に関連し、脱分極細胞においてのみ起こり、過分極によって阻止される。したがって、フェニトインの作用機序はおそらくニューロンのナトリウムチャネルの不活性状態を安定化させることである。この効果は細胞の活性に依存し、急速放電のカテゴリーに属さないニューロンでは観察されない。

フェニトインはまたシナプス伝達を抑制し、おそらくシナプス前神経末端におけるL型カルシウムチャネルの遮断に起因して、ある種の神経伝達物質の放出を阻害する。治療濃度において、フェニトインは、カルモジュリンを用いた脳細胞のカルシウム調節系にも影響を及ぼす。

フェニトインは、用量依存性、特異性および慢性に分けることができる多数の副作用を引き起こすという事実にもかかわらず、部分的および二次的に一般化された発作に対して一般的な治療法として残っている。

用量依存性の毒性作用は、主として中枢神経系に対するフェニトインの効果に関連しており、おそらく急速に放出されたニューロンを遮断する能力に起因すると考えられる。脳内の多くの細胞は、通常、急速なインパルスを伴って排出され、その結果、血液中の治療濃度でのフェニトインの作用に対して感受性である。したがって、平衡および姿勢の急速な変化に反応する前庭核がそのような系の一例である。これらの細胞に対するフェニトインの作用は、運動失調の発症を説明することができる。ブリッジにおける眼球運動センターはまた、眼窩の弾性力に抗して偏心注視方向をサポートする高速放電ニューロンから成るので、このシステムにおける高速ビットの弱体化は、眼振の出現につながります。眠気、混乱およびめまいは、フェニトインの他の用量関連副作用である。これらの副作用は、血液中の薬物の治療濃度（10-20μg/ ml）およびより低い濃度（これらの副作用に対して過敏である患者または同時にいくつかの薬物を服用している患者において）で観察することができる。血液中の薬物の濃度が20〜40μg/ mlに増加すると、運動失調、構造異常、眠気、混乱、眼振が頻繁に起こります。血液中の非常に高い濃度（通常40μg/ ml以上）は、眼瞼麻痺の発症、時には昏睡状態に伴う重篤な脳症を引き起こす。

フェニトインの使用における錐体外路合併症はしばしば起こることはないが、時には非常に重篤である。彼らは失調症、脊椎麻痺、振戦またはアステリックスの形を取ることができます。用量の減少は時には高運動の回帰につながるので、同様の影響は特異的でも用量依存的でもあり得る。

認知機能に対するフェニトインの影響は特に注意を引く。バルビツール酸よりも認知機能に与える影響は少ないと一般的に認識されているが、カルバマゼピンよりも認知機能を阻害するというコンセンサスはない。最初のデータはカルバマゼピンの利点を示したが、その後の分析によれば、血中の同程度の濃度では、両方の薬物が認知能力にほぼ等しい効果を有することが示された。

これらの効果の一部は、間違いなく、溶媒としてのプロピレングリコールのアクションに関連付けられているが房室伝導及び心室自動能に対するフェニトイン作用するので、迅速な非経口投与下で、心拍数および動脈低血圧の発達を損なうおそれがあります。消化管に対する用量依存的な効果は稀ですが、薬を服用一部の患者は、体重に吐き気、嘔吐、上腹部の不快感、減少または増加を観察しました。

最も顕著な特異な反応フェニトインを服用中 - 通常麻疹の発疹に似た皮膚の発疹によって明示されるアレルギー、。ekfoliativny皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群と中毒性表皮壊死症 - - 薬を服用する場合、より深刻な皮膚の合併症は、発熱、関節痛、リンパ節腫脹やインフルエンザのような症状が単独で、または皮膚の発疹との組み合わせで発生する可能性が10〜50に1の頻度で千を発生します。.. リンパ節腫脹は非常に深刻であり、リンパ腫の存在についての疑いを引き起こすことがある。

フェニトインは肝臓で代謝され、急性および長期投与の両方で肝毒性が起こりうる。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ACT） およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレベルのわずかな増加が約10％の患者で観察される。アルカリホスファターゼレベルのわずかな増加を伴う胆汁うっ滞の徴候が頻繁に観察されるが、血清ビリルビンレベルの増加は比較的まれである。シトクロムP450系に属する酵素γ-グルタミルトランスペプチダーゼの誘導は、亜急性または慢性投与のフェニトインで観察することができるが、肝臓損傷を示すものではない。フェニトインの処理を終了する決定は、臨床データに基づいて行われ、酵素の活性の単一の研究に基づいて、肝酵素動力学およびないのレベルを調べることができます。

フェニトインとの有害な血液学的反応は比較的まれであるが、重篤かつ致死的であってもよい。これらの合併症の中で白血球減少、血小板減少、無顆粒球症、播種性血管内凝固および赤血球胚芽の分離形成不全です。フェニトインの長期投与により、葉酸が摂取されたときに退行する巨核球増殖および巨赤芽球性貧血が時折生じる。フェニトインはまた、抗核抗体のレベルの増加とループス症候群の特徴的な免疫学的変化、ならびに間質性腎炎、結節性多発動脈炎、および免疫不全の他の症状を引き起こすことができます。時折、フェニトインは、血清中の免疫グロブリンのレベルを低下させる。

慢性毒性の可能性は、フェニトインの使用を制限し、最も懸念されるのは美容上の欠陥である。フェニトインは、鼻の上に皮膚の肥厚につながる皮下組織の増殖を起こし、顔の特徴の粗大化は、歯肉増殖症、顔と胴体の毛の成長（時には歯科矯正介入の外科的矯正を必要とします）。歯肉の過形成は、特に口腔衛生が不良な患者の25-50％で起こるが、化粧的欠点は女性および子供でより顕著である。結合組織の増殖は、時々、デュピュイトレンの拘縮、ペイロニー病および肺線維症を引き起こす。

フェニトインは、多発性神経障害を引き起こすこともあり、通常、アキレス腱反射の喪失および末梢神経線維の興奮のわずかな減速によって明らかになる。フェニトインを服用した場合の衰弱および感受性障害の発症を伴う臨床的に重大なニューロパシーはまれにしか起こらない。

フェニトインの長期投与により、ビタミンD前駆体の代謝的に活性な形態への変換における破壊に関連する甲状腺炎様状態の発生が可能である。数年前にフェニトインを服用している患者のほぼ半分が骨密度の有意な変化を生じ、25-ヒドロキシコレカルシフェロールの血清レベルは骨折または軟骨痛が極めてまれです。それにもかかわらず、医師の中には、フェニトインと同時にビタミンDを摂取することを勧めているものもあります。

フェニトインの長期投与では、薬物がホエータンパク質に強く結合し、甲状腺ホルモンのクリアランスを増加させるため、内分泌系の機能がしばしば苦しんでいる。ほとんどの患者は甲状腺機能低下症と正常なレベルの甲状腺刺激ホルモンがありますが、甲状腺機能低下症が発症するものもあります。フェニトインは、糖尿病発症の素因がある患者のインスリン分泌を妨害し、極端な場合には高血糖の発症を引き起こす可能性がある。フェニトインはまた、ACTHとコルチゾールの血中濃度を高めるホルモン分泌の増加、黄体形成、抗利尿ホルモンの放出を削減し、テストステロンおよびエストラジオールの代謝を高めることができます。これらの効果は、てんかん様放電に対する効果と同様に、性的活動の根底にある生理学的過程に影響を及ぼし得る。

フェニトインで長期間治療すると、小脳萎縮がしばしばプルキンエ細胞の数の減少と共に発生する。この萎縮が発作または薬物そのものに起因するのかどうかという疑問が広く議論されている。明らかに、両方の要因がこれに寄与する。なぜなら、長期間の投与では、薬物が健康なイヌにおいて小脳萎縮を引き起こすことが示されているからである。この現象の臨床的意義は依然として不明である。

口唇裂、口蓋裂、隔離症、心房の欠陥や骨格と中枢神経系の中隔の異常の開発を心室、尿道下裂、腸の奇形、発育遅延、指や皮膚のパターンまたはそれらの形成不全、精神的な発育不全：胎児ヒダントイン症候群は、多型の症状です。この症候群は、それらが抗てんかん薬の数の子宮への影響に経験した苦しみ、多くの新生児として、胎児の抗痙攣症候群と呼ばれるべきです。

フェニトインは、遊離酸またはナトリウム塩として入手可能である。最も一般的に使用される形態 - ジランチンは、30および100mgのフェニトインナトリウムを含有するカプセルの形態で入手可能である。最後の用量は92mgの遊離酸に相当する。50mgの薬物（Dilatin Infatab）を含有する錠剤および一般的な形態の薬物を含むナトリウムフェニトインの他の形態は、従来のジランジンよりも短い半減期を有する。フェニトインは、この投与方法でよく吸収されるため、経口投与用懸濁液の形態および放出される（この場合の半減期は約22時間である）。吸収されたフェニトインの95％以上が、主にグルクロン酸化によって肝臓で代謝される。フェニトインの代謝は、主にP450ファミリーの酵素のCYP2Cアイソザイムによってもたらされる。

血液中のフェニトインの治療濃度は、通常10〜20μg/ mlである。フェニトインの代謝の重要な特徴は、非線形動力学である：薬の比較的狭い範囲で発生するの血清濃度が直線的に増加の内側に受けた線量を増やすことで、その後の投与量でも、わずかな増加は、その血中濃度の急激な増加につながります。この現象は、肝臓、血清中のその濃度に比例した速度（一次反応速度論）でフェニトインを代謝もはやであり、一定速度（ゼロ次速度論）でそれを代謝し始めることになります。血液中の薬物濃度が治療範囲の下限に達すると、重度の中毒症状を避けるために、1週間に1回、30mg以下の用量を増やすべきである。

フェニトインは血清タンパク質、特にアルブミンに強く結合し、全量の約10％が遊離状態で残る。結合していないフェニトインのみが血液脳関門を貫通するので、血清タンパク質との結合の変化は薬物の作用に影響を及ぼし得る。これは、栄養失調や慢性疾患による低蛋白質血症、妊娠中の血清蛋白レベルの変化など、特定の状況では特に重要になります。フェニトインの全血清濃度は妊娠中に減少するが、遊離フェニトインのレベルは同じままでよい。

フェニトインは、脳脊髄液、唾液（遊離フェニトインの濃度を測定するための供給源となり得る）、母乳、胆汁を含む事実上すべての体液に見出される。フェニトインは脂質への溶解度が高いため、脳内に濃縮され、脳中の濃度は血清中の全濃度の100〜300％になります。

フェニトインは他の多くの薬物と相互作用する。したがって、吸収、血清タンパク質への結合、代謝、他の薬物の薬力学、または他の薬物の対応する影響を経験することができる。

抗てんかん剤間の相互作用は複雑で可変性である。例えば、フェノバルビタールは、フェニトインを代謝する肝酵素を誘発するが、同時にフェニトインを血清タンパク質との結合から置き換え、それを代謝酵素と競合させる。その結果、フェノバルビタールの同時投与では、フェニトインの濃度が増減することがあります。フェニトインおよびカルバマゼピンまたはバルプロ酸との間の相互作用もまた可変であるが、ほとんどの場合、フェニトインは、それらの用量の増加を必要とする他の手段の代謝を増加させます。一方、カルバマゼピンは、フェニトインの代謝を阻害し、血清中のその濃度を増加させる。フェニトインとプリミドンとの相互作用はさらに複雑である。フェニトインは、血清中の最もプリミドンの濃度を低下させるが、代謝産物であるフェノバルビタールの血中濃度を上昇させる。フェルバメートとトピラメートは血清中のフェニトインのレベルを上昇させるが、ビガバトリンは血中濃度を低下させる。これらの変更は通常10〜30％の範囲内で発生します。

フェニトインは、てんかん状態を含む部分および二次的に一般化された発作のために示される。このリストは、焦点運動、焦点感覚、複雑な部分および二次的に一般化された強直間代発作を含む。フェニトインは、原発性全般性強直間代発作の治療に有用であるが、欠勤、ミオクローヌスおよび無声発作の場合には、通常無効である。てんかん状態では、フェニトインは18-20mg / kgの負荷量で静脈内投与することができる。しかし、この場合、好ましくは、投与fosfentoinに、治療血中濃度は、一日のために達するために、他の状況で-18-20 MG / KNの負荷用量で、薬物は400mgの一日三回の負荷用量に投与されます。胃腸管の副作用、特に以前にフェニトインを服用していない患者での副作用のリスクは、通常、経口投与量を単一の500mg用量に制限する。より緊急ではない場合、フェニトイン治療は300mg /日（または3〜5mg / kg）の用量で開始する。薬物の半減期は22時間であるので、この用量は5-7日以内に平衡状態を保証する。ジアンタンカプセルは1日1回服用することができますが、他の形態のフェニトインはバイオアベイラビリティの違いに応じて2倍摂取する必要があります。フェニトインの用量は、治療効果または毒性効果が達成されるか、または10-20μg/ mlの推奨治療範囲に達するまで、毎週100mg増加させることができる。治療用量範囲以下さらに同時に増加する曲線の代謝及び毒性効果の突然の発生のリスクの非線形部分に陥る避けるために、行われていない30以上ミリグラム。1回の入院で50mgの物質を含有するカプセルは、通常、1日を通して薬物の治療濃度の維持を保証しない。経口投与のためのフェニトインの懸濁液は、5ミリメートルの測定スプーンおよび0.6％アルコール中に125mgの活性物質を含有する。30mgの薬物5mgを含有する懸濁液も製造される。子供の代謝は成人よりも早いため、この年齢では1日2回薬を飲むことをお勧めします。

静脈内に投与すると、フェニトインはグルコースと混合することができず、その溶解性が低下する。投与速度は毎分50mgを超えてはならない。投与中および投与後に、心臓の伝導または血圧降下に適時に応答するために、心臓の血圧および伝導状態を監視しなければならない。フェニトインの毎日の摂取は何十年も可能です。長期間の入院でも、それは効果的で耐容性のある薬物のままである。一部の患者は、50年以上フェニトインを服用している。薬物の全体的有効性は保存されているが、個人はタキフィラキシーを有する。副作用が薬物のより迅速な停止を必要としない場合、薬物の回収は、1〜3ヶ月以内に徐々に行われる。

フェニトインによる治療は、1日あたり3〜7mg / kg、最も頻繁には5mg / kg /日（平均成人で300mg /日）の用量で開始することが推奨される。この用量は、通常、1〜2分割用量で処方される。処置のために、100mgおよび30mgの活性物質または5mg中に125mgまたは30mgの活性物質を含む懸濁液を含む長時間作用性カプセルを使用してもよい。ジェネリック医薬品や短期服用薬を服用する場合、1日量は2〜3回に分けて処方されるべきである。非経口投与のためのフェニトインは、50mg / mlのフェニトインナトリウムを含むアンプルまたは2mlのバイアルを含む溶液として入手可能である。非経口投与のためのフェニトインナトリウムは、組織への刺激作用のために筋肉内に投与することができない。

ホスフェニチノイン

ホスフェニトインは、フェニトインのリン酸エステルであり、親化合物よりも容易に溶解する。フェニトインよりも水溶液中でより可溶性フォスフェニトインので10分の半減期で、フェニトインを形成するために、肺や血管内のホスファターゼによって切断フォスフェニトイン、それは、フェニトインとは異なり、溶液を安定化させるためのプロピレングリコールおよびエタノールの存在を必要としません。静脈内投与されたフェニトインの副作用のいくつかは、これらの溶媒と関連していることが示唆されている。

ホスフェニトインは、静脈内フェニトインよりも注射部位の痛みおよび刺激が少ない。さらに、フェニトインよりも低い程度であると思われるホスフェニトインは、血管に当たったときに動脈の低血圧、心臓のリズムの乱れ、および組織の壊死を引き起こす。これらの利点は、臨床試験と臨床経験によって証明されています。

ホスフェニトインの分子はフェニトイン分子よりも50％重いが、フェニトインとホスフェニトインの投与量は同等であると考えられる。したがって、1000mgのホスフェニトインの投与は、1000mgのフェニトインの投与と同じ濃度の血清中のフェニトインを提供する。ホスフェニトインは、150mg /分の速度、すなわちフェニトインよりも3倍速い速度で安全に投与することができる。この導入により速くなるとフェニトインの導入ほど速い遊離フェニトイン血増加のレベルのフォスフェニトインの導入をもたらす、タンパク質のより良好な結合特性を提供します。さらに、ホスフェニトインは、筋肉内投与することもできる。

ホスフェニトインの副作用は基本的にフェニトインと同じですが、それほど顕著ではないようです。例外は、おそらく代謝の間のギ酸の形成に起因する、ホスフェニトインの迅速な投与に関連する顔、胴、または性器のかゆみである。ホスフェニトインの使用に関連する他の重要な問題は、（フェニトインと比較して）薬物のより高いコストと限られた入手可能性である。さらに、フェニトインはホスフェニトインと混同され、フェニトインの過剰な迅速かつ潜在的に危険な静脈内注射を引き起こす可能性がある。

これは

1956年以来使用されています。これは、通常、フェニトインが有効である状況で使用されるが、毒性効果のために、さらなる投与が不可能になった。それは、化粧学的欠陥を引き起こすことはほとんどなく、フェニトインよりも運動失調症の程度は低い。エトトインの欠点は、半減期の短期間であり、薬物を1日3〜4回服用する必要があり、明らかにフェニトインよりも有効性が低い。それは、250および500mgの錠剤で入手可能である。作用機序により、おそらくフェニトインと類似している。治療は250mgを1日4回（1g /日）、または毎日100mgのフェニトインを250-500mgのエトトインに変更することから始まる。エトトインの用量は、効果の発現または耐え難い副作用の出現の前に週に1回250-500mg増加させることができる。総投与量は2〜3g /日に達することができる。治療用血清濃度は、通常15〜45μg/ mlである。それはフェニトインと同じ副作用を引き起こすが、その確率はより低い。エトトインの比較的独特の副作用は、知覚された光の明るさの増加で表される視覚の歪みである。フェニトインがエチトインに置き換えられたとき、フェニトインによって引き起こされる歯肉の過形成および化粧的変化は、後退し得る。

別の臨床的に重要なヒダントインは、メフェニチン、3-メチル-5-エチル-5-フェニルヒダントインである。この治療効果は、メフェニトインから脱メチル化によって形成されたメフェニチン-5-フェニルジラントインの活性代謝産物を有する。メフェニトインの特性については、ヒダントインおよびバルビツール酸に類似しており、実験動物における最大電気ショックモデルおよびペンチルエンテトラゾール発作モデルの両方において有効である。1945年に導入され、部分的および二次的に一般化された発作の治療に使用されています。メフェニトインは、100mgの錠剤で入手可能である。日用量は200〜800mgの範囲である。メフェニチンの活性代謝産物は、約3〜6日の半排泄期間を有するので、1日1回処方される。部分および二次的に一般化された発作におけるメフェニトインの有効性は疑いがないが、毒性のために選択された薬物には適用されない。フェニトインと比較して、メフェニチンはしばしば発疹、リンパ節腫脹、発熱、重度および致死的な血液学的合併症を引き起こす。

Barbituratı

1912年の臨床実践で導入されたフェノバルビタールは、数十年前から最も広く使用されている抗てんかん薬でした。現在、彼はまだ抗てんかん薬の使用のコストと使いやすさが主な優先事項です国における発作の特定の種類の選択薬です。米国では、顕著な鎮静効果と認知機能への悪影響により、フェノバルビタールの使用が減少しました。化学的に、フェノバルビタールは5-エチル-5-フェニルバルビツール酸である。物理的および化学的特性の違いにより、異なるバルビツール酸塩の効果は非常に異なる。比較的てんかん発作に無効と（例えば、チオペンタールおよびメトヘキシタールなど）短時間作用型バルビツレートは、てんかん様活性を強化することができながら、アクション（例えば、フェノバルビタールなど）の持続時間を有するバルビツレートは、抗てんかん薬です。フェノバルビタールおよびプリミドンは、てんかんの治療において最も広く用いられる2つのバルビツレートである。

[1], [2], [3], [4]

フェノバルビタール

フェノバルビタールは、最大電気モデルとpentilentetrazolovyh発作などのてんかんの実験モデルの数、アクティブです。動物モデルでの研究は、フェニトイン及びカルバマゼピンよりも活性のフェノバルビタール広いスペクトルを示しているが、診療所のfenorbarbitalが最も有用であるときの攻撃と同じ種類のもの、すなわち、部分的および二次全般発作でこれらの薬、。

フェノバルビタールは、GABA受容体媒介阻害シナプス後電位を高め、GABAの作用に応答して受容体クロライドチャネルの開口時間を増加させる。抑制性シナプス後電位フェノバルビタールを高めることに加えて、ニューロンの放電高速（おそらくナトリウムチャネルに作用することにより）、特定の状況、ニューロンへのカルシウムイオンのエントリでブロックブロック、神経細胞培養物において、グルタミン酸の興奮性応答を減衰させます。

フェノバルビタールは、摂取または筋肉内注射後によく吸収される。血液中のフェノバルビタールの治療レベルは、5〜40μg/ mlの範囲であるが、ほとんどの場合、10〜30μg/ mlの範囲にある。血液中のフェノバルビタールの約45％は血清タンパク質と関連していますが、遊離画分（55％）のみが脳に浸透することができます。フェノバルビタールは、肝臓シトクロムP450酵素系によって代謝される。フェノバルビタールはミクロソームの肝酵素を誘導するが、これは有意な自己誘導をもたらさない。未変化のフェノバルビタールのかなりの割合（25％）が腎臓によって排泄され、残りは肝臓で代謝され、主にベータ - ヒドロキシ - フェノバルビタールに変わる。フェノバルビタールとその代謝物の除去は、線形であり、前記薬物消失半減範囲72〜120時間である。新生児排除半分が徐々に人生の最初の年の間に短縮し、150時間に達することができます。半減期の長い期間のため、フェノバルビタールは1日1回投与することができますが、他には何もありませんが、習慣の力はそれを3回服用することの勧告によって決定されます。構造式は1日1回。投与量がフェノバルビタール投与量で開始されない場合、血清中の薬物の平衡濃度を達成するには数週間の投与が必要である。

20-50％によって急速にフェノバルビタール血液バルプロ酸レベルの増加の付加、フェニトインの同時受信は、フェノバルビタール可変効果の血中濃度に有しています。カルバマゼピン、トピラメートおよびbenzodiazpinyは、通常、血液中のフェノバルビタールのレベルには影響を与えません。フェノバルビタールは、肝ミクロソーム酵素を誘導するため、他の抗てんかん薬のフェノバルビタールの代謝変換が促進加えます。フェニトイン、フェノバルビタールは、新陳代謝を高めますが、両薬剤が同じ代謝経路を競うことから、血清ヒダントインは、変更することはできません。フェノバルビタールは、カルバマゼピンの血中濃度のわずかな減少を引き起こす可能性が、可変レベルカルバマゼピン-10,11-エポキシド代謝産物の変化と最小限のバルプロ酸の血中濃度を低下させます。薬の数は、プロポキシフェンおよび血液中のバルビツール酸の濃度を高めるフェノチアジンを含む、血液中のフェノバルビタールのレベルに影響を与えることができます。逆に、フェノバルビタールは、血液、テトラサイクリン、クマジン、フェノチアジン、ビタミンDと同様のカルバマゼピンおよびフェニトインでテオフィリンの濃度を減らすことができる、フェノバルビタールは、内因性エストロゲンのレベルを減らすことができる - これは低用量経口避妊薬の有効性を失う可能性があるという事実につながります。アルコールおよびベンゾジアゼピンを含む他の鎮静剤や睡眠薬、との組み合わせでは、フェノバルビタールは呼吸の生命を脅かすうつ病を引き起こす可能性があります。

フェノバルビタールは、部分および二次的に一般化された発作の急性および慢性の治療に使用される。原発性全般性強直間代発作、無緊張発作、欠勤およびミオクローヌス発作にも有用であるが、その有効性はより多様である。血液中に治療薬濃度を作り出すためには、成人におけるフェノバルビタールの1日量は、1.5〜3.0mg / kgの小児において、1〜1.5mg / kgであるべきである。てんかん状態では、フェノバルビタールは、100mg /分を超えない速度で18-20mg / kgの負荷用量で静脈内投与され得る。積載用量が適用されない場合、血液中の薬物の平衡濃度は、数週間後に達する。

フェノバルビタールは、部分発作を制御するために、フェニトイン及びカルバマゼピンと同様に有効であると乳児のてんかん発作のほか、小児の熱性けいれんの場合に選択薬として機能することができます。しかしながら、後者の場合、フェノバルビタールは、しばしば、多動性の発達および学習困難につながる。

フェノバルビタールの主な用量依存性副作用の1つは眠気です。鎮静は治療の最初の1-2ヶ月で最も顕著である。フェノバルビタールを長期間服用している患者は、徐々に薬物が取り除かれるまで鎮静作用や疲労に気付かないことがよくあります。運動失調、構音障害、めまい、眼振、認知障害 - - 中枢神経系に対する薬物の作用によって引き起こされる他の副作用は、特に血液中の高濃度の薬物を背景に、比較的一般的です。

小児および高齢者では、フェノバルビタールを服用し、時には鎮静作用ではなく逆説的な機能亢進がある。フェノバルビタールを使用する全ての患者において、うつ病の症状が現れることがあり、自殺行動の危険性が増大する。

フェノバルビタールの服用に伴う特異な副作用には、過敏症、発疹が含まれ、頻繁に起こる血液学的および肝臓合併症は含まれない。フェノバルビタールを服用している男性では、性機能が侵される可能性があり、女性では性的欲求が低下する可能性があります。肝臓の壊死、胆汁うっ滞および胃腸障害はまれである。

肝ミクロソーム酵素活性のペントバルビタール誘発強化は骨軟化症につながるビタミンD代謝、だけでなく、原因の葉酸欠乏と巨赤芽球性貧血に影響を与えることができます。化粧品の欠陥は通常、フェニトインを服用する場合ほど顕著では発生しませんが、さらに、フェノバルビタールの長時間の使用は、結合組織の増殖を誘導することができます。フェノバルビタールの投与により誘発される結合組織の増殖は、ブラシでデュピュイトラン拘縮の開発につながる可能性があり、ペイロニー病、症候群「凍結」肩、手掌線維腫症（Ledderhouza症候群）の存在下または非存在下での関節の痛み拡散。

フェノバルビタールは認知機能に悪影響を及ぼし、この効果は薬物が中断された後でも持続する可能性がある。Farwell（1990）は、フェノバルビタールを服用している小児では、知能係数（IQ）が対照群より8.4ポイント低く、薬剤服用後6ヶ月で対照より5.2ポイント低いことを発見した。

フェノバルビタールは、妊娠中にてんかんの治療のための産婦人科のアメリカの大学で推奨されていますが、あまりにも少ない証拠は、このような状況で、それは他のほとんどの抗てんかん薬よりも安全であることを示唆しています。妊娠中の入場フェノバルビタールはtraheoezofagalnyh瘻、小腸および肺の異常の指の発育不全、心室中隔欠損、尿道下裂、meningomyelocoele、精神遅滞と小頭を含む胎児の奇形の出現に関連しています。これらの奇形は、フェノバルビタールを取るに関連付けられているという直接的な証拠はありません - これらは他の付随的な抗てんかん薬、てんかん自体または他の関連疾患に起因することができます。

フェノバルビタール及び肝酵素（例えば、フェニトインikarbamazepin）を誘導する他の手段は、新生児における出血性合併症につながる、プロトロンビンを含む凝固因子の代謝を加速します。これらの合併症は、ビタミンKの将来の母親を、送達の1週間前に経口的に10mgの用量で処方することによって予防することができる。正確な生年月日は予測できないため、妊娠8ヶ月後にビタミンKを摂取する必要があります。

フェノバルビタールは、15,30,60および100mgの錠剤で入手可能である。フェノバルビタールを摂取する際には特別な注意が必要です。異なる用量の錠剤は同じ「小さな白い丸薬」としばしば認識され、異なる用量の錠剤を誤って飲む可能性があるためです。成人では、治療は通常、1日あたり90-120mgの用量で開始される（負荷用量に服さない場合）。100mgの錠剤がより便利ですが、治療の開始時には30mgの3-4錠を服用する方が良い：これは用量の段階的滴定を容易にする。重篤な副作用が薬物のより迅速な回収を必要としない場合、15mgの錠剤は、薄滴滴量またはフェノバルビタールの徐々の回収に有用であり得る。静脈内投与のためのフェノバルビタールは、いくつかの用量で利用可能である。静脈内投与では、呼吸抑制や心臓活動の可能性が考慮されるべきであるが、薬物は100mg /分を超えない速度で投与されるべきである。非経口投与のためのいくつかのフェノバルビタール製剤は、組織を刺激する成分であるプロピレングリコールを含む。

プリミドン

それは、フェノバルビタールの2-デオキシ - アナログである。おそらくその2つの活性代謝物 - フェネチルアミン酸（FEMC）およびフェノバルビタールのために、てんかん発作において有効である。実験条件下で、プリミドンは、最大の電気ショックによって引き起こされる発作のモデルでは、フェノバルビタールとの有効性が劣ることはないが、ペンチレンテトラゾールによって誘発される発作においてはあまり効果的ではない。同時に、ミオクローヌス癲癇のモデルでは、フェノバルビタールに優る利点があります。

プリミドンおよびFEMCは、5〜15時間の半排泄期間を有する比較的少ない生存化合物である。プリミドンの約半分の投与量は、腎臓によって変わらずに排泄される。血清中の平衡濃度のフェノバルビタールを達成することは、プリミドンの治療効果の発症に対応するようである。プリモドンは経口服用時によく吸収されます。約25％が血清タンパク質に結合する。プリモドンはまた、フェノバルビタールのような他の薬物と相互作用する。

プリミドンは、部分発作、二次的に一般化された発作および時々ミオクロニー発作を治療するために使用される。プリミドンおよびフェノバルビタールの間のスタンドオフの効果のほとんどの比較研究であるが、プリミドンを服用している患者は、しばしばフェノバルビタール、カルバマゼピンおよびフェニトインで治療した患者よりも、研究から脱落しました。この理由は、プリミドン副作用（眠気、吐き気、嘔吐、めまい）を服用しながら、特に治療の最初の週に、はるかに頻繁に発生するということです。1ヵ月以上前にプリミドンを受け続けた患者は、他のファンドの受診よりも頻繁に研究から脱落した。この期間中、副作用の頻度および有効性に関して、薬物間に有意差はなかった。プリミドンで治療された患者の約63％、全く発作は、治療の1年後に存在しなかった - 比較のために：完全フェノバルビタールで治療された患者の58％、カルバマゼピンで治療された患者の55％、及びフェニトインを受けた患者の48％に退行発作。

プリミドン適用の重要な特徴は、用量のゆっくり滴定の必要性である。一部の患者では、最初の投与を受けた後、鋭い眠気が発症する。重度の眠気は数日間続くことがあります。この点に関して、50mgの試験用量で開始することが望ましい。患者がこの用量を服用している場合、次の用量125mgを投与することができます。これは夜間に3〜7日間服用する必要があります。その後、用量は3〜7日ごとに125mg増加する。成人における有効用量は、通常、1日3回250-500mgである。プリミドンとその代謝産物であるFEMKの半減期が短いことを考慮すると、24時間以内に分取することが推奨されます。夜間発作では、1日の全用量を夜間に処方することができる。この治療スキームでは、フェノバルビタールのレベルは1日を通して一定である。

血液中のプリミドンの治療レベルは、4〜15μg/ ml、最も頻繁には12μg/ mlで変動する。短い半排除期間のために、1日のプリミドンの濃度は変化し得る。一部の医師は、血液中のプリミドンレベルを無視してのみ、その長い消失半減期に採血時までの薬剤の投与から経過した時間に依存しないフェノバルビタールの平衡濃度を、評価します。

禁断症状発作のリスクが高いことを考慮して、薬剤の投与を中止する必要があります。重篤な副作用がより迅速なキャンセルを必要としない場合、通常、薬剤は数ヶ月間徐々に（125mgおよび50mgを含む錠剤に切り替えて）キャンセルされる。

プリミドンを服用した場合の副作用は、フェノバルビタールによる治療と同じです。これらには、眠気、運動失調、認知障害、うつ病、過敏性、多動性、胃腸障害が含まれる。異質性および慢性副作用は、フェノバルビタールで観察されるものと同一である。

プリミドンは、50,125および250mgの錠剤、ならびに経口投与用の懸濁液（5ml中250mg）として入手可能である。米国での非経口投与のためのプリミドンの形態は、適用されない。一時的な処置として、プリミドンを内部に取り込むことができない患者には、非経口的にフェノバルビタールを割り当てることができる。ある薬剤から別の薬剤に切り替える際には、250mgのプリミドンが約30mgのフェノバルビタールに相当することに留意すべきである。

他のバルビツール酸塩

メホバルビタール（メチルフェノバルビタール）は、部分的及び二次的に全身性発作、場合によっては一次性全般性発作の治療に適応する。同時に、それは休暇では効果がないようです。

メトバルビタールを摂取する場合、フェノバルビタールほど完全ではないので、その用量は、フェノバルビタールの用量よりも50〜300％高くなければならない。吸収、効率および代謝において異なる2つのラセミ体の化合物が存在することも考慮に入れなければならない。メゾバルビタールの約66％が血清タンパク質に結合するが、結合エナンチオマーの半脱離期間は約48時間である。メトバルビタールは肝臓で代謝され、その代謝産物は尿中に排泄される。大部分の薬物は肝臓でフェノバルビタールの形成により脱メチル化され、これにより、メトバルビタールとの平衡状態に達した後のフェノバルビタールの治療レベルを測定することが可能になる。メフォバルビタールの代謝は、芳香族ヒドロキシル化から生じる他の化合物を生成するが、それらが薬物の治療効果に寄与するかどうかは分かっていない。血中のメトバルビタールの治療濃度は0.5〜2.0μg/ mlの範囲であるが、フェノバルビタールの血中濃度はより信頼できる指標と考えられ、臨床効果との相関が良い。

メトバルビタールの適応症と副作用は、フェノバルビタールと同じです。いくつかの医師は、一部の症例では、メトバルビタールがフェノバルビタールよりも鎮静効果が顕著ではないと考えているが、これは臨床試験では確認されていない。他のバルビツール酸と同様に、メトバルビタールは薬物依存を引き起こす可能性がある。

成人では、メトバルビタールの有効用量は400〜600mg /日である。メトバルビタールは、32,50および100mgの錠剤で入手可能である。5歳未満の小児は、50-100mg /日の用量で処方され、5歳以上の子供は、100-300mg /日の用量で処方される。治療は、通常、通常の有効用量の4分の1で開始する。次に、薬物が十分に許容される場合、用量は毎週増加して治療用量になる。行動の持続時間は10時間から16時間までであるため、通常は1日3回処方されます。

他のバルビツール酸塩（例えば、ペントバルビタールまたはセコバルビタール）は、急性の状況で使用されることがある。フェノバルビタールよりも短い作用を有するバルビツレートは、抗てんかん薬ほど有効ではなく、長期治療には実質的に使用されない。

カルバマゼピン

部分および二次的に一般化された強直間代発作のために選択される薬物。原発性全般性強直間代発作も抑制することができるが、カルバマゼピンは、欠勤、ミオクローヌスおよび無声発作において効果的ではない。カルバマゼピンは、その化学構造の観点から、三環系抗うつ薬の化学的類似体として1950年代に開発されたが、イミノスチルベンである。カルバマゼピンは、もともと抗うつ薬として試験されていたが、うつ病に伴う疼痛症候群、そして最終的には三叉神経神経痛で試験された。三叉神経痛における薬物の有効性は、ニューロンの急速な制御されない放電によって特徴付けられるてんかんにおけるその有効性を試験するための基礎として役立った。

カルバマゼピンは、最大の電気ショックのモデルで活性を示すが、ペンチレンテトラゾール発作には有効ではない。同時に、フェニトインより効果的であり、実験動物における扁桃体の巻き取り活性化によって引き起こされる発作の阻止に役立つ。カルバマゼピンは海馬スライス中のニューロンの急速な放出の発生をブロックするので、おそらくフェニトインと同様にニューロン中のナトリウムチャネルを遮断する。カルバマゼピンが不活性化ナトリウムチャネルに結合し、活性状態への移行が遅くなることが示唆されている。カルバマゼピンはまた、興奮性アミノ酸、モノアミン、アセチルコリンおよびアデノシンに対するニューロンの応答に影響を及ぼす。ナトリウムチャネルへの曝露によって引き起こされるシナプス前線維の遮断は、メディエーターの放出を減少させ、カルシウムのニューロンへの輸送を妨害する可能性がある。

カルバマゼピンは摂取後ゆっくりと完全に吸収されない。血漿中の濃度は投与後4〜8時間以内に最大に達するが、この期間は24時間に及ぶこともあり、これはカルバマゼピンの過剰投与の場合に特に重要である。カルバマゼピンの約80％が血漿タンパク質に結合するが、脳内の物質の濃度は血液中の遊離画分の含量に比例する。カルバマゼピンは代謝されていくつかの化合物を形成し、その中で最も重要な化合物は10,11-エポキシドであり、おそらく薬物の治療効果および毒性効果の発達に寄与する。他の手段との同時投与は、カルバマゼピン、カルバマゼピンの割合を増加させる、さらに血液中のカルバマゼピンの比較的低いバックグラウンドレベルで、毒性効果の開発を説明することができるエポキシドに変換されます。必要であれば、10,11-エポキシドの血中濃度を測定することができる。

血液中のカルバマゼピンの治療レベルは、4〜12μg/ mlで変化するが、8〜12μg/ mlのより高いオキシカルバゼピンレベルを必要とする患者もいる。通常、血液中の結合した薬物画分および非結合薬物画分の総含有量を測定するが、非結合薬物の濃度は別々に調べることができる。エポキシド代謝産物の含有量はカルバマゼピンのレベルの10〜25％であるが、この比率は他の薬剤の同時投与でより高くなり得る。

カルバマゼピンは、肝臓のミクロソーム酵素を誘導する。治療の最初の数週間は、自分自身の代謝の自己誘導が起こり得る。酵素系CYP3A4は、カルバマゼピンおよび10,11-エポキシドの両方の代謝の主な経路である。

薬物とカルバマゼピンとの相互作用は複雑である。一部の薬剤は、カルバマゼピン自体の血中濃度に影響を与えることなく、10,11-エポキシドの濃度を変化させることができる。カルバマゼピンは、フェニトインの濃度を低下させることができる。カルバマゼピンの添加後、プリミドンのより大きな部分がフェノバルビタールに変換される。カルバマゼピンはまた、バルプロ酸の代謝クリアランスを増加させ、その平衡濃度を低下させる。また、カルバマゼピンは、フェノチアジン、フェンタニル、テトラサイクリン、シクロスポリンA、三環系抗うつ薬、経口避妊薬およびクマジンなど、ベンゾジアゼピンおよび他の薬剤の血中濃度を低下させます。経口避妊薬の代謝の促進は、エチニルエストラジオールに関して50μg未満の避妊薬を服用している女性において、予想外の妊娠を招く可能性があります。

カルバマゼピンの血漿レベルは、他の薬剤の数に影響を受けている時に、そのうち最も重要なのエリスロマイシン、プロポキシフェン、シメチジン、イソニアジド、抗うつ薬をしている - 選択的セロトニン再取り込み阻害剤。実験的抗てんかん薬カルバマゼピンstiripentolが大幅カルバマゼピンの血中濃度の上昇を引き起こし、クリアランスおよび10,11-エポキシドを阻害します。カルバマゼピンバルプロ酸とアセタゾラミドの同時投与でも同様の効果が認められた。肝ミクロソーム酵素（例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドンおよびフェルバメート）を誘導する薬剤は、10〜30％で血漿中のその濃度を低下させる、カルバマゼピンの代謝を高めます。

カルバマゼピンは、部分および二次的に一般化された発作に有効であり、これらの状態で選択される薬物の1つである。様々な抗てんかん薬の有効性を比較する大規模な臨床研究では、カルバマゼピンは、他の薬剤よりはるかに多くの患者において発作の完全な排除を提供した。カルバマゼピンは、主に全身性の強直間代発作にも影響し、欠勤およびミオクローヌス発作を伴うが、ほとんど効果がない。熱性発作においては比較的効果がない。米国では、カルバマゼピンは6歳以上の子供の使用が正式に承認されていますが、部分発作や若年児の治療に使用されています。

カルバマゼピンの治療用量は、胃腸管および中枢神経系からの副作用のリスクがあるため、ゆっくりと達成されるべきである。初回投与量は、通常1日3回100mgであり、1日3回400mg（1200mg /日）に達するまで3〜7日ごとに100〜200mg増加する。時には1600 mg /日以上の用量にすることを推奨することもありますが、これらの高用量は通常、抵抗性のある症例の経験豊富な医師のみが使用します。カルバマゼピンの用量の一貫した増加は、肝臓自己誘導のために最初の数週間は必要となるかもしれない。この薬物は、単独療法として、または他の抗てんかん薬と組み合わせて使用することができる。

カルバマゼピンは、しばしばフェニトイン（これはしばしば重度の運動失調につながる）、バルトロ酸、ガバペンチン、ラモトリギンおよび場合によってはフェノバルビタールと組み合わせられる。

カルバマゼピン自体は副作用を引き起こすのは比較的まれであるが、他の抗てんかん薬と同じ特異性、用量依存性および慢性の副作用を有することもある。カルバマゼピンの最も深刻な特異な効果は、皮膚発疹の発症を伴う過敏反応であり、より多くは紅斑性発疹である。あまり一般的ではない多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、表皮壊死である。リンパ節腫脹、脈管炎様症候群、狼瘡の臨床像を含む、腎炎はカルバマゼピンで時々起こる。血液学的副作用は非常に深刻であり、患者の5〜10％で発生する。それらは、顆粒球および白血球の数の減少（時には、1mm ^3で 2000〜4000まで）である。さらに、血小板の数が減少する可能性がある。このような血液の変化は、通常、処置の最初の数週間で一時的な性質および退行を有する。それらは、カルバマゼピンの用量の減少に反応し、用量滴定の速度に依存する。再生不良性貧血は、1：50,000〜200,000の頻度で起こり、非常にまれな副作用であり、これはより一般的な一過性白血球減少とは区別されるべきである。

カルバマゼピンによる急性副作用は主に胃腸管およびCNSへの悪影響に関連している。これらには、吐き気、下痢、運動失調、めまい、二重視力、眠気、および認知障害が含まれる。それらの全ては、用量のゆっくりした増加と共に最小化され得る。二倍は、カルバマゼピンの副作用ではないが、非常に特徴的である。加えて、カルバマゼピンは、口の乾燥を引き起こし、涙、頻脈、尿貯留、便秘を減少させる顕著な抗コリン作用を有する。高齢患者はこれらの副作用に対して特に敏感である。

カルバマゼピンはしばしば肝臓酵素の血中濃度の上昇として検出されるが、肝毒性効果はまれである。この毒性作用は、胆汁うっ滞を伴うアレルギー性肉芽腫性肝炎または胆汁うっ滞を伴わない肝臓壊死を伴う直接的毒性肝炎の形態をとることができる。この合併症は、通常、治療の最初の月に発生します。カルバマゼピンはまた抗利尿ホルモンの分泌を増加させ、これは血液中のナトリウム濃度を低下させる。

カルバマゼピンを服用している患者は、定期的な血液検査を行うことをお勧めします。白血球減少の可能性の早期報告のために、最初の勧告ではより頻繁な血液コントロールが推奨されていましたが、現時点では特定の状況によってはあまり頻繁に行われないことを推奨しています。提案されたスキームには、1ヶ月および3ヶ月に薬剤を予定する前に研究が含まれています。血液検査には、血小板の数、ナトリウム濃度の決定、肝臓酵素のレベルおよび血液中のカルバマゼピンの総含有量を決定するための臨床血液検査が含まれる。

カルバマゼピンは、無症候性、またはまれに臨床的に顕著な多発性神経障害を引き起こす可能性がある。一部の患者は、対応するホルモンのレベルの低下、およびまれには甲状腺機能低下症の臨床徴候を伴う慢性甲状腺機能不全を発症する。カルバマゼピンは、延長された入院で、遊離コルチゾールのレベルを増加させ、黄体化ホルモンおよび遊離性ホルモンのレベルを低下させ、薬物による性的機能不全の発症を説明することができる。カルバマゼピンは、ホルモンと無効の変更ビタミンD代謝（カルバマゼピンによって引き起こされる症候性骨軟化症のごく少数の報告があるが）の含有量が少ない経口避妊薬を行います。カルバマゼピンは、急性および慢性投与の両方において、心臓の伝導性を破壊する可能性がある。心臓リズムの違反は、副鼻腔頻拍（コリン分解作用の発現）、徐脈性不整脈または心臓の伝導系の遮断によって表すことができる。心疾患は、高齢の患者または心疾患に罹患している患者においてしばしば生じる。

カルバマゼピンの作用下での認知機能の崩壊の程度は、まだ明確ではない。カルバマゼピンは、バルビツール酸およびベンゾジアゼピンよりも認知機能にあまり顕著でない悪影響を有することが一般に認識されている。以前の研究は、カルバマゼピンがフェニトインよりも認知機能にほとんど影響しないことを示したが、これらの結果のその後の分析は、両方の薬物の認知機能に対する効果が同等であることを示した。カルバマゼピンの急性および慢性投与の場合には、脳症、せん妄および精神病性精神病もまた起こり得る。

カルバマゼピンは催奇形性の薬物であり、顔や指の発達上の欠陥からなる、いわゆる小さな発達異常を引き起こすことがあります。彼らは人生の最初の数年間で後退する傾向があります。カルバマゼピンを摂取した母親から生まれた子供の1％以下で脊髄性失調症が起こる。葉酸（0.4-1.0mg）の投与はカルバマゼピンの胎児脊椎形成への催奇形作用を予防することができるが、この効果は制御された臨床試験では確認されていない。

カルバマゼピンは、100mgのチュアブル錠、200mgの錠剤、および5ml中100mgを含有する懸濁液の形態で米国で入手可能である。より最近では、カルバマゼピン徐放性カプセルが使用されており、1日2回服用することができる。彼らは100,200,400 mgを含んでいます。経口投与のためのカルバマゼピンの他の投与形態は、1日3〜4回処方されるべきである。治療は、100mgの用量を3回開始することが推奨され、その後、1日の用量は3〜7日ごとに100〜200mg増加し、3回の分割用量で1200mgに良好な忍容性がある。この化合物を使用した経験がある特別なケースおよび専門家でのみ、用量を1600mg /日以上に増量することができる。非経口投与のためのカルバマゼピンの臨床的形態が開発されているが、現在臨床現場では使用されていない。

[5], [6], [7], [8],

オキシカルバゼピン

カルバマゼピンに構造的に近い。この物質の分子に含まれるケト基は、カルバマゼピンが代謝されて10,11-エポキシドを形成するのを防ぎ、副作用のリスクを低減する。臨床試験では、オキシカルバゼピンがカルバマゼピンに耐性のない患者に処方される、効果的かつ比較的安全な治療薬であることが示されている。一般に、オキシカルバゼピンの副作用はカルバマゼピンに類似しているが、それらはあまり頻繁に起こらない。例外は低ナトリウム血症で、これはカルバマゼピンよりもオキシカルバゼピンでより一般的です。

入院患者の最近の術前研究では、オキシカルバゼピンがプラセボと比較して4回目の発症までの時間を延長することが示されました。この薬は欧米での使用が承認されています。

バルプロ酸（バルプロエート）は、末端カルボキシル基を有する脂肪酸類似体である2-プロピル吉草酸である。バルプロ酸の抗てんかん特性は、誤って発見された。当初、この物質は、期待される抗てんかん効果を有する化合物の溶媒として用いられた。試験された全ての薬剤が有効であることが証明されたとき、これは不可能であったが、研究者らは、有効成分が実際には溶媒であると合理的に推測した。バルプロ酸の最初の臨床試験は、1964年にフランスで行われました。フランスでは、この薬は1967年に薬理市場に参入し、米国では1978年以来使用され始めました。腸内に可溶な殻の特殊な剤形は、divalproexナトリウムです - 実際には1983年以来使用されていますが、1990年以来、小顆粒カプセル剤の形で小児用製剤が製造されています。静脈内投与のための形態が比較的最近に現れた。

動物モデル動物が、それはバルプロ酸ことが示された - 抗てんかん薬広域スペクトル、これは低電位、数百ミリグラムである効果的な用量を意味します。バルプロ酸は、最大電気発作pentilentetrazolovyhおよび実験動物において発作モデルを阻害し、この場合、薬物の治療指数は、フェニトイン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピンと同等である8.4、です。バルプロ酸は、欠神てんかんでその有効性を予測することを可能にする最大電気モデルよりpentilentetrazolovyh発作でややより効果的です。また、化学的に誘発された発作だけでなく、キンドリング効果から生じる発作も阻害する。

高用量では、バルプロ酸はGABAの代謝に関与する酵素であるサクシネメリアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害する。しかしながら、この効果は、脳内で通常生成されるよりも高い濃度のバルプロエートを必要とする。GABA受容体媒介性阻害性シナプス後電位を増強する能力に関しても様々な効果が観察される。バルプロエートの効果は、多くの点で、フェニトインおよびカルバマゼピンの効果と同様である。おそらくニューロンのナトリウムチャネルとの相互作用に起因して、これらの薬物はすべて、脱分極したニューロンの速い繰り返し放電を阻害する。視床ペースメーカーの繰り返し放電に関与する低閾値のカルシウム電流との相互作用は、薬物の不在時の有効性の根底にある可能性がある。現在、カルシウムチャネルに対するその効果および興奮性アミノ酸によって媒介される伝達を遮断する能力を含む、薬物の他の可能な影響が研究されている。

血漿中の濃度は摂取後1〜2時間でピークに達するが、バルプロ酸ナトリウムおよび二価プロペスは摂取後に吸収されやすい。食品と一緒に吸収すると吸収は良好ですが、この場合、濃度は4-5時間の遅れでピークに達します。吸収の容易さは、臨界状態の経鼻胃管を通してバルプロ酸の負荷用量を投与することを可能にする。この場合、用量は約20mg / kgである。バルプロ酸の直腸投与も容易に吸収され、同じ用量で投与される。吸収後、バルプロ酸ナトリウムは血漿タンパク質に85〜95％結合するが、非結合形態のみが脳に浸透する。血漿からの半減期は5〜16時間であり、この場合、血清中の治療レベルは通常50〜100μg/ mlの範囲にある。しかし、重度の発作は、血中濃度が150μg/ mlまで高くなることがあります。

バルプロ酸は、尿中の肝臓およびその後の排泄におけるグルクロン酸と抱合によって代謝されます。2-プロピル-2- pentenoivoy酸と抗てんかん活性を有する2-プロピル-4- pentenoivoy酸 - またカルニチンと結合した化合物を出発して、グリシン及び補酵素A.一部バルプロ酸はまた、2個の酸化的代謝産物を形成するために、ミトコンドリア内での酸化を受けます。また、2-N-バルプロ酸としても知られ、最初は、バルプロ酸の治療効果と毒性効果のために部分的に責任があると考えられています。有効性は、しばしば、血液から消失する化合物を開始後1~2週間維持されているが、いくつかの長期的な生理学的変化とvalytroevoy酸代謝物または組織を結合2-N-バルプロ酸の蓄積によって説明されているかどうかは不明です。

バルプロ酸は、特定の薬物相互作用の可能性を高める肝ミクロソーム酵素を誘導するのではなく、遮断することによって、ほとんどの従来の抗てんかん薬とは異なる。したがって、バルプロ酸の任命により、フェノバルビタール、未結合のフェニトイン、ラモトリギン、時にはエトスクシミドの血清濃度が上昇する。このことから、フェノバルビタールにバルプロ酸を加える場合、バルビツレートの投与量を約3分の1に減らすべきである。同時に、平衡状態では、バルプロエートはカルバマゼピン（全フェニトイン）の血清濃度を低下させ、代謝されて10,11エポキシドを形成するカルバマゼピンの割合を増加させる。ほとんどの他の抗てんかん薬は、バルプロエートの肝クリアランスを増加させ、血中濃度を低下させる。したがって、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピンまたはフェルバメートの添加は、バルプロ酸の濃度の低下を伴うことがある。

バルプロ酸は、欠勤、部分および二次全般性発作、ならびにいくつかのミオクローヌスおよび無声発作で示される、広範囲の作用を有する抗てんかん薬である。これは、若年ミオクローヌスてんかん患者の全身発作の治療における選択薬である。バリン酸は、イオン療法として、および他の抗てんかん薬、最も頻繁にはフェニトインまたはカルバマゼピンと組み合わせての両方で使用することができる。

バルプロ酸による治療は、胃腸管の副作用の可能性が主な理由で徐々に開始されるべきであり、薬物が高用量で直ちに処方される場合には重篤である。通常は3回に分けて15mg / kg /日の投与を開始することが推奨されていますが、既存の投与形態では1日2〜3回125mgを処方する方が便利です。その後、発作および副作用の重篤度に応じて、3〜7日ごとに用量を125〜250mg増加させる。成人における有効用量は、経口的に1日3回、または約30mg / kg /日である。推奨最大用量は60 mg / kg /日です。血清中の治療濃度は50〜100μg/ mlであるが、重篤な場合には150μg/ mlまで増加させる必要があることがある。

バルプロエートは患者の1〜5％で皮膚発疹を引き起こす。発疹には発熱とリンパ節腫脹が伴うことがあります。肝毒性効果は、治療の開始後3ヶ月以内に発症する、より深刻な特異な効果である。上昇した肝酵素はしばしば検出されるが、肝毒性はまれである。肝臓の損傷によって引き起こされた死亡の分析は、それらが毎年1：50000の頻度で生じることを示した。一般に、この指標は比較的低いが、3歳未満の患者ではいくつかの薬物を服用するが、重篤な肝障害による致命的結果の確率は1：600である。この年齢群でバルプロ酸を投与する場合、第九の状況を考慮する必要があります。対照的に、バルプロ酸単独療法を受けている成人では、致死的結果を伴う肝毒性はない。

バルプロ酸療法の背景に対して、出血性膵炎および嚢胞性線維症の散発性症例も注目される。急性特有の血液学的効果は、主に血小板減少症および血小板凝集の阻害からなる。好中球減少症および骨髄抑制はバルプロ酸の稀な副作用である。

治療の副作用の開始時に、主に消化管の機能不全に関連し、吐き気、嘔吐、上腹部の不快感、下痢が含まれています。腸内で溶解する殻に錠剤を使用し、薬物で摂取する場合、これらの副作用はあまり一般的ではありません。まれに著しい鎮静、運動失調、複視、めまい、または、脳症や幻覚を伴う一部の患者が、中枢神経系の副作用には、フェノバルビタール、フェニトインやカルバマゼピンを服用する場合よりもあまり顕著です。バルプロ酸による姿勢振戦は、他の抗てんかん薬よりも顕著である。

長期入院の場合、薬物のさらなる使用を制限する主な副作用は体重増加の傾向であり、減少する頻度はそれほど少なくない。体重増加のメカニズムは不明なままです。いくつかの専門家は、主な役割は脂肪酸のベータ酸化の抑制と食欲の増加によって行われると信じています。バルプロエートの長期使用により、末梢浮腫および脱毛症が可能であり、一部の患者はまた、無月経および性機能の違反を有する。

バルプロ酸は高アンモニア血症を引き起こすことがあり、必ずしも肝機能障害を反映しておらず、窒素代謝の遮断に関連している可能性がある。ミトコンドリア膜を介した脂肪酸の輸送に関与するカルニチンは、窒素化合物のバランスを回復させることができるが、この化合物の目的がその欠乏がない場合に有効であるという証拠はない。

バルプロ酸は催奇形作用を有する。母親が妊娠中にバルプロ酸を投与された小児の神経管発達不全の報告は、1981年に初めて報告された。一般に、機能不全の症候群は、母親が妊娠の第1三半期に薬剤を服用した子供の1〜2％で起こる。葉酸をとることは、この合併症のリスクを軽減すると考えられている。子孫のわずかな割合は、顔や指の発達に他の小さな異常もあります。

米国では、バルプロ酸は250mgの錠剤の形態で利用可能であり、250mgのバルプロエートのナトリウム塩を5mLの溶液に含むシロップが利用可能である。バルプロ酸誘導体二価プロープナトリウムは、125mgの微粒子と125,250,500mgの徐放性錠剤を含むカプセルの形態で入手可能である。最近、非経口投与用の形態（5mlバイアル中100mg / ml）も開発されている。非経口的には、経口的に与えられた用量と同等の用量で、20mg /分の速度で薬剤を注入する。

Suktsinimidy

フェニトインに化学的に近いEthosuximideは、欠勤（プチマ）のために選択される薬剤です。

Ethosuximideはpentylenetetrazole発作を阻止するが、扁桃体の最大の電気ショックまたは巻線活性化によって引き起こされる発作は阻止しない。ビククリン、N-メチル-D-アスパラギン酸、ストリキニンまたはアリルグリシンによって引き起こされる発作においても比較的効果がない。

エトスクシミドの作用スペクトルは、ほとんどの他の抗てんかん薬のそれよりも狭い。これは、主にエトスクシミド欠乏症および有効であり、程度は低いが、ミオクローヌスおよび無声発作であるが、他のタイプの発作には効果がない。この作用の選択性は、薬物が、リズミカルなピーク波活動を生成する視床皮質調節系に主に影響を及ぼすことを示す。低閾値カルシウムチャネル、T型、膜電位を変化させたときに神経放電を起こす - - 現時点での相対的な脱分極過分極を交換視床ニューロンシステムは、イオンチャネルの特殊なタイプを持っています。エトムキシミドは、これらの低閾値カルシウムチャネルを部分的にブロックし、これにより、視床皮質系によって生成されるピーク波活性を阻害することができる。

エトスクシミドの不在時の効果については様々な仮説が示唆されたが、いずれも確認できなかった。したがって、我々は、エトスクシミドの効果は、脳内のGABAの合成、ならびに膜におけるナトリウム - カリウムATP依存性チャネルの活性を阻害するその能力に連結されているものとするが、この作用はながら通常の脳において達成されていない非常に高い濃度でのみ観察されます準備。GABA作動性、グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性伝達に対する効果は、エトスクシミドの作用を説明するのには不十分である。

エトスキシミドは、摂取後に容易に吸収される水溶性物質です。投与後1〜4時間で血液中の最大濃度に到達する。シロップを使用する場合、カプセルを服用するよりも迅速に薬物が吸収される。エトスクシミドは体内の総水分量に相当する空間に分布するが、薬物の10％未満が血清タンパク質に結合する。それは血液脳関門を容易に横断するので、CSF中の濃度は血清中の濃度とほぼ等しい。小児排出半減エトスクシミド成人で30-40時間 - 40-60時間、約20％のエトスクシミドは、尿中に変化せずに排泄し、残りは主に酸化により代謝されます.. 肝臓CYP3A酵素系の関与により形成された同定された4つの代謝産物。それらの全ては薬理学的に不活性である。他の抗てんかん薬よりはるかに少ない程度でエトスクシミドは他の薬剤と相互作用しますが、これは血清タンパク質にはほとんど結合しないためです。可変性は、一方、およびフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸を、一方、しかしながら、この相互作用が観察されている一定ではなく、通常臨床的意義を有し、エトスクシミドとの間の相互作用を観察しました。調製物への挿入において、エトスクシミドの添加によりフェニトインの血清濃度を増加させる可能性が認められた。

エトスクシミドは欠勤で示される。この徴候と関連して正式な年齢制限はないが、そのような発作は通常、最も頻繁に処方されるエトスクシミドである小児において生じる。以前、エトスクシミドはまた、通常、フェニトインと一緒に、休薬および強直間代発作の併用においても使用されていた。現在、この場合、原則として、バルプロ酸を用いた運動療法に頼っている。バルプロ酸を有する小児において肝毒性の可能性があるため、比較的高価なので、エトスクシミドはてんかんのために選択された薬剤のままであり、欠席によってのみ現れる。バルプロ酸は、他のタイプの発作または非定型の欠勤との組み合わせの場合に選択される薬物である。

3〜6年の患者では、エトスクシミドの初期用量は1日1回（カプセルまたはシロップの形態で）250mgである。3〜7日ごとに、用量は250〜500mg、通常は20mg / kg /日まで増加する。血液中の治療濃度は通常40〜100μg/ mlですが、抵抗性の場合には150μg/ mlまで増加させる必要があります。この比はバルプロ酸の治療濃度に近い。半減期が長いためエトスクシミドは1日1回服用することができます。しかし、副作用（悪心、嘔吐）が発生した場合は、2〜4回の切り替えが推奨されます。分数投与は、副作用を最小限に抑えることができる治療の開始時に有用である。エトスクシミドの最も頻繁な用量依存性効果は、腹部の不快感である。さらに、薬物は、食欲不振、体重減少、眠気、めまい、過敏症、運動失調、疲労、しゃっくりを引き起こす可能性がある。少数の子供が、行動変化、攻撃、幻覚、妄想、重度のうつ病などの形で精神的副作用を経験する。認知機能に対するエトスクシミドの効果は、ほんのわずかの研究で評価された。それは、明らかに、バルビツレートのそれより重要ではない。

エトスクシミドの使用に伴う特異な副作用には、皮膚発疹、多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群が含まれる。エトスクシミドは、他の抗てんかん薬と同様に、狼瘡様症候群の原因となることがあります。エトスクシミドの最も重篤ではあるが稀な副作用のうち、再生不良性貧血および血小板減少を含む造血の抑制を逆転することが必要である。この可能性を考慮して、薬剤の治療には定期的な臨床血液分析が推奨される。顆粒球の数の減少は、再生不良性貧血の初期症状ではなく、用量依存的な一時的応答であるが、この副作用は定期的なモニタリングを必要とする。

エトスクシミドの長期使用による副作用は、他の抗てんかん薬の使用よりも少なく観察される。甲状腺炎、免疫腎障害、コルチコステロイドの血清レベルの低下、錐体外路疾患の別個の記述がある。エトスクシミドが発作の増加に寄与する場合がある。この効果は、非定型不在の患者で発生し、以前に存在しない全身性強直間代発作を引き起こすことが、ますます悪化状態がミオクローヌスおよび部分発作を有する患者において観察されてもよいです。

エトムシミドは、胎盤を通って母乳中への薬物の浸透を促進し、血清タンパク質への結合および親水性の欠如により促進される催奇性作用を引き起こすことができる。エトスクシミドの能力の明確な証拠はありませんが（別途、他の抗てんかん薬から）、その治療効果は、可能な合併症の危険性を上回る明確である場合にのみ、妊娠中に、この薬を使用する必要があり、催奇形性を誘発します。

休止状態または不在状態の出現を避けるために、エソサクシミドを徐々に撤去する必要があります。

米国では、エトスクシミドは、250mgのカプセル剤および5ml中に250mgを含むシロップ剤として入手可能である。3歳から6歳までの小児の初回用量は250mg /日、6歳以上の個人では500mgである。1日用量は、治療効果または毒性効果に達するまで、最大1.5g /日まで、3〜7日ごとに250mg増加する。治療は、通常、薬物の2〜3倍投与で開始されるが、患者の良好な忍容性を伴って、薬物の単回投与に移行することができる。最適な用量は、通常20mg / kg /日である。

他のスクシンイミド

エトスクシミドに加えて、2つの他のスクシンイミド、メトクシミドおよびフェンシクイミドが、臨床実践において使用される。エトムキシミドは、実験動物におけるペンチレンテトラゾール発作のモデルにおいて他のスクシンイミドより幾分活性が高く、従って、ヒトにおける不在に対してより有効である。対照的に、metsuksimidは、最大の電気ショックによって誘発された発作におけるスクシンイミドの中で最も効果的である。これにより、部分発作の第2選択薬として推奨することができます。

メシキシミドは摂取後によく吸収され、血液中の濃度は投与後最大で1〜4時間になる。この薬物は、肝臓で急速に代謝され、尿中に排泄される。活性代謝物であるN-デスメチルメトサルジイミドは、半脱離期間が40〜80時間であり、他のいくつかの代謝物も臨床効果を有する可能性がある。メツキシミドの作用機構はおそらくエトスクシミドに類似している。

メツキシミドは欠勤が示され、この状態で第二または第三選択薬として使用される。メツキシミドは、治療に耐性のある複雑な部分発作の治療にも使用されている。治療は、通常、300mg /日の用量で開始し、治療または毒性効果に達するまで、1~2週間ごとに150~300mg /日、1200mg /日まで増加させる。メツキシミドの血清濃度は通常、それが測定できないほど小さい。N-デスメチルメトキシスイミドの治療濃度は10〜50μg/ mlの範囲である。メツキシミドは、フェニトインおよびフェノバルビタールの血清濃度を高め、カルバマゼピンの10,11-エポキシドへの変換を高める。

副作用はmetsuksimidaを受信したときに、比較的頻繁に観察され、眠気、めまい、運動失調、胃腸障害、（スティーブンス・ジョンソン症候群を含む）、血液細胞、皮膚発疹の数を減少させるが挙げられます。他の副作用は、エトスクシミドによって引き起こされる副作用から可能である。

Fensuksimidは欠席時に示されるが、他のタイプの発作に対して第2または第3の薬として使用されることがある。この薬剤は、500mgのカプセルで入手可能である。最初の投与量は通常500mg /日であり、その後、効果が得られるまで3〜7日ごとに増加し、最大で1g 3日に1gまでである。副作用は、エトスクシミドとメツキシミドを服用した場合と同じです。

フェルバマット

フェルバメート-2-フェニル-1,3-プロパンジオールジカルバメートは、バルプロ酸の後に幅広いプラクティスに導入された最初の抗てんかん剤であった。現在、薬を処方する前に、副作用の可能性を患者に警告し、彼からインフォームドコンセントを得る必要があります。近年、この薬剤の人気はわずかに増加している。

フェルバメートは、ベンゾジアゼピン類が出現する前に広く使用されているトランキライザーであるメプロバメートの類似体として開発されました。フェルバメートは、後者の場合、有効性が低いが、マウスおよびラットならびにペンチレンテトラゾールの発作による最大の電気ショックによって引き起こされる発作に対して有効である。フェルバメートは、他の痙攣によって引き起こされるブロックの攻撃は、扁桃体キンドリングの活性化を阻害する、大脳皮質中のアルミニウムschdroksidaへの曝露によって引き起こされるマウスにおける焦点モーター発作を減少させます。動物に対する毒性学的研究では、フェルバメートの安全性が認められ、薬物の良好な忍容性に対する誤った信頼がもたらされた。

フェルバメートは、ニューロンのナトリウムチャネルおよび興奮性アミノ酸の受容体と相互作用する。ナトリウムチャネルに対するフェルバメートの効果は、カルバマゼピンおよびフェニトインの効果に類似している。フェルバメートは、おそらくチャネルが不活性状態にある期間を長くするという事実により、ニューロンの持続放出を阻害する。フェルバメートはまた、グリシン結合部位をブロックし、グリシン結合部位は、脳におけるグルタミン酸NMDA型受容体の活性を調節する。さらに、フェルバメートは、偽陽性グルタミン酸受容体を直接遮断する。これらの作用のために、フェルバメートは神経保護作用および抗てんかん作用を有することができる。

フェルバメートは、水への溶解度が限られているにもかかわらず、摂取後によく吸収される。その親油性のために、それは血液脳関門を容易に横切り、脳脊髄液中のそのレベルは、血清中の濃度にほぼ対応する。投与量の約25％が血清タンパク質と関連している。半減期は1時間から22時間まで変化する。薬は明らかに、20〜14時間から減少させることができるミクロソーム酵素の消失半減フェルバメートを誘発する他の手段を受けている患者では、独自の代謝に関与する酵素を誘導していませんが。 フェルバメート分布のおおよその容量は0.8l / kgである。薬物の濃度と治療効果との間に明確な相関はなかったが、臨床試験は、治療濃度が40〜100μg/ mlの範囲であることを示唆している。

フェルバメートは、肝ミクロソーム酵素系で一次代謝を受ける。これは、肝ミクロソーム酵素を誘導し、これらの同じ酵素の基質となる他の薬物の代謝を高めることができる。フェルバメートの代謝産物の中には、モノカルバメートおよびコンジュゲートフェルバメート、ならびにより少量で形成されるいくつかの他の化合物がある。吸収された用量の約50％が尿中に変化せずに排泄される。

フェルバメートと他の医薬品との相互作用は、臨床的に非常に重要です。一般に、それは他の抗てんかん薬、特にフェニトイン、バルプロ酸およびバルビツール酸の血清濃度を20〜50％増加させる。カルバマゼピンと組み合わせると、カルバマゼピン自体の濃度は減少するが、10,11-エポキシドのレベルは通常増加する。これらの相互作用のいくつかは、カルバマゼピン、10,11-エポキシドおよびフェニトインの代謝に関与するエポキシド加水分解酵素レベルで起こる。一方、フェニトインとカルバマゼピンは、フェルバメートの代謝を高め、血清レベルを15〜30％低下させる。フェルバメートは、他の薬物の血清中濃度にも影響を及ぼします。特に、同じミクロソームの酵素と競合する場合には効果があります。特に注目すべきは、フェルバメートがクマジンの代謝を遅らせ、その効果を高めることができるという事実である。

フェルバメートの有効性は、主に、二次的な一般化の有無にかかわらず部分発作で評価された。これは術前検査を実施するために使用された最初の抗てんかん薬であり、術前モニタリング終了時に患者に処方された。この薬物は、部分発作患者の40〜45％においてプラスの効果をもたらした。バルプロ酸と比較した部分発作におけるフェルバメートの有効性は、外来患者で実施された研究で実証された。別の研究では、以前に使用された抗てんかん薬に耐性のある多型性（強直性、無食欲性および他の）発作患者のレノックス - ガストー症候群患者において有効であることが示された。小規模の臨床試験において、フェルバメートは、欠勤および若年性ミオクローヌスてんかんにおいても有用であり、広範囲の抗てんかん薬とみなされることが示されている。

フェルバメートは400mgと600mgの錠剤で入手できます。重大な毒性の危険性を考慮して、他の治療法の選択肢が無効であることが証明された後にのみ、薬剤を投与すべきである。状況の緊急性に応じて、治療は1日2回300または600mgの用量で開始される。続いて、用量は1~2週間毎に300~600mg、最も頻繁には1日に3回1200mgまで増加する。一部の患者は効果を達成するために低用量を必要とするが、他の患者は用量を4,800mg /日または個々の許容閾値に増加させる必要がある。小児では、初回投与量は15mg / kg /日であり、週に30-45mg / kg /日、最大3000mg /日まで増加する。この薬を食物と一緒に摂取すると、胃腸管からの副作用の可能性を減らすことができます。フェルバメートを服用している患者では、血液および肝臓試料の定期的な臨床分析が必要である。

ラットの毒物学的研究では、大量の薬物でさえ危険な合併症を引き起こさなかったので、フェルバメートの致死量は決定されなかった。それにもかかわらず、実際に導入された後、この薬物は患者に非常に重篤な副作用を引き起こす可能性があることが判明した。用量に関連する副作用には、胃腸機能障害、体重減少、頭痛、不眠、子供の行動変化が含まれる。フェルバメートは、他の抗てんかん薬に比べて、認知機能および全体的な活動にあまり悪影響を及ぼさない。実際、それは学習と記憶を改善することすらできます。一部の患者では、体重減少が望ましい効果であり得るが、他の人にとっては、この効果は好ましくない。不眠症が出現すると、薬物の最終投与量はしばしば昼間に移動しなければならない。吐き気の可能性があるため、薬物は食物またはスクラルファートと一緒に摂取しなければならない。頭痛で、従来の鎮痛薬を使用してください。フェルバメートを摂取する際の副作用の可能性は、他の薬物との併用時にはるかに高くなります。これは薬物相互作用の可能性によって決まります。

約1500人の患者が、市場に放出される前のフェルバメートの臨床試験に関与しており、366人が2つの研究でこの薬剤を単独療法の有効性を評価することを含めて含んでいた。平均して、これらの研究では、患者は約1年間薬を服用した。患者の12％が副作用のために臨床試験を中止した。さらに、一時的な白血球減少症、血小板減少症または貧血の少数の症例を除いて、臨床血液検査または肝機能検査に有意な異常はなかった。臨床試験では、再生不良性貧血の症例は認められなかった。しかし、これまでに、フェルバメートに関連する再生不良性貧血31例が報告されている。それらのすべては1994年にさかのぼります。1995年から1997年の間、メーカーは追加の事件については通知しなかった。平均して、再生不良性貧血は、フェルバメートの開始から6ヶ月後に診断された（広がりは2.5〜12ヶ月であった）。この合併症を発症したほとんどの患者は以前の免疫学的障害を有していたが、他の患者は重篤な病気または他の抗てんかん薬の使用による血液合併症の以前のエピソードを有していた。それにもかかわらず、再生不良性貧血の発生を予見する特定の予後因子は見出されなかった。再生不良性貧血患者31人中8人がこの合併症で死亡した。

フェルバメート治療を受けた14人の患者において、重度の肝毒性効果が0.5〜10ヶ月で発生した。これらの患者の多くは同時にいくつかの薬物を服用したが、いくつかはフェルバメートのみを服用した。

再生不良性貧血および肝障害のリスクは、フェルバメートの使用を著しく制限し、市場からの薬剤の撤退をほとんど引き起こした。しかし、多くの患者およびその支援グループは、唯一の効果的かつ許容可能な救済策であると信じており、フェルバメートが利用可能であると主張していました。しかし、リスクを考えると、患者はフェルバメートの予約に先立ってインフォームドコンセントに署名する必要があります。製造者は、ほとんどの患者にとって不便であるが、フェルバメートを服用することの背景で、臨床血液検査と肝臓検査を1〜2週間ごとに行うことを推奨している。合併症のリスクは治療の1年後に減少すると推定され、結果的に検査室のモニタリングの必要性が減少すると推定される。さらに、検査室モニタリングが再生不良性貧血または肝毒性効果を発症する可能性を低下させるという証拠はない。それにもかかわらず、臨床医および患者は、それらの両方に適合する実験室管理スケジュールを作成すべきである。患者やその親戚には、異常な感染、出血、挫傷、淡蒼球や黄疸が発生した場合に速やかに報告する必要性についても警告を受けるべきである。

フェルバメートは、400および600mgの錠剤の形態で放出され、5ml中に600mgを含有する経口投与のための懸濁液である。

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

ガバペンチン

ガバペンチン - 1-アミノメチルシクロヘキサンアセテート - は1993年に米国で導入されました。この薬物はGABAの類似体であり、そのシクロヘキサン環構造は脳への浸透を促進するように設計されている。ガバペンチンは、痛み症候群、双極性障害、不穏下肢症候群を含む非てんかん性の様々な状態のためだけでなく、部分および二次的に一般化された発作の補助剤としても使用される。

ガバペンチンはGABAの類似体として開発されたが、GABA受容体およびこの神経伝達物質の合成および分解の原因となる酵素に対する親和性は低い。それはまた、GABAによって媒介されるブレーキシナプス後電位に最小の影響しか及ぼさない。ガバペンチンの作用は、アミノ酸輸送系への影響のために、GABAの細胞内濃度の増加と関連することが示唆されている。L-フェニルアラニンおよびロイシンのような大きな中性アミノ酸を運ぶこの系は、ニューロンおよびグリア細胞の膜に見られる。小腸および脳におけるガバペンチンと担体との相互作用のメカニズムは引き続き研究されている。脳における放射性ガバペンチンの結合部位は、既知の神経伝達物質および神経調節物質が相互作用するものとは異なる。ガバペンチンの最も高い結合は、新皮質の表層、低カンプの樹状領域および小脳の分子層で観察される。実験モデルでは、最大の抗けいれん効果は、静脈内投与の数時間後に発症することが注目される。この時間は、ガバペンチンを別の物質に変換するか、または細胞の重要なセクタにおいて効果的な薬物濃度を達成するために必要とされ得る。ガバペンチンは、ニューロンのナトリウムチャネル、脳におけるモノアミンおよびカルシウムイオンチャネルの放出にいくらかの効果を有するが、その治療効果がこれらのメカニズムと関連しているとは考えにくい。ガバペンチンは、クレブス回路のアミノ酸と相互作用し、ニューロンによって放出されるグルタメートの量に影響を及ぼすことが示唆されている。いくつかの状況においてガバペンチンが神経保護作用を有するとも考えられている。

実験モデルでは、ガバペンチンはフェニトインのような最大の電気ショックに起因する発作を積極的に阻止する。同時に、それはペンチレンテトラゾール発作による軽度の効果しか有さず、ラットの欠損モデルおよび感光性ヒヒのミオクローヌス発作には効果がない。ガバペンチンは、げっ歯類のN-メチル、D-アスパラギン酸に投与すると、てんかん閾値を上昇させ、死亡率を低下させる。さらに、げっ歯類の辺縁系の活性化を扱うことによって引き起こされるてんかん発作を弱める。これらのデータは、ガバペンチンが部分的および二次的に一般化された発作において最も有効であるべきであることを示唆している。

ガバペンチンの吸収は用量の増加とともに増加するが、吸収性薬物の割合は減少する。この非線形規則性は、消化管におけるL-芳香族アミノ酸の担体の飽和によるものであり、薬物の吸収を確実にすると考えられる。したがって、4,800mg /日を超える用量の増加は、血清中の薬物の濃度の僅かな増加にのみつながる。ガバペンチンは、ホエイタンパク質に結合することはほとんどなく、尿や糞便に変化がない。ガバペンチンは代謝されないので、肝ミクロソーム酵素を阻害または誘発しない。これらの特徴は、薬物相互作用の可能性が低いことを事前に決定しており、薬物動態研究および臨床経験の両方によって確認される。他の抗てんかん薬は、血液中のガバペンチンのレベルに有意な影響を及ぼさず、逆もまた同様である。制酸薬の同時投与はガバペンチンの吸収を約20％減少させるが、シメチジンが処方された場合、ガバペンニンの血清レベルは10％増加するが、これらの相互作用は通常臨床的に関連しない。ガバペンチンはエストロゲンの代謝を変化させず、したがって避妊効果を弱めません。

ガバペンチンの半溶出期間は5〜8時間であるため、1日3〜4回服用する必要があります。治療濃度が2〜4μg/ mlの範囲にあると考えられているが、血液中のガバペンチン濃度は臨床効果とは明らかに相関していない。場合によっては、血液中の薬物の濃度を10μg/ mlまたは個々の許容差の閾値まで増加させるべきである。

600〜1800mgの用量におけるガバペンチンの有効性に関する少なくとも5つの制御された研究およびいくつかの長期の薬物安全性試験が実施されている。以前に処方された薬剤に耐える発作の患者の約20〜30％、ガバペンチンの添加は、良好な効果、すなわち、ベースラインレベルと比較して発作の発生率を50％以上低下させる。臨床経験によれば、2400〜4800mg /日の投薬量で薬物を投与すると、良好な治療比を維持しながら薬物に対する応答が良好な人の割合が増加するが、このデータは対照試験によって確認されるべきである。小規模な臨床試験では、欠勤、ミオクローヌスおよび無声発作におけるガバペンチンの有効性を実証することはできなかった。この薬は単独療法として米国で正式に承認されていませんが、ガバペンチン単独療法の有効性に関する2件の研究が完了しています。その1つでは、入院患者で術前モニタリング技術を使用して最大3600 mg /日までの用量を迅速に滴定しました。ガバペンチン単独療法はプラセボと比較して部分的及び二次的に全身性発作を伴うより有効であることが判明した。しかしながら、外来患者の研究では、薬物の有効性を実証することはできなかった。これは、ガバペンチンの性能に影響を与えるカルバマゼピンの離脱中の発作の増加を患者のかなりの割合が指摘しているため、研究プロトコールの誤算によって説明できることが示唆されている。

ガバペンチンは、100,300および400mgの錠剤で入手可能である。経口または非経口投与のための液体形態は開発されていない。製造業者は、治療の最初の日は、一日一回二日300mgのを取ることをお勧めします - 同じ用量が、1日2回。3日目から薬剤を1日3回服用する。しかしながら、例えば、治療が1日3回300mgの用量で開始する場合、用量のより迅速な滴定は、通常、十分に許容される。一般的に1800 mg /日まで - 良い忍容性を毎日の投与量は、すべての3-7日に達する効果まで、300 mgまで増加させることができます。3600 mg /日以上 - しかし、臨床経験は、一部の患者では、高用量が効果的であることが示されています。薬の血清濃度を監視することが有効用量の選択に役立つわけではありませんが、患者のコンプライアンスを評価するために、時には判断された、または他の適応症のために。治療濃度の範囲は2〜10μg/ mlである。彼らは個別すべきであるガバペンチンの添加は、原則として、他の抗てんかん薬の用量調節を必要としません。他の薬剤にガバペンチンを追加する場合（ほとんどの他の抗てんかん薬と組み合わせてカルバマゼピンまたはガバペンチン増加眠気ガバペンチンに添加した場合、例えば、めまい増幅）時には、血液中の薬物の濃度が変化しない場合であっても、薬力学的相互作用が観察されます。ガバペンチンを受信すると、通常、全血球数の頻繁なモニタリングは必要ではない場合は、しかし、一部の医師は、臨床血液検査を実施し、肝酵素のレベルを調べるために、随時、適切な考慮してください。

動物の毒性試験は、ガバペンチンが最大8g / kgの用量で急性投与を受けたラット、および1.25g / kgまでの用量のサルにおいて耐容性が良好であることを示した。雄Wistarガバペンチンでは、肥厚または良性新生物とみなされる膵臓腺房細胞からの腫瘍の成長が注目された。しかし、これらの腫瘍は死亡率に影響を及ぼさず、明らかに種特異的合併症である。ガバペンチンを服用している人々が膵臓がんを発症するリスクが高くなるという証拠はありません。

用量に依存する副作用には、眠気、運動失調、めまい、疲労が含まれる。場合によっては、胃腸障害が認められる。二重盲検、プラセボ対照試験では、ガバペンチンを服用した患者は、プラセボを服用した患者よりもずっと頻繁に出血しなかった（5％未満）。

今日まで、ガバペンチンの経験は推定450,000患者年を持っています。皮膚の発疹や血球数の減少などの特有の副作用の報告がありますが、重篤なアレルギー反応は極めてまれです。妊娠中のこの薬の安全性の程度は不明です。一般に、移植性と安全性のために、ガバペンチンは他の抗てんかん薬を著しく上回る。

ラモトリギン

ラモトリジン-3,5-ジアミノ-6-2,3-ジクロロフェニル-1,2,4-トリアジン - 別の抗てんかん薬が最近登場した。当初、葉酸合成の阻害剤として開発されました。なぜなら、この効果は、フェニトインおよびフェノバルビタールの抗てんかん効果に関連すると考えられていたからです。しかし、現在では、葉酸の交換に対する効果がラモトリギンの作用の主要なメカニズムではないことが明らかになっている。

ラモトリギンは、実験動物における最大の電気ショック、取扱い活性化、および感光性発作によって誘発される発作を阻止する。さらに、それはペンチレンテトラゾール発作に比較的弱いが効果はある。

ラモトリギンは、フェニトインおよびカルバマゼピンと同じようにニューロンの長期間の高周波放電を遮断する。この効果は、ニューロンの潜在的に依存するナトリウムチャネルに対する作用および細胞の不応期間の伸長によって説明されると考えられている。ラモトリジンはまた、グルタミン酸の放出を阻害し、ラモトリギンの神経保護作用の可能性を示している。どうやら、それは脳のGABA作動性、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、ムスカリン性およびアデノシン系だけでなく、塩素の運河にも影響を及ぼさない。

ラモトリギンは、経口摂取時によく吸収される（食物の有無にかかわらず）。その生物学的利用能は100％に近い。血清中の濃度は、薬物を服用して2〜3時間後にピークに達する。ラモトリジンは血清タンパク質に55％結合している。その分布の容積は0.9-1.3 l / kgである。ラモトリジンは、主にグルクロン酸との結合によって肝臓で代謝される。その主要代謝産物である2-N-グルクロン酸コンジュゲートは、尿中に排泄される。ラモトリギンの排除は線量に関して線形であり、これは第1次の動力学に対応する。

ラモトリジンは、血清中の他の抗てんかん薬のレベルにのみ影響を最小限に抑えますが、増強または肝酵素の活性を阻害することを意味し、大幅に薬の代謝に影響を与えることができます。したがって、単剤療法消失半減ラモトリジンはなく、同時に12時間に短縮肝酵素（例えば、フェニトイン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピン）、排出半減期を誘導する薬剤と、24時間です。逆に、バルプロ酸、 - 肝臓ミクロソーム酵素系の阻害剤は、 - 60時間ラモトリジン除去半分を延びています。従って、1日のラモトリギンの頻度は、それが組み合わされる薬物に依存する。ラモトリギンはそれ自身の代謝を誘導するが、これが臨床的に適切かどうかは不明である。

米国では1994年にラモトリギンが臨床に導入されましたが、他の国ではこれまでにラモトリギンが使用されていました。米国での臨床試験では、ラモトリギンの部分および二次全身性発作に対するアジュバントとしての有効性が確認されています。大規模な3件の研究では、20〜30％の患者でベースラインと比較して発作の発生率が50％以上減少しました。平均して、薬物を300〜500mg /日の用量で服用すると、発作の頻度は25〜35％減少した。いくつかの最近の臨床試験では、ラモトリギンを単独療法としても使用できることが示されている。小規模な臨床研究および臨床経験は、部分および二次的に一般化された発作だけでなく、欠勤、ミオクローヌス、アトニックおよび多型性発作を伴って効果的であり得ることを示唆している。臨床研究では、ラモトリギンがレノックス - ガストー症候群に有効であることも示されている。この薬物は主に部分発作および二次発作のために使用されるが、一部の臨床医はそれを慣用療法に耐性の原発性全身発作において有用な代替物と考える。慢性疼痛症候群、双極性障害、運動障害、神経変性疾患を含む非癲癇疾患における薬物の使用に関する別の報告がある。しかしながら、正式には、これらの条件下でのラモトリギンの有効性および安全性は証明されていない。

ラモトリジンは、25,100,150および200mgの錠剤で入手可能である。単独療法では、有効量は通常300〜500mg /日である。血清中の薬物濃度を2倍にすることができるバルプロ酸と併用する場合は、指定された範囲の下限値を遵守する必要がありますが、用量範囲の上限はまだ明確になっていません。ある場合には、1g /日以上の用量で処方される。血清中の薬物濃度が治療または毒性効果と乏しい相関が、経験は、2〜10マイクログラム/ ml（ - 2から20 UG / mlに他の情報源による）の範囲内に維持されるべきであることを示しています。

皮膚発疹を避けるために、ラモトリギンによる治療を徐々に開始する必要があります。メーカーは、16歳以上の患者は1日50mgの用量で治療を開始し、2週間後には100mg /日に増量することを推奨しています。この投与量も2週間保存され、その後1〜2週間ごとに100mgずつ必要なレベルまで上昇する。滴定が速過ぎると、皮膚発疹が起こることがあります。滴定が遅くなると、治療は25mgの用量で開始され、1週間服用され、次いで100-200mg /日に達するまで毎週25mgずつ用量が増加する。その後、100mgの錠剤に行き、所望の臨床効果が達成されるまで、2週間ごとに100mg /日まで用量を増加させる。患者が同時にバルプロ酸を受信した場合、ラモトリジンは、25ミリグラムの毎日の摂取量への切り替えの2週間後、25mgの一日の用量で治療を開始し、そして再度2週間後にはさらにまで25-50ミリグラム毎に1~2週間の投与量を増加させるために進みます臨床効果。他の抗てんかん剤とラモトリジン治療の用量漸増期間にほぼ同じ用量で継続し、そして後にのみラモトリジン投与量は、他の手段の調整または取り消しを投与し始めて、有効量の下限範囲（200〜300 mg /日）に達しています。単独療法およびバルプロ酸と組み合わせて、ラモトリジンを1日1回投与することができる。ときフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェルバメート、および1日2回投与の肝ミクロソーム酵素ラモトリギンを誘発する他の薬剤と組み合わせます。

シンプルな麻疹や斑点状丘疹または多形性紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症のタイプによって、より広範かつ深刻な損傷の形態をとることができる皮膚の発疹、 - ラモトリギンを服用中の主な有害反応。成人の皮膚合併症の頻度の制御された臨床試験において（ - 5％、プラセボ群では）10％です。この数字は、カルバマゼピンおよびフェニトインのいくつかの臨床試験で得られた値に相当することに留意すべきである。彼らはラモトリギンの影響に敏感かもしれないので警告が子どもたちに深刻な皮膚の合併症の可能性について、最近行われています。これは、スティーブンス・ジョンソン症候群または有毒な表皮壊死の発症において発現する可能性がある。いくつかの小さな臨床試験では、深刻な皮膚の合併症の頻度は40人の子供に1に達し、グループ全体で - 1そこで200に、16人の患者の年とその家族の下で薬物街を処方する前に、それらを知らせ取得、皮膚の発疹の可能性について警告する必要がありますその薬を使用することに同意する。バルプロ酸と組み合わせてラモトリギンを投与すると発疹のリスクが高くなります。成人では、発疹を発症する可能性は、時には彼らは低用量で消え、その後、用量の遅く滴定、用量増加の速度に依存します。

ラモトリギンの主な用量関連毒性作用は、中枢神経系の機能不全に関連し、運動失調、不快感、めまい、混乱および疲労を含む。時々吐き気や嘔吐があります。以前に服用した抗てんかん薬にラモトリギンを加える効能を評価する研究では、10％の患者が薬物を無効にしなければならなかった（プラセボの追加で8％）。ヨーロッパでの単独療法の研究では、薬物の良好な忍容性が注目されたが、比較的重要な副作用は皮膚発疹のみであった。ラモトリギンによる血液学的および肝毒性合併症はめったに観察されない。他の副作用、通常はまれなものには、せん妄、せん妄、脊髄硬化症、リビドーおよび性機能の変化、発作の頻度の逆説的な増加が含まれる。毒物学的研究では、ラモトリギンは、ヒトに形成されていないN-2-メチル複合体の作用により、イヌにおいて心臓の律動障害を引き起こした。ヒトの心臓リズム障害の症例の報告があるが、この合併症の発生率は高くない。

ラモトリジンは、25,100,150および200mgの錠剤および5および25mgのチュアブル錠で入手可能である。薬物は溶液中に放出されない。米国では、ラモトリギンは16歳未満の人々（レノックス・ガストー症候群を除く）での使用が正式に承認されていませんが、他の国でもこの年齢層で使用されています。バルプロ酸を含まない肝酵素誘導剤を服用している小児では、ラモトリジンは2mg / kg /日の用量で開始されるべきである。2週間後、5mg / kg /日に増加し、2週間後に臨床効果に達するまで1~2週間ごとに2-3mg / kg /日の用量増加を開始する。維持用量は、通常、5〜15mg / kg /日の範囲で変化する。単独療法では、最初の2週間は0.5mg / kg /日を、その後2週間は1mg / kg /日を服用し、2~10mg / kg /日まで徐々に投与することを推奨します。バルプロ酸と組み合わせた場合、子供におけるラモトリジンの治療は、その後も、その後の用量が増加される二週間投与されるの0.5mg / kg /日に用量を増加させる（二週間）/ kg /日に0.2mgの用量で開始すべきです臨床効果が達成されるまで、1~2週間ごとに0,5-1mg / kg /日で投与する。維持用量は、通常1〜15mg / kg /日である。一般に、1日量は2回に分けて投与される。

トピラメート

トピラメート2,3：4,5-ビス-O-（1-メチルエチルベンド） - ベータ-0-フルクトピラゾンスルファメート - 他の抗てんかん剤とは化学構造が大きく異なります。これはRW Johnson Pharmaceutical Research Instituteが国立衛生研究所（米国）のてんかん部門と協力して開発したものです。トピラメートは、部分および二次的に一般化された発作に使用されるが、より広い範囲の発作に潜在的に有用である。場合によっては、認知機能に悪影響を与える可能性があるため、その使用が制限されることがあります。

トピラメートは、ラットにおいて最大の電気ショックによって誘発される発作、およびペンチレンテトラゾール、ビククリンまたはピクロトキシンによって引き起こされる発作の程度は低いが発作に対して有効である。トピラメートは炭酸脱水酵素を阻害するが、明らかにこの効果はその抗てんかん作用のメカニズムの主要なものではない。より重要なことは、GABA媒介性の塩素イオンの細胞への刺激を増加させ、脳内のグルタミン酸受容体のAMPAサブタイプを遮断する能力である。

トピラメートは経口投与後によく吸収される（食物の有無にかかわらず）。投与後2-4時間後に血清中の最大濃度に達する。薬物の約15％が血清タンパク質に結合する。少量のトピラメートのみが肝臓で代謝され、薬物の約80％は尿中で変わらずに排泄される。半減期は18-24時間であるため、1日2回服用する必要があります。血液中の薬物の治療濃度の範囲はまだ確立されていない。フェニトインおよびカルバマゼピンは、薬物のクリアランスを増加させ、その結果、血清中のその濃度を低下させる。次に、トピラメートは、フェニトインおよびカルバマゼピンの濃度を約20％増加させるが、血液中のエストロゲンのレベルを低下させる。

トピラメートは、主に、部分および二次的に一般化された発作の治療薬として研究されてきた。以前に処方された抗てんかん薬にトピラメートを加え、20〜1000mg /日で柔軟な投与を行って、3つの多施設、二重盲検、対照研究を行った。他の研究では、トピラメートを1600mg /日までの用量で試験した。結果は、薬物の有効性がはるかに臨床診療に最適であると考えられるものよりもかなり低い用量で試験したガバペンチン及びラモトリジン、とは対照的に、400 mg /日の投与量を増加させることによって増加されていないことを示しています。400mg /日を超える用量では、トピラメートは混乱またはスピーチの遅さなどの重篤な副作用を引き起こすことがありますが、有効性は向上しません。このルールから、もちろん、例外があります。

小規模な臨床試験および個々の臨床観察は、トピラメートが広い範囲の抗てんかん活性を有し、欠損、無緊張、ミオクローヌスおよび強直発作において有効であり得ることを示す。しかしながら、これらのてんかん変異体における薬物の有効性は、制御された臨床試験において立証されるべきである。近年、トピラメートは乳児痙攣の小児および他の抗てんかん薬に耐性のレノックス - ガストー症候群に有効であることが示されている。

製造業者は、1日2回50mgの用量のトピラメートで治療を開始することを推奨している。それにもかかわらず、多くの臨床医は、用量があまりにも急速に増加すると、認知障害の発症が懸念されると考えている。この点に関して、治療は通常、25mg /日の用量で開始され、その後、1日用量は、1~2週間毎に25mg増加する。一部の成人では、薬剤は100mg /日の用量で治療効果を有するが、ボウルは200〜400mg /日の用量で有効である。毎日の投与量を2回に分けて投与する必要があります。このような状況下では、治療抵抗性発作の患者の約40〜50％が、ベースラインと比較して発作頻度の50％以上の減少を報告している。トピラメートは単独療法として有効であると考えられているが、この可能性を検討する臨床試験はまだ完了していない。

トピラメートの副作用は主に中枢神経系への影響に関連している。これらには、混乱、眠気、運動失調、めまい、頭痛が含まれる。副作用のリスクは、いくつかの薬物の使用および用量の迅速な滴定によって高くなる。トピラメートを服用した場合の認知障害の発生率は30％に達します。彼らは思考と発語の遅れ、記憶喪失、発話理解の違反、方向のそぎと他の症状から成ります。これらの症状は、時間とともに、またはより低い用量で減少し得る。

トピラメートの摂取に関連する胃腸機能障害、皮膚発疹、尿石症および重篤な精神医学的合併症の報告があります。トピラメートは妊娠中の薬物安全性とはみなされない。実験動物では胎児の奇形を引き起こす可能性があることが示されている。

トピラメートは、25,100および200mgの錠剤で入手可能である。薬物は溶液中で生成されない。

Byenzodiazyeniny

てんかん発作の治療において最も一般的に使用されるベンゾジアゼピンは、ジアゼパム、クロナゼパム、ロラゼパム、クロラゼパートを含む。これらの薬物の利点は、負荷（ショック）用量の導入を必要としない迅速な作用である。てんかん状態のための選択の手段は、非経口（静脈内）投与のためのジアゼパムおよびロラゼパムの調製である。ベンゾジアゼピンは、効果を維持するために用量の増加を必要とする数週間の使用後にその有効性が低下するため、通常、抗てんかん長期療法には使用されない。しかしながら、ベンゾジアゼピンの長期間の使用は、代替薬が残っていないとき、発作の他の治療法に対して無緊張性、ミオクローヌス性または耐性に頼らざるを得ないことがある。1〜2日間のベンゾジアゼピンのブースター投与は、発作の急激な増加の期間に有用である。このアプローチは、発作後に、月経の間に迅速に2回目の発作が起こることが知られている場合にも使用される。通常、抗てんかん薬として、ジアゼパムは4-6時間ごとに2-5mgの用量で投与される。クロナゼパムは通常、1日3回、経口的に0.5〜2mg摂取される。ロラゼパムは、必要に応じて、発作が停止するまで、0.5〜1.0mgで繰り返し投与することができる。この場合、1日用量は4mg /日に達することができる。

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

最近、私は部分的および二次的に全身性発作の治療のために米国での薬物の公式ステータスを受け、行動プロファイルによってフェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンに近い。欠勤およびミオクローヌス発作の場合、この薬剤は効果がないようである。他の抗炎症薬に耐性の患者の約20〜30％がチアガビンに反応する。この薬は耐容性が高い。眠気の発達、思考の邪魔やめまいの程度についての孤立した報告しかありません。チアガビンによる発作の増加や精神医学的な合併症の報告もありますが、これらの現象がチアガビンの摂取に関連するのか、それとも基礎疾患の重症度によるものかは不明です。半減期の短い期間は、薬物の1日3〜4回の投与が必要である。治療は4mg /日の用量から始まる。その後、効果が達成されるまで週に4〜8mg増加させ、最高56mg /日まで上昇させる。

ビガバトリン

GABAの構造類似体であるビガバトリンは1989年以来ヨーロッパ諸国で使用されていましたが、1997年には米国で使用するためにFDAの承認を受けました。ビガバトリンは、明らかに、部分的および二次的一般化発作の中で最も効果的な、しかし頻繁に使用され、他のいくつかのてんかん症候群で：例えば、他の薬で制御することができない乳児痙攣、と子どもインチ ほとんどの場合、ビガバトリンは耐性部分発作患者の追加薬剤として処方されている。これらの患者の40〜50％において有効である。一般に、他の多くの抗てんかん薬よりも耐容性が優れています。

ビガバトリンの副作用には、めまい、歩行の不安定、眠気、思考と記憶の障害が含まれますが、全体的な副作用は他の多くの伝統的な薬よりもあまり顕著ではありません。少数の患者がうつ病や精神医学的合併症を発症し、薬物が撤回されたときに退行する。ビガバトリンを服用している患者の中には、おそらく不可逆的である可能性のある視神経や網膜の損傷によって引き起こされる視野欠損を有する者もいる。米国での薬物の登録は、薬物が脳のミエリン浮腫を引き起こすことを示す動物に関するこれらの毒物学的研究と関連して遅れていた。この症状は、ラットおよびイヌ、おそらくサルに高用量の薬物を投与した場合に認められたが、ヒトにおいて同様の合併症の発症はなかった。この効果は可逆的であり、磁気共鳴映像法および誘発電位の研究によって同定される。この薬剤の臨床経験は200,000患者年以上と推定されているが、ミエリンに対する損傷の症例は記録されていない。治療は、1日2回500mgの用量で開始し、その後、効果が達成されるまで数週間増加させる。ほとんどの場合、有効投与量は2000〜3000 mg /日（2回に分けて投与）です。

てんかん治療薬

それは現在、ゾニサミド、レマセミド、UCV L059、losigamona、プレガバリン、rufinamida、ganaksalona、stiripentolaを含むいくつかの他の抗てんかん薬の臨床試験を行っています。これらの製品のすべては有効性、安全性、忍容性、使いやすさ、コストに現在使用される薬剤で明らかな利点を示さなければなりませんので、任意の新薬で、一般的な実用化されることはほとんどありません。

最近開発された薬剤のどれも従来の薬剤よりも大きな利点はありませんが、てんかん患者は現在5-10年前よりも薬物療法の選択肢が広がります。これらの薬物の臨床使用の臨床経験が豊富になるにつれて、てんかんのためのより安全でより効果的な治療法が開発されるであろう。