抗てんかん薬

ヒダントイン

ヒダントインは、四隅にケト基とニトロ基が交互に配置された五員環にフェノール環が結合していることを特徴とする。5番目の隅（2つのケト基の間に位置する）の窒素原子に結合した側鎖の置換は、化合物の薬理活性に大きな影響を与える。フェニトインに加えて、他に3種類のヒダントインが抗てんかん薬として使用されている。これらの最初のヒダントインである5-エチル-5-フェニルヒダントインは、フェニトインよりも前に発見された。その抗てんかん作用と鎮静作用は、錐体外路障害の治療に用いられてきた。しかし、薬物アレルギーの発生率が高いため、その使用は制限されている。

フェニトイン

フェニトインは、1938年に初めて非鎮静性抗てんかん薬として臨床応用されました。その抗けいれん作用は、最大電気ショックモデルを用いた実験動物において確認されました。フェニトインは、米国において現在も部分発作および二次性全般化発作の治療に最も広く使用されている薬剤です。

フェニトインは中枢神経系において複数の作用点を有します。最終的な効果は、大脳皮質における一次発生部位からのてんかん活動の拡散を抑制し、最大てんかん活動を減少させることです。フェニトインは実験動物において最大電撃刺激中に発作を遮断する能力を有しており、部分発作および二次性全般化発作に対するフェニトインの有効性を予測することができます。しかしながら、フェニトインはペンチレンテトラゾールによる発作を遮断することができず、これは欠神発作に対するフェニトインの無効性と相関しています。

フェニトインは、高頻度刺激後の神経系活動の増加であるテタヌス後増強の発生を阻害します。テタヌス後増強は、神経細胞の重要な特徴である可塑性の過程に関連していますが、同時にてんかん放電の増幅および伝播にも関与している可能性があります。フェニトインは、カルシウムイオンのニューロンへの流入を阻害するか、神経系ナトリウムチャネルの不応期を延長させることによって、テタヌス後増強を阻害すると考えられています。後者の作用は、フェニトインがいくつかの神経系において持続的な高頻度放電を減弱させることが示されていることから、フェニトインの作用の鍵となると考えられます。

フェニトインは個々の活動電位の振幅や構成には影響を与えませんが、短時間の脱分極刺激に対するニューロンの活動電位発生速度を低下させます。この効果はニューロン内のナトリウムチャネルの遮断によるもので、脱分極細胞でのみ発現し、過分極によって遮断されます。したがって、フェニトインの作用機序は、ニューロンのナトリウムチャネルの不活性状態の安定化に関与していると考えられます。この効果は細胞の活動に依存しており、急速放電型に分類されないニューロンでは観察されません。

フェニトインは、シナプス前神経終末におけるL型カルシウムチャネルの遮断により、一部の神経伝達物質の放出を阻害することでシナプス伝達も阻害します。治療濃度では、フェニトインはカルモジュリンを利用する脳細胞のカルシウム調節システムにも作用します。

フェニトインは、用量依存性、特異性、慢性に分類できるさまざまな副作用を引き起こすにもかかわらず、部分発作および二次全般化発作の治療薬として今でもよく使用されています。

用量依存性の毒性作用は、主にフェニトインの中枢神経系に対する作用と関連しており、おそらくは、急速に放電するニューロンを遮断するその能力によって説明される。脳内の多くの細胞は通常、急速なインパルスのバーストで放電するため、血中で治療濃度のフェニトインの作用に敏感である。したがって、バランスと姿勢の急速な変化に反応する前庭核は、そのようなシステムの一例である。これらの細胞に対するフェニトインの作用は、運動失調の発症を説明できる。橋の眼球運動中枢も、眼窩の弾性力の抵抗に逆らって偏心した視線方向を維持する急速に放電するニューロンで構成されているため、このシステムにおける急速放電の弱化は、眼振の出現につながる。眠気、錯乱、めまいは、フェニトインのその他の用量依存性の副作用である。これらの副作用は、薬剤の血中濃度が治療域（10～20μg/ml）でも、あるいはそれ以下の濃度（これらの副作用に過敏な患者や複数の薬剤を同時に服用している患者）でも観察されることがあります。運動失調、構音障害、眠気、錯乱、眼振は、薬剤の血中濃度が20～40μg/mlに上昇すると、より多く発現します。血中濃度が非常に高くなると（通常40μg/mlを超える）、重度の脳症を引き起こし、眼筋麻痺、時には昏睡状態に至ることがあります。

フェニトインによる錐体外路系の合併症はまれですが、重篤化する場合もあります。ジストニア、舞踏アテトーゼ、振戦、または羽ばたき振戦といった形で現れることがあります。これらの影響は特異体質性の場合もあれば、用量依存性の場合もあります。用量を減量することで過運動が改善する場合もあります。

フェニトインの認知機能への影響は特に注目されています。フェニトインはバルビツール酸系薬剤よりも認知機能を低下させる程度が低いと一般的に認められていますが、カルバマゼピンよりも認知機能を低下させる程度が大きいかどうかについては意見が分かれています。当初のデータではカルバマゼピンに有利と示されましたが、その後の解析では、同等の血中濃度において、両薬剤は同程度の認知機能を低下させることが示されました。

フェニトインは房室伝導および心室自動能に影響を及ぼすため、急速な非経口投与は不整脈や低血圧を引き起こす可能性がありますが、これらの影響の一部は溶媒として作用するプロピレングリコールの作用に関連していることは間違いありません。消化管への用量依存的な影響はまれですが、一部の患者では服用中に吐き気、嘔吐、心窩部不快感、体重減少または増加がみられます。

フェニトインに対する最も顕著な特異体質反応はアレルギー反応で、通常は麻疹様発疹として現れます。より重篤な皮膚合併症としては、剥脱性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症などが挙げられ、発生率は10,000～50,000人に1人です。発熱、関節痛、リンパ節腫脹、インフルエンザ様症候群は、単独で、または発疹と併発することがあります。リンパ節腫脹は、リンパ腫の疑いがあるほど重症となる場合があります。

フェニトインは肝臓で代謝され、急性投与および慢性投与のいずれにおいても肝毒性が発現する可能性があります。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の軽度上昇は、約10%の患者に認められます。軽度アルカリホスファターゼ上昇を伴う胆汁うっ滞の徴候は一般的ですが、血清ビリルビンの上昇は比較的まれです。亜急性または慢性フェニトイン投与により、シトクロムP450酵素であるγ-グルタミルトランスペプチダーゼの誘導が発現する可能性がありますが、これは肝障害の兆候ではありません。フェニトイン療法の中止は、単回の酵素測定ではなく、臨床像および一連の肝機能検査に基づいて決定する必要があります。

フェニトインによる血液学的副作用は比較的まれですが、非常に重篤で、致命的となる場合もあります。これらの合併症には、白血球減少症、血小板減少症、無顆粒球症、播種性血管内凝固症候群、および赤芽球癆などがあります。フェニトインの長期使用により、大赤血球症および巨赤芽球性貧血が時々発現しますが、これらは葉酸の投与により改善します。フェニトインは、抗核抗体値の上昇を伴うループス症候群に特徴的な免疫学的変化、間質性腎炎、結節性多発動脈炎、その他の免疫機能不全の症状を引き起こすこともあります。まれに、フェニトインによって血清中の免疫グロブリン値が減少することがあります。

フェニトインは慢性毒性の可能性があるため、使用が制限されていますが、中でも美容上の欠陥が最も懸念されています。フェニトインは皮下組織の増殖を引き起こし、鼻梁の皮膚肥厚、顔貌の粗化、歯肉増殖（矯正には場合によっては歯科矯正手術が必要となる）、顔面および体幹の発毛などを引き起こします。歯肉増殖は患者の25～50%に発生し、特に口腔衛生状態が悪い場合に顕著ですが、美容上の欠陥は女性や小児においてより顕著です。結合組織の増殖は、デュピュイトラン拘縮、ペロニー病、肺線維症を引き起こすことがあります。

フェニトインは多発神経障害を引き起こす可能性があり、通常はアキレス腱反射の消失と末梢神経線維に沿った興奮伝導の軽度遅延として現れます。フェニトイン服用中に、筋力低下や感覚障害を伴う臨床的に重要な神経障害がまれに発生することがあります。

フェニトインを長期使用すると、ビタミンD前駆体から代謝活性型への変換が阻害され、くる病様症状を呈することがあります。フェニトインを数年間服用している患者の約半数に骨密度と血清25-ヒドロキシコレカルシフェロール値の顕著な変化が認められますが、骨折や骨痛は極めてまれです。しかしながら、フェニトインとビタミンDの併用を推奨する医師もいます。

フェニトインを長期使用すると、血清タンパク質に強く結合し、甲状腺ホルモンのクリアランスを増加させるため、内分泌系機能が損なわれることがよくあります。ほとんどの患者は甲状腺機能正常で、血中甲状腺刺激ホルモン濃度は正常ですが、一部の患者では甲状腺機能低下症を発症します。また、フェニトインは糖尿病素因のある患者のインスリン分泌を阻害する可能性があり、極端な場合には高血糖を引き起こす可能性があります。さらに、フェニトインは血中のACTHおよびコルチゾール濃度を上昇させ、抗利尿ホルモンの分泌を抑制し、黄体形成ホルモンの分泌を増加させ、テストステロンおよびエストラジオールの代謝を促進する可能性があります。これらの作用は、てんかん様放電への影響と同様に、性行為の基礎となる生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性があります。

フェニトインの長期投与では、プルキンエ細胞の減少を伴う小脳萎縮がよく見られます。この萎縮がてんかん発作に起因するのか、それとも薬剤自体に起因するのかについては、広く議論されています。フェニトインは健康な犬に長期投与することで小脳萎縮を引き起こすことが示されているため、両方の要因が関与していると考えられます。この現象の臨床的意義は依然として不明です。

胎児ヒダントイン症候群は、口唇裂、口蓋裂、眼間開離、心房中隔欠損症および心室中隔欠損症、骨格および中枢神経系の発達異常、尿道下裂、腸管奇形、発達遅延、指および指の皮膚パターンの形成不全、精神遅滞など、多様な症状を示します。この症候群は、胎児期に多くの抗てんかん薬に曝露された新生児が多いため、より正確には胎児抗てんかん症候群と呼ばれます。

フェニトインは、遊離酸またはナトリウム塩として入手可能です。最も一般的に使用されている形態であるディランチンは、フェニトインナトリウム30mgおよび100mgを含有するカプセルとして入手可能です。後者の用量は、遊離酸92mgに相当します。フェニトインナトリウム50mg含有錠剤（ディランチン・インファタブ）やジェネリック医薬品など、他の形態のフェニトインナトリウムは、通常のディランチンよりも半減期が短くなっています。フェニトインは経口懸濁液としても入手可能です。これは、この経路で良好に吸収されるためです（この場合の半減期は約22時間です）。吸収されたフェニトインの95%以上は、主にグルクロン酸抱合によって肝臓で代謝されます。フェニトインは、主にP450ファミリー酵素のCYP2Cアイソザイムによって代謝されます。

フェニトインの血中治療濃度は通常10～20μg/mlです。フェニトイン代謝の重要な特徴は、その非線形動態です。経口摂取する薬物の投与量が増加すると、血清中の薬物濃度は比較的狭い範囲で線形に増加しますが、その後は投与量をわずかに増加しただけでも血中濃度が急激に上昇します。この現象は、肝臓がフェニトインを血清中の濃度に比例した速度（一次動態）で代謝することを停止し、一定速度（零次動態）で代謝を開始するためです。血中薬物濃度が治療範囲の下限に達したら、深刻な中毒症状を回避するために、週に1回、30mgを超えない範囲で投与量を追加する必要があります。

フェニトインは血清タンパク質、特にアルブミンに広く結合しており、総薬物濃度の約10%が遊離型のままです。結合していないフェニトインのみが血液脳関門を通過するため、血清タンパク質結合の変化が薬物の効果に影響を与える可能性があります。これは、栄養失調や慢性疾患による低タンパク血症、妊娠中の血清タンパク質濃度の変化など、特定の状況において特に重要です。妊娠中は血清中の総フェニトイン濃度が低下しますが、遊離型フェニトイン濃度は変化しない可能性があります。

フェニトインは、脳脊髄液、唾液（遊離フェニトイン濃度の測定に使用できる）、母乳、胆汁など、ほぼすべての体液に存在します。脂溶性が高いため、脳内で濃縮され、脳内濃度は血清中総濃度の100～300%に達することがあります。

フェニトインは他の多くの薬剤と相互作用を起こします。そのため、他の薬剤の吸収、血清タンパク質への結合、代謝、薬理作用に影響を与えたり、他の薬剤の影響を受ける可能性があります。

抗てんかん薬間の相互作用は複雑で多様です。例えば、フェノバルビタールはフェニトインを代謝する肝酵素を誘導しますが、同時に血清タンパク質への結合からフェニトインを排除し、代謝酵素をめぐってフェニトインと競合します。その結果、フェノバルビタールを同時に投与すると、フェニトインの濃度は増加することも減少することもできます。フェニトインとカルバマゼピンまたはバルプロ酸との相互作用も多様ですが、ほとんどの場合、フェニトインは他の薬剤の代謝を促進するため、投与量の増加が必要になります。逆に、カルバマゼピンはフェニトインの代謝を阻害し、血清中のフェニトイン濃度を高めます。フェニトインとプリミドンとの相互作用はさらに複雑です。フェニトインは血清中のプリミドン自体の濃度を低下させますが、血中のその代謝物であるフェノバルビタールの濃度を高めます。フェルバメートとトピラマートは血清中のフェニトイン濃度を上昇させますが、ビガバトリンは血中フェニトイン濃度を低下させます。これらの変化は通常10～30%以内で起こります。

フェニトインは、てんかん重積状態を含む部分発作および二次性全般化発作に適応があります。適応となる発作には、焦点運動発作、焦点感覚発作、複雑部分発作、二次性全般化強直間代発作が含まれます。フェニトインは一次性全般化強直間代発作の治療にも有効ですが、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作には通常効果がありません。てんかん重積状態においては、フェニトインを18～20 mg/kgの負荷量で静脈内投与できます。ただし、この場合はホスフェノインを18～20 mg/kgの負荷量で投与することが望ましいです。24時間以内に血中治療濃度に達する必要がある場合は、1日3回、400 mgの負荷量で経口投与されます。特にフェニトインによる治療を受けたことのない患者では、胃腸系副作用のリスクがあるため、通常、単回経口投与量は 500 mg に制限されます。緊急性が低い場合は、フェニトイン療法は 300 mg/日 (または 3～5 mg/kg) から開始されます。この薬剤の半減期は 22 時間であるため、この用量で 5 ～ 7 日以内に定常状態が得られます。ディランチンカプセルは 1 日 1 回服用できますが、他の形態のフェニトインでは、バイオアベイラビリティの違いにより 1 日 2 回の投与が必要になる場合があります。フェニトインの用量は、治療効果または毒性が達成されるか、推奨される治療範囲の 10～20 mcg/mL に達するまで、毎週 100 mg ずつ増量できます。治療範囲に達した後、代謝曲線の非線形部分に入ること、およびそれに伴う突然の毒性作用のリスクを回避するために、さらに増量する場合は、一度に 30 mg を超えないようにしてください。 50mgの有効成分を含むカプセルを1回服用した場合、通常、1日を通して薬効濃度を維持することはできません。経口投与用のフェニトイン懸濁液は、5mmの計量スプーンに有効成分125mgを0.6%のアルコールで溶解して含有しています。また、5ml中に有効成分30mgを含む懸濁液も入手可能です。小児の代謝は成人よりも速いため、この年齢では1日2回服用することをお勧めします。

フェニトインを静脈内投与する場合、溶解度が低下するため、ブドウ糖と混合しないでください。投与速度は1分あたり50mgを超えてはなりません。投与中および投与後は、血圧と心伝導をモニタリングし、心伝導障害や血圧低下に迅速に対応する必要があります。フェニトインは数十年にわたる連日投与が可能です。長期使用においても、フェニトインは効果的で忍容性の高い薬剤です。50年以上フェニトインを服用している患者もいます。この薬剤は一般的に有効ですが、一部の患者においてタキフィラキシーが認められています。副作用によりより迅速な投与中止が必要な場合を除き、1～3ヶ月かけて徐々に投与を中止します。

フェニトインによる治療は、1日3～7 mg/kg、通常は5 mg/kg/日（成人平均300 mg/日）の用量から始めることが推奨されます。この用量は通常、1～2回に分けて処方されます。治療には、有効成分100 mgおよび30 mgを含む長時間作用型カプセル、または有効成分125 mgまたは30 mgを5 ml中に含む懸濁液を使用できます。ジェネリック医薬品または短時間作用型を服用する場合は、1日用量を2～3回に分けて処方する必要があります。非経口投与用のフェニトインは、2 mlのアンプルまたはバイアルに入った、フェニトインナトリウム50 mg/mlを含む溶液として入手できます。非経口投与用のフェニトインナトリウムは、組織を刺激するため、筋肉内投与してはいけません。

ホスフェニトイン

ホスフェニトインはフェニトインのリン酸エステルであり、親化合物よりも水溶性が高い。ホスフェニトインは肺および血管内のホスファターゼによって分解され、半減期10分のフェニトインを生成する。ホスフェニトインはフェニトインよりも水溶液への溶解性が高いため、フェニトインのように溶液を安定化させるためにプロピレングリコールやエタノールアミンを必要としない。静脈内投与されたフェニトインの副作用の一部は、これらの溶媒に関連していると考えられている。

ホスフェニトインは、静脈内投与のフェニトインよりも注射部位の痛みや刺激が少ないです。さらに、血管外投与の場合、ホスフェニトインはフェニトインよりも低血圧、不整脈、組織壊死の発生が少ないと考えられています。これらの利点は、臨床試験と臨床経験によって裏付けられています。

ホスフェニトイン分子はフェニトインより50%重いですが、フェニトインとホスフェニトインの投与量は同等とみなされます。したがって、ホスフェニトイン1000mgを投与した場合、血清中のフェニトイン濃度はフェニトイン1000mgを投与した場合と同じになります。ホスフェニトインは、フェニトインの3倍の速さである1分間に150mgという速度で安全に投与できます。これにより投与速度が速くなり、タンパク質結合特性も向上するため、ホスフェニトインを併用した場合も、遊離フェニトインの血中濃度はフェニトイン単独投与と同様に速やかに上昇します。ホスフェニトインは筋肉内投与も可能です。

ホスフェニトインの副作用はフェニトインと基本的に同じですが、軽度であるようです。例外として、ホスフェニトインの急速投与に伴う顔面、体幹、または性器の掻痒が挙げられますが、これは代謝中にギ酸が生成されることが原因と考えられます。ホスフェニトインの使用に伴うその他の重要な問題は、フェニトインと比較して高価であることと、入手が限られていることです。さらに、混同のリスクもあります。フェニトインとホスフェニトインを混同すると、フェニトインの静脈内投与が急速になり、危険な状態になる可能性があります。

エトトイン

エトトインは 1956 年から使用されています。これは通常、フェニトインが有効であったものの、その毒性作用のためにさらなる使用が不可能となった場合に使用されます。エトトインは美容上の欠陥を引き起こすことはほとんどなく、運動失調を引き起こすこともフェニトインより少ない程度です。エトトインの欠点は、半減期が短いため 1 日に 3 ～ 4 回服用する必要があることと、フェニトインより効力が低いと思われることです。エトトインは、250 mg および 500 mg の錠剤で入手できます。その作用機序はおそらくフェニトインと同様です。治療は、1 日 4 回 250 mg (1 g/日) の用量で開始するか、1 日 100 mg のフェニトインを 250～500 mg のエトインに置き換えることによって行います。エトトインの用量は、効果が達成されるか、耐えられない副作用が現れるまで、週 1 回 250～500 mg ずつ増やすことができます。総投与量は1日2～3gまで可能です。治療血清濃度は通常15～45mcg/mlです。エトトインはフェニトインと同様の副作用を引き起こしますが、その発生頻度はフェニトインよりも低いです。エトトインの比較的特徴的な副作用は、知覚される光の明るさの増加として現れる視覚の歪みです。フェニトインによって引き起こされた歯肉増殖症や美容上の変化は、フェニトインをエトトインに置き換えることで改善する可能性があります。

臨床的に重要なヒダントインとして、メフェニトイン（3-メチル-5-エチル-5-フェニルヒダントイン）があります。メフェニトインの活性代謝物である5-フェニルヒダントインは、メフェニトインの脱メチル化によって生成し、治療効果を発揮します。メフェニトインは、ヒダントインやバルビツール酸系薬剤と類似した性質を持ち、実験動物における最大電撃モデルおよびペンチレンヘトラゾール発作モデルの両方で活性を示します。1945年に導入され、部分発作および二次性全般化発作の治療に使用されています。メフェニトインは100mg錠で入手可能です。1日投与量は200～800mgです。メフェニトインの活性代謝物の消失半減期は約3～6日であるため、1日1回投与されます。メフェニトインは部分発作および二次性全般化発作に有効ですが、毒性があるため第一選択薬ではありません。フェニトインと比較して、メフェニトインは発疹、リンパ節腫脹、発熱、重篤な、さらには致死的な血液学的合併症を引き起こす可能性が高くなります。

バルビツール酸

フェノバルビタールは1912年に臨床診療に導入されて以来、数十年にわたり最も広く使用されている抗てんかん薬であり続けました。現在では、抗てんかん薬のコストと投与の容易さが重視される国々において、一部の発作型に対する第一選択薬となっています。米国では、フェノバルビタールは顕著な鎮静作用と認知機能への悪影響のために使用が減少しています。化学的には、フェノバルビタールは5-エチル-5-フェニルバルビツール酸です。バルビツール酸系薬剤はそれぞれ物理化学的性質が異なるため、その作用は大きく異なります。長時間作用型バルビツール酸系薬剤（フェノバルビタールなど）は抗てんかん作用を示しますが、短時間作用型バルビツール酸系薬剤（チオペンタールやメトヘキシタールなど）はてんかん発作に対する効果が比較的低く、てんかん様活動を増強することさえあります。フェノバルビタールとプリミドンはてんかん治療に最も広く使用されている2つのバルビツール酸系薬剤です。

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フェノバルビタール

フェノバルビタールは、最大電気ショック発作モデルやペンチレンテトラゾール発作モデルなど、多くのてんかん実験モデルにおいて活性を示します。実験モデルを用いた研究では、フェノバルビタールはフェニトインやカルバマゼピンよりも広い作用スペクトルを有することが示唆されていますが、臨床的には、フェノバルビタールはこれらの薬剤と同じタイプの発作、すなわち部分発作および二次性全般化発作に最も有効です。

フェノバルビタールは、GABA受容体を介した抑制性シナプス後電位を増強し、GABAに対する受容体塩素イオンチャネルの開口時間を延長させます。抑制性シナプス後電位の増強に加え、フェノバルビタールは神経細胞培養においてグルタミン酸に対する興奮性反応を弱め、神経細胞の速い放電を（おそらくナトリウムチャネルに作用することにより）抑制し、特定の状況下ではカルシウムイオンの神経細胞への流入を阻害します。

フェノバルビタールは、経口または筋肉内投与後、良好に吸収されます。フェノバルビタールの治療血中濃度は 5～40 μg/ml ですが、ほとんどの場合 10～30 μg/ml です。血中のフェノバルビタールの約 45% は血清タンパク質に結合しますが、遊離画分 (55%) のみが脳に浸透します。フェノバルビタールは、肝臓のシトクロム P450 酵素系によって代謝されます。フェノバルビタールは肝臓ミクロソーム酵素を誘導しますが、これは顕著な自己誘導にはつながりません。未変化フェノバルビタールのかなりの割合 (25%) は腎臓によって排泄され、残りは肝臓で代謝され、主にβ-ヒドロキシフェノバルビタールに変換されます。フェノバルビタールとその代謝物の排泄は直線的で、薬物の半減期は 72～120 時間です。新生児では、半減期は最大150時間に達する場合があり、生後数年間は徐々に短くなります。半減期が長いため、フェノバルビタールは1日1回投与で済みます。習慣性以外に、1日3回投与を推奨する理由はありません。フェノバルビタールの負荷投与量で治療を開始しない場合、血中薬物濃度が定常状態に達するまで数週間の投与が必要です。

バルプロ酸を追加すると、フェノバルビタールの血中濃度が20〜50％急速に上昇しますが、フェニトインの同時投与は、血中フェノバルビタールの濃度にさまざまな影響を及ぼします。カルバマゼピン、トピラマート、ベンゾジアゼピンは通常、フェノバルビタールの血中濃度に影響を与えません。フェノバルビタールは肝ミクロソーム酵素を誘導するため、フェノバルビタールを追加すると、他の抗てんかん薬の代謝変換が加速されます。フェノバルビタールはフェニトインの代謝を促進しますが、両方の薬剤が同じ代謝経路で競合するため、ヒダントインの血清中濃度は変化しない可能性があります。フェノバルビタールは、血中カルバマゼピン濃度のわずかな低下、10,11-カルバマゼピンエポキシド代謝物のレベルのさまざまな変化、および血中バルプロ酸濃度の最小限の低下を引き起こす可能性があります。プロポキシフェンやフェノチアジン系薬剤など、多くの薬剤がフェノバルビタールの血中濃度に影響を与える可能性があり、これらの薬剤は血中バルビツール酸濃度を上昇させます。一方、フェノバルビタールは、テオフィリン、テトラサイクリン、クマジン、フェノチアジン、ビタミンDの血中濃度を低下させる可能性があります。フェニトインやカルバマゼピンと同様に、フェノバルビタールは内因性エストロゲン濃度を低下させる可能性があり、その結果、低用量経口避妊薬の効果が失われる可能性があります。アルコールやベンゾジアゼピン系薬剤を含む他の鎮静剤や睡眠薬と併用すると、フェノバルビタールは生命を脅かす呼吸抑制を引き起こす可能性があります。

フェノバルビタールは、部分発作および二次性全般化発作の急性および慢性治療に用いられます。また、一次性全般化強直間代発作、脱力発作、欠神発作、ミオクロニー発作にも有効ですが、これらの症例における有効性はより変動します。血中濃度を治療レベルにするには、成人では1日1～1.5 mg/kg、小児では1.5～3.0 mg/kgのフェノバルビタールを投与します。てんかん重積状態においては、フェノバルビタールを18～20 mg/kgの負荷用量で、100 mg/分を超えない速度で静脈内投与することができます。負荷用量を用いない場合、血中濃度は数週間後に定常状態に達します。

フェノバルビタールは、部分発作の抑制においてフェニトインやカルバマゼピンと同等の効果があり、新生児てんかん発作や小児の熱性けいれんの第一選択薬となる場合があります。しかし、後者の場合、フェノバルビタールはしばしば多動性や学習障害の発現につながります。

フェノバルビタールの主な用量依存的な副作用の一つは眠気です。鎮静効果は治療開始後1～2ヶ月で最も顕著になります。長年フェノバルビタールを服用している患者は、徐々に服用を中止するまで、鎮静効果や倦怠感に気づかないことがよくあります。中枢神経系への作用によって引き起こされるその他の副作用（運動失調、構音障害、めまい、眼振、認知障害）は、特に血中薬物濃度が高い場合に比較的よく見られます。

フェノバルビタールを服用する小児および高齢者は、鎮静作用ではなく、逆説的な多動性を示すことがあります。フェノバルビタールを服用するすべての患者は、抑うつ症状を経験する可能性があり、自殺行動のリスクが高まります。

フェノバルビタールに関連する特異体質性の副作用には、過敏症、発疹、まれに血液学的および肝疾患の合併症などがあります。フェノバルビタールを服用した男性では性機能障害、女性では性欲減退が起こることがあります。肝壊死、胆汁うっ滞、胃腸障害はまれです。

フェノバルビタールは肝ミクロソーム酵素の活性を上昇させ、ビタミンD代謝に影響を与えて骨軟化症を引き起こす可能性があるほか、葉酸欠乏症や巨赤芽球性貧血を引き起こす可能性があります。さらに、フェノバルビタールの長期投与は結合組織の増殖を引き起こす可能性がありますが、その美容上の欠陥は通常、フェニトインほど顕著ではありません。フェノバルビタール誘発性の結合組織の増殖は、手のデュピュイトラン拘縮、ペロニー病、五十肩、および手掌線維腫症の有無を問わず、びまん性の関節痛（レダーハウス症候群）を引き起こす可能性があります。

フェノバルビタールは認知機能に悪影響を及ぼし、その影響は服用を中止した後も持続する可能性があります。ファーウェル（1990）の調査によると、フェノバルビタールを服用していた子供のIQは対照群よりも8.4ポイント低く、服用中止から6か月後には対照群よりも5.2ポイント低下していました。

フェノバルビタールは米国産科婦人科学会（ACG）によって妊娠中のてんかん治療に推奨されていますが、この状況において他の抗てんかん薬よりも安全であるという説得力のある証拠はほとんどありません。妊娠中のフェノバルビタールの使用は、気管食道瘻、小腸および肺低形成、指奇形、心室中隔欠損、尿道下裂、脊髄髄膜瘤、精神遅滞、小頭症などの胎児奇形との関連が報告されています。これらの奇形がフェノバルビタールの使用に関連しているという直接的な証拠はなく、併用されている他の抗てんかん薬、てんかん自体、または他の基礎疾患に起因する可能性があります。

フェノバルビタールや肝酵素活性を誘導するその他の薬剤（例：フェニトイン、カルバマゼピン）は、プロトロンビンを含む凝固因子の代謝を促進し、新生児の出血性合併症を引き起こします。これらの合併症は、出産1週間前に妊婦にビタミンKを10mg経口投与することで予防できます。出産日を正確に予測することはできないため、ビタミンKは妊娠8ヶ月以降に服用する必要があります。

フェノバルビタールは、15mg、30mg、60mg、100mgの錠剤が販売されています。フェノバルビタールを服用する際には特別な注意が必要です。なぜなら、異なる効力の錠剤を同じ「小さな白い錠剤」と認識し、誤って異なる効力の錠剤を服用してしまう可能性があるからです。成人の場合、通常は1日90～120mgの用量で治療を開始します（初回投与量を用いない場合）。100mg錠の方が便利ですが、治療開始時には30mg錠を3～4錠服用する方が、徐々に用量を調整しやすいからです。15mg錠は、用量の微調整や、フェノバルビタールを徐々に減量する場合に有用です。重篤な副作用によりより迅速な減量が必要でない限り、減量は数ヶ月かけて行うこともあります。静脈内投与用のフェノバルビタールは、いくつかの効力で販売されています。静脈内投与は、呼吸抑制および心臓抑制の可能性を考慮し、100mg/分を超えない速度で行う必要があります。一部の非経口フェノバルビタール製剤には、組織刺激物質であるプロピレングリコールが含まれています。

プリミドン

プリミドンはフェノバルビタールの2-デオキシ類似体です。てんかん発作に対して有効性を示し、これはおそらく2つの活性代謝物、フェニルエチルマロン酸（PEMA）とフェノバルビタールによるものと考えられます。実験条件下では、プリミドンは最大電撃誘発発作モデルにおいてフェノバルビタールと同等の効果を示しましたが、ペンチレンテトラゾール誘発発作モデルにおいてはフェノバルビタールより効果が低いことが示されました。一方、ミオクロニーてんかんモデルにおいては、プリミドンはフェノバルビタールよりも優れた効果を示します。

プリミドンとFEMCは、半減期が5～15時間と比較的短い化合物です。プリミドン投与量の約半分は腎臓から変化せずに排泄されます。血清中のフェノバルビタール濃度が定常状態に達すると、プリミドンの治療効果が現れ始めると考えられます。プリミドンは経口摂取すると良好に吸収されます。約25%が血清タンパク質に結合します。プリミドンはフェノバルビタールと同様の薬物相互作用を示します。

プリミドンは、部分発作、二次性全般化発作、そして稀にミオクロニー発作の治療に用いられます。ほとんどの比較試験において、プリミドンはフェノバルビタールと同等の有効性を示しましたが、プリミドンを服用した患者は、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトインを服用した患者よりも試験から脱落する割合が高かったです。これは、プリミドンでは副作用（眠気、吐き気、嘔吐、めまい）が、特に治療開始1週間目に有意に多く発現したためです。プリミドンを1ヶ月以上服用し続けた患者は、他の薬剤を服用した患者と比べて試験から脱落する割合は高くありませんでした。この期間中、薬剤間で副作用の頻度と有効性に有意差は認められませんでした。プリミドンを服用した患者の約 63% は治療開始から 1 年後に発作が見られなかったのに対し、フェノバルビタールを服用した患者では 58%、カルバマゼピンを服用した患者では 55%、フェニトインを服用した患者では 48% でした。

プリミドンの使用における重要な特徴は、用量をゆっくりと漸増する必要があることです。一部の患者は、初回投与後に重度の眠気を経験します。重度の眠気は数日間続く場合があります。この点で、50 mgの試験用量で治療を開始することをお勧めします。患者がこの用量に耐えられる場合は、次の用量である125 mgを処方できます。これは、3～7日間、夜間に服用する必要があります。その後、用量は3～7日ごとに125 mgずつ増加します。成人の有効用量は通常、1日3回、250～500 mgです。プリミドンとその代謝物FEMCの半減期が短いことを考慮すると、この薬は1日を通して分割して服用することが推奨されます。夜間発作の場合は、1日の全用量を夜間に処方することができます。この治療レジメンでは、フェノバルビタールの濃度は1日を通して一定になります。

プリミドンの血中治療濃度は4～15mcg/mlの範囲で変動しますが、最も多いのは12mcg/mlです。半減期が短いため、プリミドンの濃度は日中に変化する可能性があります。一部の医師は、プリミドンの血中濃度を無視し、フェノバルビタールの平衡濃度のみを評価します。フェノバルビタールは半減期が長いため、薬剤の服用から採血までの経過時間には影響されません。

離脱発作のリスクが高いため、この薬の服用を中止する際には細心の注意が必要です。重篤な副作用によりより迅速な服用中止が必要でない限り、通常は数ヶ月かけて徐々に服用を中止します（125mg錠や50mg錠に切り替えるなど）。

プリミドンの副作用はフェノバルビタールと同様です。眠気、運動失調、認知障害、抑うつ、易刺激性、多動性、胃腸障害などが挙げられます。特異体質性および慢性の副作用はフェノバルビタールと同様です。

プリミドンは、50mg、125mg、250mgの錠剤、および経口懸濁液（5mL中250mg）として入手可能です。米国ではプリミドンは非経口投与では入手できません。プリミドンを経口投与できない患者には、一時的な措置としてフェノバルビタールを非経口投与することができます。ある薬剤から他の薬剤に切り替える際には、プリミドン250mgはフェノバルビタール約30mgに相当することにご注意ください。

その他のバルビツール酸

メフォバルビタール（メチルフェノバルビタール）は、部分全般発作、二次性全般発作、そしておそらく一次性全般発作の治療に適応があります。しかし、欠神発作には効果がないようである。

メホバルビタールは経口投与した場合、フェノバルビタールほど完全には吸収されないため、その用量はフェノバルビタールの50～300%高くする必要があります。また、この化合物には吸収、効力、代謝が異なる2つのラセミ体があることも考慮する必要があります。メホバルビタールの約66%は血清タンパク質に結合し、結合したエナンチオマーの消失半減期は約48時間です。メホバルビタールは肝臓で代謝され、代謝物は尿中に排泄されます。薬物の大部分は肝臓でフェノバルビタールに脱メチル化されるため、メホバルビタールと平衡に達した後、フェノバルビタールの治療濃度を測定できます。メホバルビタールの代謝の結果として芳香族ヒドロキシル化によって他の化合物が生成されますが、それらが薬物の治療効果に寄与するかどうかは不明です。血液中のメホバルビタールの治療濃度は 0.5 ～ 2.0 μg/ml の範囲ですが、血液中のフェノバルビタールの濃度の方が臨床効果との相関性が高く、より信頼性の高い指標であると考えられています。

メフォバルビタールはフェノバルビタールと同様の適応症と副作用を有します。一部の医師は、メフォバルビタールはフェノバルビタールよりも鎮静効果が弱いと考える場合もありますが、臨床試験では確認されていません。他のバルビツール酸系薬剤と同様に、メフォバルビタールは薬物依存を引き起こす可能性があります。

成人におけるメフォバルビタールの有効用量は1日400～600mgです。メフォバルビタールは、32mg、50mg、100mgの錠剤で入手可能です。5歳未満の小児には1日50～100mg、5歳以上の小児には1日100～300mgのメフォバルビタールが処方されます。治療は通常、通常の有効用量の4分の1の用量から開始されます。その後、薬剤の忍容性が良好であれば、1週間ごとに治療用量まで増量されます。メフォバルビタールの作用持続時間は10～16時間であるため、通常は1日3回処方されます。

急性期には、ペントバルビタールやセコバルビタールなどの他のバルビツール酸系薬剤が使用されることがあります。フェノバルビタールよりも作用時間が短いバルビツール酸系薬剤は抗てんかん薬ほど効果的ではなく、長期治療に使用されることはほとんどありません。

カルバマゼピン

部分発作および二次性全般化強直間代発作の第一選択薬です。カルバマゼピンは一次性全般化強直間代発作も抑制しますが、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作には効果がありません。カルバマゼピンは1950年代に三環系抗うつ薬の化学的類似体として開発されましたが、化学的にはイミノスチルベンです。カルバマゼピンは当初抗うつ薬として試験され、その後、うつ病に伴う疼痛症候群、そして最後に三叉神経痛の治療薬として開発されました。三叉神経痛に対する有効性は、同じく急速で制御不能なニューロン放電を特徴とするてんかんに対する有効性試験の基礎となりました。

カルバマゼピンは最大電気ショックモデルでは有効であるが、ペンチレンテトラゾールによる発作にはほとんど効果がない。しかし、実験動物において扁桃体のキンドリング活性化によって誘発される発作を遮断する効果はフェニトインよりも高い。カルバマゼピンは海馬切片におけるニューロンの高速放電のバーストを遮断するため、フェニトインと同様にニューロン内のナトリウムチャネルを遮断すると考えられる。カルバマゼピンは不活性化されたナトリウムチャネルに結合し、活性状態への移行を遅らせると考えられている。カルバマゼピンはまた、興奮性アミノ酸、モノアミン、アセチルコリン、アデノシンに対するニューロンの反応にも影響を与える。ナトリウムチャネルへの作用によってシナプス前線維が遮断されると、そこからの伝達物質の放出が減少し、ニューロンへのカルシウム輸送が阻害される可能性がある。

カルバマゼピンは経口投与後、ゆっくりと不完全に吸収されます。血漿中濃度は投与後4～8時間以内にピークに達しますが、この期間は24時間にまで延長されることもあり、これはカルバマゼピンの過剰摂取において特に重要です。カルバマゼピンの約80%は血漿タンパク質に結合し、脳内の物質濃度は血中の遊離画分の含有量に比例します。カルバマゼピンは代謝されていくつかの化合物を形成しますが、その中で最も重要なのは10,11-エポキシドであり、これが薬物の治療効果と毒性効果の発現に寄与していると考えられます。他の薬剤を同時に投与すると、エポキシドに変換されるカルバマゼピンの割合が増加します。これは、血中カルバマゼピン濃度が比較的低い場合でも毒性効果の発現を説明できる可能性があります。必要に応じて、10,11-エポキシドの血中濃度を測定することができます。

カルバマゼピンの治療血中濃度は4～12mcg/mlですが、患者によっては8～12mcg/mlというより高いオキシカルバゼピン濃度が必要となる場合があります。通常は結合型および非結合型の薬物分画の総血中濃度を測定しますが、非結合型薬物濃度は個別に測定することも可能です。エポキシド代謝物はカルバマゼピン濃度の10～25%を占めますが、他の薬剤との併用によりこの割合が高くなる場合があります。

カルバマゼピンは肝ミクロソーム酵素を誘導します。投与開始から数週間は、カルバマゼピン自身の代謝の自己誘導が起こる可能性があります。CYP3A4酵素系は、カルバマゼピンと10,11-エポキシドの両方にとって主要な代謝経路です。

カルバマゼピンと薬物との相互作用は複雑です。一部の薬物は、カルバマゼピン自体の血中濃度に影響を与えずに10,11-エポキシドの濃度を変化させます。カルバマゼピンはフェニトインの濃度を変動的に低下させます。カルバマゼピンを投与すると、プリミドンの大部分がフェノバルビタールに変換されます。また、カルバマゼピンはバルプロ酸の代謝クリアランスを上昇させ、その平衡濃度を低下させます。さらに、カルバマゼピンはベンゾジアゼピン系薬剤に加え、フェノチアジン、フェンタニル、テトラサイクリン、シクロスポリンA、三環系抗うつ薬、クマジン、経口避妊薬などの薬剤の血中濃度を低下させます。経口避妊薬の代謝促進は、エチニルエストラジオール換算で50マイクログラム未満の避妊薬を服用している女性において、予期せぬ妊娠につながる可能性があります。

カルバマゼピンの血清濃度は、エリスロマイシン、プロポキシフェン、シメチジン、イソニアジド、抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）など、多くの薬剤の影響を受けます。試験段階の抗てんかん薬であるスティリペントールは、カルバマゼピンおよび10,11-エポキシドのクリアランスを著しく阻害し、血中カルバマゼピン濃度の上昇を引き起こします。バルプロ酸およびアセタゾラミドをカルバマゼピンと同時に投与した場合にも同様の効果が認められました。肝ミクロソーム酵素を誘導する薬剤（フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、フェルバメートなど）は、カルバマゼピンの代謝を促進し、血漿中濃度を10～30%低下させます。

カルバマゼピンは部分発作および二次性全般化発作に効果があり、これらの疾患に対する第一選択薬の一つです。様々な抗てんかん薬の有効性を比較した大規模臨床試験では、カルバマゼピンは他の薬剤と比較して有意に高い割合の患者で発作の完全消失をもたらしました。カルバマゼピンは一次性全般化強直間代発作にも効果がありますが、欠神発作やミオクロニー発作にはほとんど効果がありません。また、熱性発作にも比較的効果がありません。米国では、カルバマゼピンは6歳以上の小児への使用が正式に承認されていますが、より年少の小児の部分発作の治療にも使用されています。

カルバマゼピンの治療用量は、消化管および中枢神経系の副作用のリスクがあるため、徐々に増加させる必要があります。初期用量は通常、100 mgを1日3回投与し、その後3～7日ごとに100～200 mgずつ増量し、最終的に400 mgを1日3回（1日1200 mg）まで増量します。1日1600 mg、あるいはそれ以上の用量への増量が推奨される場合もありますが、このような高用量は通常、経験豊富な医師が治療抵抗性症例にのみ使用します。肝自己誘導作用のため、最初の数週間はカルバマゼピンの用量を段階的に増量する必要がある場合があります。本剤は単剤療法として、または他の抗てんかん薬との併用療法として使用できます。

カルバマゼピンは、特にフェニトイン（ただし、重度の運動失調を引き起こすことが多い）、バルトロ酸、ガバペンチン、ラモトリギン、そして時にはフェノバルビタールと併用されることが多い。

カルバマゼピン自体が副作用を引き起こすことは稀ですが、他の抗てんかん薬と同様に、特異体質性、用量依存性、慢性の副作用を引き起こす可能性があります。カルバマゼピンの最も重篤な特異体質性作用は、皮膚発疹を伴う過敏症反応であり、ほとんどの場合、斑状丘疹状発疹として現れます。これより頻度が低いのは、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、表皮壊死融解症です。カルバマゼピン投与により、リンパ節腫脹、血管炎様症候群（全身性エリテマトーデスの臨床像を含む）、腎炎が時折発現することがあります。血液学的副作用は非常に重篤で、患者の5～10%に発現します。これらの副作用は、顆粒球および白血球数の減少（1 mm ³あたり2,000～4,000個に達することもあります）です。さらに、血小板数も減少することがあります。このような血液の変化は通常一過性で、治療開始後数週間で消失します。カルバマゼピンの減量に反応し、用量漸増の速度に依存します。再生不良性貧血は50,000～200,000人に1人の割合で発生し、非常にまれな副作用であるため、より一般的な一過性の白血球減少症とは区別する必要があります。

カルバマゼピンの急性副作用は、主に消化管および中枢神経系への悪影響に関連しています。具体的には、吐き気、下痢、運動失調、めまい、複視、眠気、認知障害などが挙げられます。これらの副作用は、徐々に用量を増やすことで軽減できます。複視はカルバマゼピンに特有の副作用ではありませんが、非常に一般的な副作用です。さらに、カルバマゼピンには顕著な抗コリン作用があり、口渇、涙液分泌減少、頻脈、尿閉、便秘を引き起こします。高齢患者はこれらの副作用に特に敏感です。

カルバマゼピンでは肝酵素の上昇がよく見られますが、肝毒性はまれです。このような毒性は、胆汁うっ滞を伴うアレルギー性肉芽腫性肝炎、または胆汁うっ滞を伴わない肝壊死を伴う直接的な中毒性肝炎として現れることがあります。この合併症は通常、治療開始後1ヶ月以内に発生します。カルバマゼピンは抗利尿ホルモンの分泌を増加させるため、血中ナトリウム濃度の低下を引き起こします。

カルバマゼピンを服用している患者には、定期的な臨床血液検査を受けることが推奨されています。白血球減少症の可能性が早期に報告されたため、当初はより頻繁な血液検査が推奨されていましたが、現在は個々の状況に応じて、より頻繁でない血液検査が推奨されています。提案されているレジメンには、薬剤処方前の1ヶ月目と3ヶ月目に検査を行い、その後は必要に応じて検査を行うことが含まれています。血液検査には、血小板数、ナトリウム濃度、肝酵素、および血中総カルバマゼピン濃度を含む臨床血液検査が含まれます。

カルバマゼピンは、無症状の、または頻度は低いものの臨床的に明らかな多発神経障害を引き起こすことがある。一部の患者は、対応するホルモン値の低下を伴う慢性甲状腺機能不全を発症し、頻度は低いものの甲状腺機能低下の臨床徴候を呈する。カルバマゼピンを長期使用すると、遊離コルチゾール値が上昇し、黄体形成ホルモンおよび遊離性ホルモン値が減少するため、この薬剤の使用に伴う性機能障害の発症を説明できる可能性がある。カルバマゼピンは、低ホルモン経口避妊薬の効果を無効にし、ビタミンD代謝を変化させる（ただし、カルバマゼピンによって引き起こされる臨床的に明らかな骨軟化症の報告はわずかである）。カルバマゼピンは、急性投与および慢性投与の両方で心臓伝導を阻害することがある。心調律障害は、洞性頻脈（コリン溶解作用の発現）、徐脈性不整脈、または心臓伝導系の遮断として現れることがある。心臓障害は、高齢の患者や心臓病を患っている人によく見られます。

カルバマゼピンが認知機能をどの程度障害するかは明確に定義されていません。カルバマゼピンは、バルビツール酸系薬剤やベンゾジアゼピン系薬剤に比べて認知機能への有害作用が少ないことが一般的に認められています。以前の研究では、カルバマゼピンはフェニトインよりも認知機能を障害する程度が低いことが示されていましたが、その後の解析では、両薬剤の認知機能への影響は同程度であることが示されました。カルバマゼピンの急性投与および慢性投与では、脳症、せん妄、妄想性精神病も発現する可能性があります。

カルバマゼピンは催奇形性薬剤であり、顔面および指の奇形を含む、いわゆる軽微な奇形を引き起こすことがあります。これらの奇形は生後数年間で消失する傾向があります。カルバマゼピンを服用した母親から生まれた子どものうち、脊椎癒合不全は1%以下に発生します。葉酸（0.4～1.0 mg）の投与は、カルバマゼピンによる胎児脊椎の発達に対する催奇形性作用を予防できますが、この効果は対照臨床試験で確認されていません。

米国では、カルバマゼピンは100mgチュアブル錠、200mg錠、および100mgを5mlに含む懸濁液として入手可能です。最近では、1日2回服用できるカルバマゼピン徐放カプセルが発売されました。これらには100、200、および400mgが含まれています。カルバマゼピンの他の経口剤形は、1日3～4回投与します。治療は100mgを1日3回投与することから始め、忍容性が良好であれば、3～7日ごとに1日投与量を100～200mgずつ、3回で最大1200mgまで増量することが推奨されます。用量は1日1600mg以上に増量できますが、これは特別な場合のみ、この化合物の使用を経験した専門家によってのみ行われます。非経口投与用のカルバマゼピンの臨床用製剤は開発されていますが、現在臨床現場では使用されていません。

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オキシカルバゼピン

カルバマゼピンと構造的に類似しています。この物質の分子に含まれるケト基は、カルバマゼピンの代謝を阻害し、10,11-エポキシドを形成することで副作用のリスクを低減します。臨床試験では、オキシカルバゼピンは効果的で比較的安全な薬剤であり、カルバマゼピンに不耐性のある患者にも処方できることが示されています。オキシカルバゼピンの副作用は一般的にカルバマゼピンと類似していますが、発生頻度は低いです。例外は低ナトリウム血症で、オキシカルバゼピンではカルバマゼピンよりも多く発生します。

入院患者を対象とした最近の術前研究では、オキシカルバゼピンはプラセボと比較して4回目の発作までの時間を延長することが示されました。この薬剤は欧州と米国の両方で承認されています。

バルプロ酸（バルプロ酸塩）は、2-プロピル吉草酸であり、末端カルボキシル基を持つ脂肪酸類似体です。バルプロ酸の抗てんかん作用は偶然発見されました。当初、この物質は抗てんかん作用を持つとされる化合物の溶媒として使用されていました。試験されたすべての薬剤が有効であることが判明したため（これはあり得ないことでしたが）、研究者は有効成分が実際には溶媒であると合理的に推測しました。バルプロ酸の最初の臨床試験は1964年にフランスで実施されました。フランスでは1967年にこの薬が医薬品市場に参入し、米国では1978年から使用が始まりました。腸溶性シェルに入った特殊な剤形であるジバルプロエックスナトリウムは1983年から実際に使用されており、1990年からは小児用の微粒子カプセルが販売されています。静脈内投与用の剤形も比較的最近登場しました。

バルプロ酸は実験モデルおよび動物において広域スペクトルの抗てんかん薬であることが示されているが、その効力は低く、有効量は数百ミリグラムである。バルプロ酸は、実験動物における最大電気ショックおよびペンチレンテトラゾール発作モデルにおいて発作を抑制し、その治療指数は4～8であり、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールと同等である。バルプロ酸は、最大電気ショックモデルよりもペンチレンテトラゾール発作においてやや有効性が高く、欠神てんかんにおける有効性が予測される。また、化学的に誘発された発作およびキンドリング効果に起因する発作も抑制する。

高用量のバルプロ酸は、GABA代謝に関与する酵素であるスクシニルセミアルデヒド脱水素酵素を阻害します。しかし、この効果を得るには、脳内で通常生成される濃度よりも高いバルプロ酸濃度が必要です。GABA受容体を介した抑制性シナプス後電位を増強する能力にも、様々な影響が認められています。バルプロ酸の効果は、フェニトインやカルバマゼピンと類似しています。これらの薬剤はすべて、脱分極ニューロンの高速反復放電を阻害しますが、これはニューロン上のナトリウムチャネルと相互作用することによるものと考えられます。視床ペースメーカーの反復放電に関与する低閾値カルシウム電流との相互作用が、この薬剤の欠損に対する有効性の根底にあると考えられます。カルシウムチャネルへの影響や、興奮性アミノ酸を介した伝達を阻害する能力など、この薬剤の他の可能性のある影響は現在調査中です。

バルプロ酸ナトリウムとジバルプロエクスは経口投与後速やかに吸収され、投与後1～2時間で血漿中濃度のピークに達します。食事と一緒に摂取した場合も吸収は良好ですが、ピーク濃度の到達は4～5時間遅れます。この吸収の容易さにより、重篤な状況下において経鼻胃管を通してバルプロ酸の負荷投与が可能になります。この場合の投与量は約20mg/kgです。直腸投与した場合もバルプロ酸は速やかに吸収され、同量で投与されます。吸収後、バルプロ酸ナトリウムは85～95%が血漿タンパク質に結合しますが、結合していない状態のみが脳に移行します。血漿からの消失半減期は5～16時間です。治療血漿濃度は通常50～100μg/mlです。しかし、重度の発作時には、より高い血中濃度（最大150μg/ml）が必要となる場合があります。

バルプロ酸は、肝臓でグルクロン酸抱合により代謝され、その後尿中に排泄されます。親化合物は、カルニチン、グリシン、およびコエンザイムAとも抱合されます。バルプロ酸の一部はミトコンドリアでも酸化され、抗てんかん作用を持つ2-プロピル-2-ペンテン酸および2-プロピル-4-ペンテン酸という2つの酸化代謝物を形成します。前者は2-N-バルプロ酸としても知られ、バルプロ酸の治療効果および毒性効果の一部に関与していると考えられています。親化合物が血中から消失した後も、効果は1～2週間持続することがよくありますが、これが2-N-バルプロ酸の蓄積によるのか、バルプロ酸の組織結合によるのか、あるいは何らかの長期的な生理学的変化を伴う代謝物によるのかは不明です。

バルプロ酸は、肝ミクロソーム酵素を誘導するのではなく阻害する点で、従来の抗てんかん薬の多くとは異なります。そのため、一部の薬物相互作用の可能性が高まります。そのため、バルプロ酸を処方すると、フェノバルビタール、非結合型フェニトイン、ラモトリギン、そして場合によってはエトスクシミドの血清濃度が上昇します。このため、バルプロ酸をフェノバルビタールに追加する場合は、バルビツール酸の用量を約3分の1に減らす必要があります。同時に、定常状態において、バルプロ酸はカルバマゼピン、総フェニトインの血清濃度を低下させ、10,11-エポキシドへと代謝されるカルバマゼピンの割合を増加させます。他のほとんどの抗てんかん薬は、バルプロ酸の肝クリアランスを上昇させ、血中濃度を低下させます。したがって、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、またはフェルバメートの追加は、バルプロ酸濃度の低下と関連している可能性があります。

バルプロ酸は、欠神発作、部分発作および二次性全般化発作、ならびに一部のミオクロニー発作および脱力発作に適応する広域スペクトルの抗てんかん薬です。若年性ミオクロニーてんかん患者の全般化発作の治療において、第一選択薬です。バルプロ酸は、イオン療法としてだけでなく、他の抗てんかん薬（最も一般的にはフェニトインまたはカルバマゼピン）との併用療法としても使用できます。

バルプロ酸による治療は、主に胃腸系の副作用の可能性があるため、段階的に開始する必要があります。この副作用は、高用量で投与すると重篤化する恐れがあります。通常の開始用量は15 mg/kg/日を1日3回投与ですが、利用可能な剤形を考慮すると、最初は125 mgを1日2回または3回投与する方が便利です。その後、発作や副作用の重症度に応じて、3～7日ごとに125～250 mgずつ増量します。成人の有効用量は250～500 mgを1日3回経口投与、または約30 mg/kg/日です。推奨される最大用量は60 mg/kg/日です。治療時の血清中濃度は50～100 mcg/mLですが、重症例では150 mcg/mLまで増量する必要がある場合があります。

バルプロ酸は、患者の1～5%に皮膚発疹を引き起こします。発疹は、発熱やリンパ節腫脹を伴うことがあります。肝毒性はより重篤な特異体質性作用であり、通常、治療開始後3ヶ月以内に発現します。肝酵素の上昇はよく見られますが、肝毒性はまれです。肝臓関連死亡の解析では、年間5万人に1人の割合で発生しています。この割合は全体的には比較的低いものの、3歳未満の患者が複数の薬剤を服用している場合、重度の肝障害による死亡リスクは600人に1人にも達します。この年齢層にバルプロ酸を処方する際には、この状況を考慮する必要があります。一方、バルプロ酸単剤療法を受けている成人において、致死的な肝毒性作用は報告されていません。

バルプロ酸療法では、出血性膵炎および嚢胞性線維症の散発例も報告されています。急性特異体質性血液学的影響は、主に血小板減少症および血小板凝集阻害です。好中球減少症および骨髄抑制はバルプロ酸のまれな副作用です。

治療開始時の副作用は主に胃腸機能障害に関連し、吐き気、嘔吐、心窩部不快感、下痢などが含まれます。腸溶錠を使用し、食事と一緒に服用すると、これらの副作用は少なくなります。中枢神経系への副作用は、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンに比べて軽度ですが、一部の患者では鎮静、運動失調、複視、めまい、あるいは頻度は低いものの脳症や幻覚がみられることがあります。姿勢時振戦は、バルプロ酸では他の抗てんかん薬よりも顕著です。

長期使用において、本剤の継続使用を制限する主な副作用は体重増加傾向であり、体重減少は比較的まれです。体重増加のメカニズムは依然として不明ですが、脂肪酸のβ酸化阻害と食欲増進が主な原因であると考える専門家もいます。バルプロ酸の長期使用により、末梢浮腫や脱毛症が発生する可能性があり、無月経や性機能障害を呈する患者もいます。

バルプロ酸はしばしば高アンモニア血症を引き起こしますが、これは必ずしも肝機能障害を反映するものではなく、窒素代謝の阻害に起因する可能性があります。ミトコンドリア膜を介した脂肪酸輸送に関与するカルニチンは窒素バランスを回復させる可能性がありますが、カルニチン欠乏症がない場合にこの化合物を投与することが効果的であるという証拠はありません。

バルプロ酸には催奇形性があります。妊娠中にバルプロ酸を服用した母親から生まれた子どもに神経管閉鎖不全が報告されたのは1981年が初めてです。全体として、妊娠初期にバルプロ酸を服用した母親から生まれた子どもの1～2％に、奇形症候群が発生します。葉酸の摂取は、この合併症のリスクを軽減すると考えられています。また、ごく一部の子どもに、顔面や指にその他の軽度の奇形が現れることがあります。

米国では、バルプロ酸は250mg錠と、5mL溶液中に250mgのバルプロ酸ナトリウムを含有するシロップとして販売されています。バルプロ酸誘導体であるジバルプロエックスナトリウムは、125mgの微粒カプセル、および125mg、250mg、500mgの徐放錠として販売されています。また、最近、非経口製剤（5mLバイアルに100mg/mLを含有）も開発されました。本剤は、経口投与量と同等の用量を、20mg/分の速度で点滴により非経口投与します。

スクシンイミド

エトスクシミドは化学的にはフェニトインに関連しており、欠神発作（小発作）に選択される薬剤です。

エトスクシミドはペンチレンテトラゾール誘発性発作を阻害しますが、最大電撃または扁桃体のキンドリング活性化によって誘発される発作は阻害しません。また、ビククリン、N-メチル-D-アスパラギン酸、ストリキニーネ、またはアリルグリシンによって誘発される発作に対しては、比較的効果がありません。

エトスクシミドの作用スペクトルは、他のほとんどの抗てんかん薬よりも狭い。主に欠神発作に効果があり、ミオクロニー発作や脱力発作にもある程度効果があるが、他の種類の発作には効果がない。この作用選択性は、この薬剤が主に、律動的な棘波活動を生成する視床皮質調節系に作用することを示唆している。視床系のニューロンには、低閾値T型カルシウムチャネルという特殊なイオンチャネルがあり、このチャネルは膜電位の変化、すなわち過分極が相対的脱分極に置き換わる瞬間にニューロンを放電させる。エトスクシミドはこれらの低閾値カルシウムチャネルを部分的に遮断し、結果として視床皮質系によって生成される棘波活動を抑制することができる。

エトスクシミドの欠乏症に対する好ましい効果を説明するために様々な仮説が提唱されているが、いずれも確認されていない。エトスクシミドの効果は、脳内のGABA合成阻害能および膜内のナトリウム-カリウムATP依存性チャネルの活性と関連しているのではないかと示唆されているが、この効果は非常に高濃度でのみ観察され、通常、エトスクシミドを服用した脳内ではそのような濃度には達しない。GABA、グルタミン酸、およびドーパミンの伝達に対する効果だけでは、エトスクシミドの作用を説明するには不十分である。

エトスクシミドは水溶性物質で、経口投与後すぐに吸収されます。投与後1～4時間で最高血中濃度に達します。シロップ剤を使用すると、カプセル剤よりも速く吸収されます。エトスクシミドは体内の水の総量に相当する空間に分布し、血清タンパク質に結合する薬剤は10%未満です。血液脳関門を容易に通過するため、脳脊髄液中の濃度は血清中の濃度とほぼ同じです。エトスクシミドの半減期は、小児では30～40時間、成人では40～60時間です。エトスクシミドの約20%は尿中に変化せずに排泄され、残りは主に酸化によって代謝されます。肝臓のCYP3A酵素系の関与により形成される4つの代謝物が同定されています。それらはすべて薬理学的に不活性です。エトスクシミドは血清タンパク質への結合が小さいため、他の抗てんかん薬と比較して、他の薬剤との相互作用ははるかに少ないです。エトスクシミドとフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸との間には様々な相互作用が報告されていますが、これらの相互作用は一定ではなく、通常は臨床的に重要な意味を持ちません。エトスクシミドの添付文書には、エトスクシミドを併用するとフェニトインの血清濃度が上昇する可能性があることが記載されています。

エトスクシミドは欠神発作に適応があります。この適応症には正式な年齢制限はありませんが、このような発作は通常小児に発生し、エトスクシミドは小児に最も多く処方されます。以前は、エトスクシミドは欠神発作と強直間代発作の併発にも、通常はフェニトインと併用されていました。現在では、このような症例では、原則としてバルプロ酸を用いた運動療法が用いられています。バルプロ酸は小児に肝毒性作用を引き起こす可能性があり、比較的高価であることから、欠神発作のみを呈するてんかんにはエトスクシミドが依然として第一選択薬です。バルプロ酸は、欠神発作と他の種類の発作の併発、または非定型欠神発作の併発にも第一選択薬です。

3～6歳の患者の場合、エトスクシミドの初期投与量は1日1回250 mg（カプセルまたはシロップ）です。3～7日ごとに、投与量を250～500 mgずつ増量し、通常は20 mg/kg/日まで増量します。血中治療濃度は通常40～100 μg/mlですが、治療抵抗性の場合には150 μg/mlまで増量する必要があります。この値はバルプロ酸の治療濃度に近い値です。半減期が長いため、エトスクシミドは1日1回服用できます。ただし、副作用（吐き気、嘔吐）が現れた場合は、1日2～4回への切り替えが推奨されます。治療開始時には分割投与が有用であり、副作用を最小限に抑えることができます。エトスクシミドの用量依存性で最もよく見られるのは腹部不快感です。さらに、この薬は食欲不振、体重減少、眠気、めまい、易刺激性、運動失調、疲労、しゃっくりを引き起こす可能性があります。一部の小児では、行動の変化、攻撃性、そして稀に幻覚、妄想、重度のうつ病といった精神的な副作用が現れることがあります。エトスクシミドの認知機能への影響は、ごく少数の研究でしか評価されていません。その影響はバルビツール酸系薬剤に比べて軽微であると考えられます。

エトスクシミドに関連する特異体質性の副作用には、皮膚発疹、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群などがあります。まれに、他の抗てんかん薬と同様に、エトスクシミドはループス様症候群を引き起こすことがあります。エトスクシミドの最も重篤でありながら稀な副作用として、再生不良性貧血や血小板減少症などの造血抑制が挙げられますが、これらの副作用は避けるべきです。この可能性があるため、本剤投与中は定期的な臨床血球数検査が推奨されます。顆粒球数の減少は、再生不良性貧血の初期症状というよりも、用量依存性の一過性反応である可能性が高いですが、この副作用については定期的なモニタリングが必要です。

エトスクシミドの長期使用による副作用は、他の抗てんかん薬に比べて少ない頻度で観察されます。甲状腺炎、腎臓への免疫障害、血清コルチコステロイド値の低下、錐体外路障害といった症例が散発的に報告されています。エトスクシミドが発作頻度の増加に寄与した症例もあります。この影響は非定型欠神発作の患者に現れ、以前は消失していた全般性強直間代発作の発現につながる可能性がありますが、ミオクロニー発作や部分発作の患者では症状の悪化が認められることが多いです。

エトスクシミドは催奇形性を引き起こす可能性があります。これは、血清タンパク質への結合性がなく親水性であるため、胎盤を通過して母乳中へ移行しやすいためです。エトスクシミド（他の抗てんかん薬と単独で使用した場合）が催奇形性を引き起こすという明確な証拠はありませんが、妊娠中にエトスクシミドを使用する際は、その治療効果が合併症のリスクを明らかに上回る場合にのみ使用してください。

欠神症状の悪化や欠神状態の発生を避けるため、エトスクシミドは徐々に中止する必要があります。

米国では、エトスクシミドは250mgカプセルと、5mlあたり250mgのシロップとして入手可能です。3歳から6歳までの小児の初期用量は1日250mg、6歳以上の小児の初期用量は500mgです。1日用量は、治療効果または毒性効果が現れるまで、3～7日ごとに250mgずつ増量し、最大1.5g/日まで増量します。治療は通常2～3回投与から開始しますが、患者の忍容性が良好であれば、1回投与に切り替えることができます。最適用量は通常、1日20mg/kgです。

その他のスクシンイミド

エトスクシミドに加えて、メトスクシミドとフェンスクシミドという2種類のスクシンイミドが臨床現場で使用されています。エトスクシミドは、実験動物におけるペンチレンテトラゾール発作モデルにおいて他のスクシンイミドよりもやや活性が高く、ヒトの欠神発作に対してより効果的です。一方、メトスクシミドは、最大電撃誘発性発作においてスクシンイミドの中で最も効果的です。そのため、部分発作の治療において第二選択薬として推奨されています。

メトスクシミドは経口投与後、良好に吸収され、投与後1～4時間で血中濃度の最高値に達します。本剤は肝臓で速やかに代謝され、尿中に排泄されます。活性代謝物であるN-デスメチルメトスクシミドの半減期は40～80時間です。他のいくつかの代謝物も臨床効果を有する可能性があります。メトスクシミドの作用機序はエトスクシミドと類似していると考えられます。

メトキシミドは欠神発作に適応があり、この疾患の第二選択薬または第三選択薬として使用されます。また、治療抵抗性の複雑部分発作の治療にも使用されます。治療は通常、1日300 mgから開始し、治療効果または毒性効果が現れるまで1～2週間ごとに150～300 mgずつ増量し、最大1日1200 mgまで増量します。メトキシミドの血清濃度は通常、測定不可能なほど低く、N-デスメチルメトキシミドの治療濃度は10～50 μg/mLです。メトキシミドは、フェニトインおよびフェノバルビタールの血清濃度を上昇させ、カルバマゼピンから10,11-エポキシドへの変換を促進します。

メトスクシミドの副作用は比較的多く、眠気、めまい、運動失調、胃腸障害、血球減少、皮膚発疹（スティーブンス・ジョンソン症候群を含む）などが挙げられます。エトスクシミドと同様の副作用が起こる可能性もあります。

フェンスクシミドは欠神発作に適応がありますが、他の発作型に対する第二選択薬または第三選択薬として使用されることもあります。本剤は500mgカプセルで販売されています。初期用量は通常500mg/日で、その後効果が得られるまで3～7日ごとに増量し、成人では1回1gを1日3回まで増量します。副作用はエトスクシミドおよびメトスクシミドと同様です。

フェルバメート

フェルバメート（2-フェニル-1,3-プロパンジオールジカルバメート）は、バルプロ酸に次いで広く導入された最初の抗てんかん薬です。現在、この薬を処方する前に、患者に副作用の可能性について説明し、インフォームド・コンセントを得ることが義務付けられています。近年、この薬の人気はやや高まっています。

フェルバメートは、ベンゾジアゼピン系薬剤の登場以前に広く使用されていた精神安定剤メプロバメートの類似体として開発されました。フェルバメートは、マウスおよびラットの最大電撃誘発性発作、ならびにペンチレンテトラゾール誘発性発作に対して有効ですが、ペンチレンテトラゾール誘発性発作に対する効果はペンチレンテトラゾール誘発性発作には劣ります。フェルバメートはまた、他のけいれん誘発性発作を抑制し、扁桃体のキンドリング活性化を阻害し、マウスの大脳皮質における水酸化アルミニウムの作用によって引き起こされる局所運動発作を軽減します。フェルバメートは動物毒性試験において安全であることが示されているため、薬剤の忍容性が良いという誤った確信につながっています。

フェルバメートは、ニューロンのナトリウムチャネルおよび興奮性アミノ酸受容体と相互作用します。フェルバメートのナトリウムチャネルに対する作用は、カルバマゼピンおよびフェニトインの作用に類似しています。フェルバメートは、おそらくチャネルの不活性状態を延長させることにより、ニューロンの持続的な放電を抑制します。また、フェルバメートは、脳内のNMDA型グルタミン酸受容体の活性を制御するグリシン結合部位を遮断します。さらに、フェルバメートはキスカル酸グルタミン酸受容体を直接遮断します。これらの作用により、フェルバメートは神経保護作用および抗てんかん作用を有する可能性があります。

フェルバメートは、水溶性が低いにもかかわらず、経口投与後、良好に吸収されます。親油性のため、血液脳関門を容易に通過し、脳脊髄液中の濃度は血清中濃度とほぼ等しくなります。投与量の約25%が血清タンパク質に結合し、消失半減期は1～22時間です。本剤は自身の代謝を担う酵素を誘導しないと考えられていますが、他の薬剤がミクロソーム酵素を誘導する場合、フェルバメートの消失半減期は20時間から14時間まで短縮する可能性があります。フェルバメートの分布容積はおよそ0.8 L/kgです。薬物濃度と治療効果の間に明確な相関関係は確立されていませんが、臨床試験では治療濃度は40～100 μg/mLの範囲にある可能性があることが示されています。

フェルバメートは、肝ミクロソーム酵素系によって一次代謝を受ける。肝ミクロソーム酵素を誘導し、これらの酵素の基質となる他の薬物の代謝を促進する可能性がある。フェルバメートの代謝物には、モノカルバメート、抱合型フェルバメート、および少量で生成される他のいくつかの化合物が含まれる。吸収された量の約50%は未変化体として尿中に排泄される。

フェルバメートと他の薬剤との相互作用は臨床的に重要な場合があります。一般的に、フェルバメートは他の抗てんかん薬、特にフェニトイン、バルプロ酸、バルビツール酸の血清濃度を20～50%上昇させます。カルバマゼピンと併用した場合、カルバマゼピン自体の濃度は低下しますが、10,11-エポキシドの濃度は通常上昇します。これらの相互作用の一部は、カルバマゼピン、10,11-エポキシド、およびフェニトインの代謝に関与するエポキシド加水分解酵素のレベルで発生します。一方、フェニトインとカルバマゼピンはフェルバメートの代謝を促進し、その結果、フェルバメートの血清濃度が15～30%低下します。フェルバメートは、他の薬剤の血清濃度にも影響を与え、特に同じミクロソーム酵素と競合する場合に顕著です。特に注目すべきは、フェルバメートがクマジンの代謝を遅らせ、その効果を増強する可能性があることです。

フェルバメートの有効性は、主に二次性全般化発作の有無にかかわらず部分発作を対象として評価されました。フェルバメートは術前検査に使用された最初の抗てんかん薬であり、術前モニタリングの終了時に患者に投与されました。この薬は、部分発作を有する患者の40～45%に良好な効果を示しました。外来患者を対象とした研究では、バルプロ酸と比較したフェルバメートの部分発作に対する有効性が実証されました。別の研究では、以前使用されていた抗てんかん薬に抵抗性を示す多形性発作（強直性発作、脱力性発作、その他）を有するレノックス・ガストー症候群の患者における有効性が示されました。小規模な臨床試験では、フェルバメートが欠神発作および若年性ミオクロニーてんかんにも有効である可能性も示されており、広域スペクトルの抗てんかん薬として考えられています。

フェルバメートは400mg錠と600mg錠で入手可能です。重篤な毒性作用のリスクがあるため、他の治療法が効果がないことが証明された場合にのみ処方する必要があります。状況の緊急性に応じて、治療は1日2回、300mgまたは600mgの用量から開始します。その後、1～2週間ごとに300～600mgずつ増量し、通常は1日3回、1200mgまで増量します。効果を得るためにより少ない用量が必要な患者もいれば、4800mg/日または個人の耐容閾値まで増量する必要がある患者もいます。小児の場合、初期用量は1日15mg/kgで、その後は毎週30～45mg/kgずつ増量し、最大3000mg/日まで増量します。この薬を食事と一緒に服用すると、消化管からの副作用の可能性を減らすことができます。フェルバメートを服用している患者は、定期的に血液検査と肝機能検査を受ける必要があります。

ラットを用いた毒性試験では、フェルバメートの致死量を特定することはできませんでした。なぜなら、この薬を大量に投与しても危険な合併症は発生しなかったからです。しかし、実際に使用してみると、患者に非常に重篤な副作用を引き起こす可能性があることが判明しました。用量依存性の副作用には、胃腸障害、体重減少、頭痛、不眠症、小児の行動変化などがあります。フェルバメートは、他の抗てんかん薬と比較して、認知機能や全体的な活動レベルへの悪影響が少なく、学習能力や記憶力の向上にも寄与します。体重減少は一部の患者にとって望ましい効果ですが、他の患者にとっては好ましくない効果です。不眠症が発生した場合、最終投与を日中にずらす必要があることがよくあります。吐き気の可能性があるため、この薬は食事またはスクラルファートと一緒に服用する必要があります。頭痛には、従来の鎮痛剤が使用されます。フェルバメートを他の薬剤と併用した場合、薬物相互作用の可能性によって副作用が発生する可能性が大幅に高まります。

フェルバメートの販売開始前に、約 1,500 人の患者が臨床試験に登録され、そのうち 366 人が 2 件の単剤療法試験でこの薬剤を投与されました。これらの試験では、平均して約 1 年間、患者がこの薬剤による治療を受けました。有害事象のため、12 パーセントの患者が臨床試験から脱落しました。さらに、一過性の白血球減少症、血小板減少症、または貧血が数例認められましたが、血球数や肝機能検査に有意な異常は認められませんでした。臨床試験では再生不良性貧血は認められませんでした。しかし、現在までに、フェルバメートに関連する再生不良性貧血が 31 例報告されています。すべて 1994 年に発生しました。1995 年から 1997 年の間には、製造業者から追加の症例は報告されていません。平均して、再生不良性貧血は、フェルバメートの開始後 6 か月 (範囲、2.5 か月から 12 か月) に診断されました。この合併症を発症した患者のほとんどは、既存の免疫疾患を有していましたが、重篤な疾患を患っていた患者や、他の抗てんかん薬による血液合併症の既往歴を持つ患者もいました。しかしながら、再生不良性貧血の発症を規定する特定の予後因子は発見されませんでした。再生不良性貧血患者31名のうち、8名がこの合併症により死亡しました。

14名の患者において、フェルバメート投与開始から0.5～10ヶ月後に重度の肝毒性が発現しました。これらの患者のほとんどは複数の薬剤を併用していましたが、フェルバメート単独投与を受けている患者も数名いました。

再生不良性貧血および肝障害のリスクにより、フェルバメートの使用は大幅に制限され、市場からの撤退に至りそうになりました。しかし、多くの患者およびその支援団体は、これが場合によっては唯一の効果的で忍容性の高い治療であると信じ、フェルバメートが入手可能なままであるよう強く求めました。しかし、リスクを考慮して、患者はフェルバメートを処方される前にインフォームドコンセント書に署名するよう求められます。製造業者は、フェルバメートを服用中、1～2週間ごとに定期的な全血球計算と肝機能検査を推奨していますが、これはほとんどの患者にとって不便です。合併症のリスクは治療開始から1年後には減少すると考えられているため、それ以降は臨床検査によるモニタリングの必要性は減少します。さらに、臨床検査によるモニタリングによって再生不良性貧血または肝毒性の発生率が減少するという証拠はありません。しかし、医師と患者は、両者に受け入れられる臨床検査スケジュールを作成する必要があります。患者とその家族には、異常な感染症状、出血、あざ、顔色の蒼白、黄疸などが見られた場合は速やかに報告する必要があることも警告する必要があります。

フェルバメートは、400 mg および 600 mg の錠剤、および 5 ml 中に 600 mg を含む経口投与用の懸濁液の形で入手できます。

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ガバペンチン

ガバペンチン（1-アミノメチルシクロヘキサン酢酸塩）は、1993年に米国で実用化されました。この薬剤はGABAの類似体であり、そのシクロヘキサン環構造は脳への浸透を促進するように設計されています。ガバペンチンは、部分発作および二次性全般化発作の補助薬として、また疼痛症候群、双極性障害、むずむず脚症候群など、てんかん以外の多くの疾患の治療薬として使用されています。

ガバペンチンはGABA類似体として開発されましたが、GABA受容体およびこの神経伝達物質の合成・分解を担う酵素に対する親和性は低く、GABAを介した抑制性シナプス後電位への影響も最小限です。ガバペンチンは、アミノ酸輸送系に作用することで細胞内GABA濃度を上昇させることで作用すると考えられています。この輸送系は、L-フェニルアラニンやロイシンなどの大きな中性アミノ酸を輸送するもので、ニューロンやグリア細胞の膜に存在しています。ガバペンチンが小腸や脳内の輸送体と相互作用するメカニズムは、現在も研究が進められています。脳内での放射性ガバペンチンの結合部位は、既知の神経伝達物質や神経調節物質の結合部位とは異なります。ガバペンチンは、大脳新皮質の表層、海馬の樹状突起領域、および小脳の分子層に強く結合します。実験モデルでは、最大の抗けいれん効果は静脈内投与後数時間で発現することが確認されています。この時間は、ガバペンチンが別の物質に変換されるか、細胞の極めて重要な部位で有効な薬剤濃度に達するまでに必要な可能性があります。ガバペンチンは脳内のニューロンのナトリウムチャネル、モノアミン放出、およびカルシウムイオンチャネルにいくらかの影響を与えますが、その治療効果がこれらのメカニズムに関連している可能性は低いと考えられます。ガバペンチンはクエン酸回路のアミノ酸と相互作用し、ニューロンから放出されるグルタミン酸の量に影響を及ぼすと考えられています。また、ガバペンチンは状況によっては神経保護効果も示す可能性があると考えられています。

実験モデルにおいて、ガバペンチンは最大電撃誘発性発作の遮断においてフェニトインと同等の効力を示した。しかし、ペンチレンテトラゾール発作に対する効果は中程度であり、ラットの欠神モデルや光感受性ヒヒのミオクロニー発作には効果がなかった。ガバペンチンは、N-メチル-D-アスパラギン酸とともにげっ歯類に投与すると、てんかん閾値を上昇させ、死亡率を低下させた。さらに、げっ歯類において大脳辺縁系のキンドリング活性化によって誘発されるてんかん発作を減弱させた。これらのデータは、ガバペンチンが部分発作および二次性全般化発作に最も効果的であることを示唆している。

ガバペンチンの吸収は用量増加に伴って増加しますが、吸収される薬物の割合は減少します。この非線形関係は、薬物吸収を媒介する消化管内のL-芳香族アミノ酸トランスポーターの飽和によるものと考えられています。したがって、1日4800 mgを超える用量増加でも、血清中の薬物濃度はわずかにしか上昇しません。ガバペンチンは血清タンパク質にほとんど結合せず、尿および便中に未変化体のまま排泄されます。ガバペンチンは代謝されないため、肝ミクロソーム酵素を阻害または誘導しません。これらの特性により、薬物相互作用の可能性は低く、薬物動態試験および臨床経験の両方で実証されています。他の抗てんかん薬はガバペンチンの血中濃度に大きな影響を与えず、逆もまた同様です。制酸剤との併用によりガバペンチンの吸収が約20%減少し、シメチジンは血清中のガバペンチン濃度を10%上昇させますが、これらの相互作用は一般的に臨床的に問題となるものではありません。ガバペンチンはエストロゲンの代謝を変化させないため、避妊効果を弱めることはありません。

ガバペンチンの半減期は5～8時間であるため、1日に3～4回服用する必要があります。血中ガバペンチン濃度は臨床効果と明確な相関関係はありませんが、治療濃度は2～4mcg/mlの範囲にあると考えられています。場合によっては、血中濃度を10mcg/mlまたは個人の耐性閾値まで増加させる必要があります。

ガバペンチンを600～1800 mgの用量で投与した場合の有効性を評価するため、少なくとも5件の対照試験が実施され、長期安全性試験もいくつか実施されています。以前に処方された薬に抵抗性の発作患者のうち約20～30%は、ガバペンチンの追加によく反応し、ベースラインと比較して発作頻度が50%以上減少します。臨床経験では、2400～4800 mg/日の用量でこの薬を使用すると、好ましい治療比率を維持しながら薬に対する良好な反応を示す患者の割合が増加しますが、これらのデータは対照試験によって確認される必要があります。小規模臨床試験では、欠神発作、ミオクロニー発作、および脱力発作に対するガバペンチンの有効性を実証できませんでした。この薬は米国で単剤療法として正式に承認されていませんが、ガバペンチン単剤療法の有効性に関する研究が2件完了しています。ある試験では、入院患者を対象に、術前モニタリングを用いてガバペンチンを3600mg/日まで迅速に漸増投与しました。部分発作および二次性全般化発作において、ガバペンチン単独療法はプラセボよりも効果的でした。しかし、外来患者を対象とした試験では有効性は示されませんでした。これは、カルバマゼピンの投与中止時に多くの患者で発作が増加し、ガバペンチンの有効性に影響を与えたため、試験プロトコルに誤りがあったためと考えられます。

ガバペンチンは、100、300、400 mgの錠剤で入手できます。経口または非経口用の液体フォームは開発されていません。製造業者は、治療初日に300 mgを1日1回、2日目に同じ量を1日2回服用し、3日目からは1日3回服用することを推奨しています。ただし、たとえば、1日3回300 mgの用量で治療を開始する場合など、より迅速な用量漸増は通常十分に耐容されます。耐容性が良好であれば、効果が達成されるまで、1日の用量を3〜7日ごとに300 mgずつ増やすことができます（通常は1日1800 mgまで）。ただし、臨床経験では、一部の患者では3600 mg /日以上の高用量が有効であることが示されています。薬物の血清中濃度をモニタリングすることは有効用量の選択に役立ちませんが、患者のコンプライアンスを評価するため、またはその他の適応症のために決定されることがあります。治療濃度の範囲は2～10mcg/mlです。ガバペンチンを追加しても、他の抗てんかん薬の用量調整は通常必要ありませんが、個別に調整する必要があります。ガバペンチンを他の薬剤に追加した場合、たとえ薬剤の血中濃度が変化しないとしても、薬力学的相互作用（例：ガバペンチンをカルバマゼピンに追加した場合のめまいの増強、ガバペンチンを他のほとんどの抗てんかん薬と併用した場合の眠気の増強）が時々発生します。ガバペンチンを使用する場合、全血球計算の頻繁なモニタリングは通常必要ありませんが、定期的に全血球計算と肝酵素検査を行うことが有用であると考える医師もいます。

動物毒性試験では、ガバペンチンはラットでは最大8g/kg、サルでは最大1.25g/kgの用量で急性投与した場合、良好な忍容性を示すことが示されています。ガバペンチンを投与された雄のウィスターマウスでは、過形成または良性と考えられる膵腺房細胞の腫瘍が発生しました。しかし、これらの腫瘍は死亡率には寄与せず、種特異的な合併症であると考えられます。ガバペンチンがヒトにおいて膵臓癌のリスクを高めるという証拠はありません。

用量依存性の副作用としては、眠気、運動失調、めまい、疲労などが挙げられます。一部の症例では胃腸障害が報告されています。二重盲検プラセボ対照試験において、ガバペンチンを投与された患者の試験中止率はプラセボを投与された患者と比較して有意に高くなく（5%未満）、本剤の忍容性は良好であることが示されました。

ガバペンチンはこれまでに約45万人・年にわたって使用されています。皮膚発疹や血球数減少などの特異体質性副作用が散発的に報告されていますが、重篤なアレルギー反応は極めてまれです。妊娠中のこの薬剤の安全性は不明です。総じて、ガバペンチンは忍容性と安全性の点で他の抗てんかん薬よりも著しく優れています。

ラモトリギン

ラモトリギン（3,5-ジアミノ-6-2,3-ジクロロフェニル-1,2,4-トリアジン）は、最近導入された抗てんかん薬です。当初は葉酸合成阻害剤として開発されました。これは、この作用がフェニトインおよびフェノバルビタールの抗てんかん作用と関連していると考えられていたためです。しかし、現在では、葉酸代謝への影響がラモトリギンの主な作用機序ではないことが明らかになっています。

ラモトリギンは、実験動物において、最大電気ショック、キンドリング活性化、および光感受性発作によって誘発される発作を阻害します。また、ペンチレンテトラゾール誘発性発作にも、比較的弱いながらも効果があります。

ラモトリギンは、フェニトインやカルバマゼピンと同様に、持続的な高頻度ニューロン放電を遮断します。この作用は、ニューロン内の電圧依存性ナトリウムチャネルに作用し、細胞の不応期を延長させることによると考えられています。ラモトリギンはグルタミン酸の放出も阻害するため、神経保護作用の可能性が示唆されています。脳内の塩素イオンチャネルやGABA作動性、ドパミン作動性、ノルアドレナリン作動性、ムスカリン作動性、アデノシン作動性には影響を与えないようです。

ラモトリギンは経口投与後（食事の有無にかかわらず）良好に吸収されます。バイオアベイラビリティはほぼ100%です。血清中濃度は投与後2～3時間で最高値に達します。ラモトリギンの55%は血清タンパク質に結合しています。分布容積は0.9～1.3 L/kgです。ラモトリギンは肝臓で主にグルクロン酸抱合によって代謝されます。主な代謝物である2-N-グルクロン酸抱合体は尿中に排泄されます。ラモトリギンの排泄は用量に対して直線的であり、一次速度論に相当します。

ラモトリギンは他の抗てんかん薬の血清中濃度にほとんど影響を与えませんが、肝酵素の活性を促進または阻害する薬剤は、ラモトリギンの代謝に重大な影響を与える可能性があります。そのため、ラモトリギンを単独で投与した場合の半減期は24時間ですが、肝酵素を誘導する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど）と同時に服用すると、半減期は12時間に短縮されます。一方、肝ミクロソーム酵素系の阻害剤であるバルプロ酸は、ラモトリギンの半減期を60時間まで延長します。そのため、1日のラモトリギン投与頻度は、併用する薬剤によって異なります。ラモトリギンは自身の代謝を誘導しますが、これが臨床的に意義があるかどうかは不明です。

ラモトリギンは米国では1994年に臨床診療に導入されましたが、他の国では以前から使用されていました。米国での臨床試験では、部分全般発作および二次性全般化発作の補助薬としてのラモトリギンの有効性が確認されています。3件の大規模研究では、患者の20～30%でベースラインと比較して発作頻度が50%以上減少したと報告されています。平均では、1日300～500 mgの投与で発作頻度は25～35%減少しました。最近のいくつかの臨床試験では、ラモトリギンは単剤療法としても使用できることが示されています。小規模な臨床試験と臨床経験から、部分全般化発作および二次性全般化発作だけでなく、欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作、多形性発作にも効果がある可能性が示唆されています。臨床試験では、ラモトリギンがレノックス・ガストー症候群に有効であることも示されています。この薬は主に部分発作および二次性全般化発作の治療に用いられますが、治療抵抗性の一次性全般化発作に対する有用な代替薬と考える臨床医もいます。慢性疼痛症候群、双極性障害、運動障害、神経変性疾患など、てんかん以外の疾患への使用に関する報告は散発的に存在します。しかしながら、これらの疾患におけるラモトリギンの有効性と安全性は正式に証明されていません。

ラモトリギンは、25、100、150、200mg錠が販売されています。単独療法では、有効量は通常300～500mg/日です。バルプロ酸と併用すると血中濃度が2倍になる可能性があるため、用量設定の際には規定範囲の下限値を守る必要があります。しかし、用量範囲の上限値は明確に定義されていません。場合によっては、1g/日以上の用量で処方されることもあります。血中濃度は治療効果または毒性効果とあまり相関していませんが、経験上、2～10mcg/ml（他のデータでは2～20mcg/ml）の範囲に維持することが推奨されています。

ラモトリギンによる治療は、皮膚の発疹を避けるため、徐々に開始する必要があります。製造業者は、16歳以上の患者には、1日50 mgの服用から治療を開始し、2週間後に100 mg/日に増量することを推奨しています。この用量も2週間維持し、その後は1～2週間ごとに必要なレベルまで100 mgずつ増量します。用量調節が急速すぎると、皮膚の発疹が生じる可能性があります。より緩やかな用量調節では、まず25 mgを1週間服用し、その後毎週25 mgずつ増量して、1日100～200 mgに達するまで続けます。その後、100 mg錠に切り替え、2週間ごとに1日100 mgずつ増量し、望ましい臨床効果が得られるまで続けます。患者が同時にバルプロ酸を服用している場合、ラモトリギンによる治療は1日おきに25 mgの投与から開始され、2週間後に1日25 mgの投与に切り替え、さらに2週間後に臨床効果が得られるまで1～2週間ごとに25～50 mgずつ投与量を増やしていきます。ラモトリギン投与量の漸増期間中は、通常、他の抗てんかん薬の投与は同じ用量で継続され、ラモトリギンの投与量が有効用量範囲の下限（200～300 mg/日）に達した場合にのみ、用量を調整するか、他の薬剤の投与を中止します。単独療法およびバルプロ酸との併用療法では、ラモトリギンは1日1回処方できます。フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェルバメート、および肝ミクロソーム酵素を誘導する他の薬剤との併用では、ラモトリギンは1日2回処方されます。

ラモトリギンの主な副作用は皮膚の発疹で、単純な麻疹状または斑状丘疹状発疹の形をとる場合もあれば、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症などのより広範で重篤な病変の形をとる場合もあります。対照臨床試験では、成人における皮膚合併症の発生率は 10% (プラセボ群では 5%) でした。この発生率は、カルバマゼピンおよびフェニトインのいくつかの臨床試験で見られたものと一致していることに留意する必要があります。最近、ラモトリギンの作用に敏感な可能性のある小児における重篤な皮膚合併症の可能性について警告が発出されました。これにはスティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症が含まれます。いくつかの小規模臨床試験では、重篤な皮膚合併症の発生率は小児で 40 人に 1 人、グループ全体では 200 人に 1 人という高い割合でした。したがって、16歳未満の小児に本剤を処方する前に、患者とその家族は、薬剤使用に関するインフォームド・コンセントを得た上で、皮膚発疹の可能性について警告を受ける必要があります。ラモトリギンをバルプロ酸と併用すると、発疹のリスクが高まります。成人では、発疹の発生確率は用量増加の速度に依存し、用量を減量し、その後ゆっくりと漸増していくことで発疹が消失する場合もあります。

ラモトリギンの主な用量依存性毒性作用は中枢神経系機能障害に関連しており、運動失調、調節障害、めまい、錯乱、疲労などが含まれます。吐き気や嘔吐も時折報告されています。以前服用していた抗てんかん薬にラモトリギンを追加投与した場合の有効性を評価する試験では、被験者の10%で投与中止が必要となりました（プラセボ投与では8%）。欧州で行われた単剤療法試験では、ラモトリギンは忍容性に優れており、比較的よくみられた重大な副作用は皮膚発疹のみでした。ラモトリギンによる血液学的および肝毒性の合併症はまれです。その他の副作用は通常まれですが、せん妄、妄想、舞踏アテトーゼ、性欲および性機能の変化、発作頻度の逆説的増加などがあります。毒性試験において、ラモトリギンはイヌにおいて不整脈を引き起こしました。これはおそらく、ヒトでは形成されないN-2-メチル抱合体に起因すると考えられます。ヒトにおける不整脈の報告は散発的に見られますが、この合併症の発生率は低いです。

ラモトリギンは、25、100、150、200 mg の錠剤、および 5 mg と 25 mg のチュアブル錠として入手可能です。この薬剤は溶解液として入手できません。米国では、ラモトリギンは 16 歳未満の個人への使用は正式に承認されていませんが (レノックス・ガストー症候群の場合を除く)、他の国ではこの年齢層で使用されています。バルプロ酸を含まない肝酵素誘導剤を服用している小児では、ラモトリギン治療は 2 mg/kg/日の用量で開始する必要があります。2 週間後、5 mg/kg/日に増量し、さらに 2 週間後、臨床効果が得られるまで 1 ～ 2 週間ごとに 2 ～ 3 mg/kg/日ずつ用量を増量します。維持量は通常 5 ～ 15 mg/kg/日です。単剤療法の場合、最初の2週間は0.5 mg/kg/日、その後2週間は1 mg/kg/日を服用し、その後徐々に2～10 mg/kg/日まで増量することが推奨されます。バルプロ酸と併用する場合、小児におけるラモトリギン治療は、0.2 mg/kg/日（2週間）から開始し、その後0.5 mg/kg/日に増量し、これも2週間処方します。その後、臨床効果が得られるまで1～2週間ごとに0.5～1 mg/kg/日ずつ増量します。維持量は通常1～15 mg/kg/日です。1日用量は通常、2回に分けて服用します。

トピラマート

トピラマート（2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチルベンゼン)-ベータ-O-フルクトピラゾンスルファメート）は、他の抗てんかん薬とは大きく異なる化学構造を有しています。RWジョンソン製薬研究所が米国国立衛生研究所てんかん部門と共同で開発しました。トピラマートは部分発作および二次性全般化発作の治療薬として用いられますが、より広範な発作への応用が期待されています。認知機能への悪影響の可能性があるため、使用が制限される場合もあります。

トピラマートは、ラットの最大電撃誘発性発作に対して活性を示し、ペンチレンテトラゾール、ビククリン、またはピクロトキシン誘発性発作に対しても、より低い効果を示す。トピラマートは炭酸脱水酵素を阻害するが、この作用が抗てんかん作用の主たる機序ではないと考えられる。より重要なのは、脳内のGABA受容体を介した塩化物流入を増加させ、グルタミン酸受容体のAMPAサブタイプを阻害する作用である。

トピラマートは経口投与後（食事の有無にかかわらず）良好に吸収されます。投与後2～4時間で血清中濃度が最高値に達します。薬剤の約15%が血清タンパク質に結合します。トピラマートは肝臓で代謝される量はわずかで、約80%は尿中に未変化体として排泄されます。半減期は18～24時間であるため、1日2回服用する必要があります。本剤の血中濃度治療域はまだ確立されていません。フェニトインおよびカルバマゼピンは薬剤のクリアランスを増加させるため、血中濃度を低下させます。一方、トピラマートはフェニトインおよびカルバマゼピンの血中濃度を約20%上昇させますが、血中エストロゲン濃度を低下させます。

トピラマートは、主に部分発作および二次性全般化発作の治療薬として研究されてきました。既存の抗てんかん薬にトピラマートを追加し、1日20～1000mgの用量で柔軟な投与量で投与する多施設共同二重盲検対照試験が3件実施されています。他の試験では、トピラマートを1日1600mgまでの用量で試験しました。その結果、ガバペンチンやラモトリギンは臨床現場で最適とされる用量よりも大幅に低い用量で試験されましたが、400mg/日を超える用量では薬効が著しく向上しないことが示されました。400mg/日を超える用量では、トピラマートは錯乱や言語遅延などの重篤な副作用を引き起こす可能性がありますが、薬効をさらに高めることはありません。もちろん、この規則には例外もあります。

小規模臨床試験および個別の臨床観察から、トピラマートは広範囲の抗てんかん作用を有し、欠神発作、脱力発作、ミオクロニー発作、強直発作に有効である可能性があることが示されています。しかし、これらのタイプのてんかんに対する本薬の有効性は、対照臨床試験によって証明される必要があります。近年、トピラマートは、他の抗てんかん薬に抵抗性のある点頭てんかんおよびレノックス・ガストー症候群の小児に有効であることが示されています。

製造業者は、トピラマート治療を1日2回50 mgの用量で開始することを推奨しています。しかし、多くの臨床医は、用量を急速に増やすと認知障害につながる可能性があると考えています。そのため、治療は多くの場合25 mg/日から開始し、その後1～2週間ごとに1日の用量を25 mgずつ増やします。この薬は、1日100 mgの用量で治療効果が得られる成人もいますが、200～400 mg/日の用量で効果が最も高くなります。1日の用量は2回に分けて服用する必要があります。このような条件下では、治療抵抗性発作の患者の約40～50%で、ベースラインと比較して発作頻度が50%以上減少することが認められます。トピラマートは単剤療法としても有効である可能性があると考えられていますが、この可能性を検討する臨床試験はまだ完了していません。

トピラマートの副作用は、主に中枢神経系への作用に関連しています。具体的には、錯乱、眠気、運動失調、めまい、頭痛などが挙げられます。複数の薬剤を併用する場合や、用量を急速に増量する場合は、副作用のリスクが高まります。トピラマートによる認知障害の発生率は30%に達します。認知障害には、思考力や発話力の低下、記憶喪失、言語理解障害、見当識障害などの症状が含まれます。これらの症状は、時間の経過とともに、または用量を減らすことで軽減する可能性があります。

トピラマートに関連して、胃腸機能障害、皮膚発疹、尿路結石症、重篤な精神疾患の合併症が散発的に報告されています。妊娠中のトピラマートは安全とは言えません。実験動物において、胎児に奇形を引き起こすことが示されています。

トピラマートは25mg、100mg、200mgの錠剤で入手可能です。この薬剤は溶液状態では製造されません。

ベンゾジアゼピン

てんかん発作の治療に最も一般的に用いられるベンゾジアゼピン系薬剤には、ジアゼパム、クロナゼパム、ロラゼパム、クロラゼプ酸などがあります。これらの薬剤の利点は、作用が速く、負荷（ショック）投与を必要としないことです。非経口（静脈内）投与用のジアゼパムとロラゼパムは、てんかん重積状態の治療に選択される薬剤です。ベンゾジアゼピン系薬剤は、数週間使用すると効果が低下し、効果を維持するために投与量を増やす必要があるため、通常、長期の抗てんかん療法には使用されません。しかし、他の治療法が効かない脱力発作、ミオクロニー発作、または発作に対しては、他に選択肢がない場合、ベンゾジアゼピン系薬剤の長期使用が必要になることがあります。発作頻度が急激に増加している時期には、1～2日間のベンゾジアゼピン系薬剤の追加投与が有効な場合があります。このアプローチは、1回の発作の直後に2回目の発作が起こることが分かっている場合や、月経中に起こる場合にも用いられます。通常使用される抗てんかん薬はジアゼパムで、2～5mgを4～6時間ごとに服用します。クロナゼパムは通常、0.5～2mgを1日3回経口投与します。ロラゼパムは0.5～1.0mgを必要に応じて繰り返し投与し、発作が抑制されるまで投与します。1日投与量は最大4mg/日まで可能です。

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チアガビン

チアガビンは米国で最近、部分発作および二次性全般化発作の治療薬として正式に認可され、その作用プロファイルはフェニトイン、カルバマゼピン、ガバペンチンに類似しています。欠神発作およびミオクロニー発作には効果がないようです。他の抗てんかん薬に抵抗性のある患者の約 20～30% がチアガビンに反応します。この薬は忍容性に優れています。眠気、思考障害、めまいは散発的に報告されているのみです。チアガビンの使用による発作頻度の増加や数件の重篤な精神医学的合併症の報告もありますが、これらの現象がチアガビンの使用に関連するのか、基礎疾患の重症度によって説明されるのかは不明です。半減期が短いため、この薬は 1 日に 3 ～ 4 回投与する必要があります。治療は 1 日 4 mg の用量で開始します。その後、効果が得られるまで毎週 4 ～ 8 mg ずつ増量し、最大 56 mg/日まで増量します。

ビガバトリン

GABAの構造類似体であるビガバトリンは、欧州諸国では1989年から使用されていますが、米国では1997年にFDAの承認を取得しました。ビガバトリンは部分発作および二次性全般化発作に最も効果的であると考えられていますが、他のいくつかのてんかん症候群、例えば他の薬剤で制御できない点頭てんかんの小児などにも広く使用されています。ビガバトリンは、難治性部分発作の患者に追加投与されることが多く、そのような患者の40～50%に効果があります。全体として、他の多くの抗てんかん薬よりも忍容性に優れています。

ビガバトリンの副作用には、めまい、歩行時のふらつき、眠気、思考力や記憶力の低下などがありますが、これらの副作用は、多くの従来の薬剤に比べると一般に軽度です。少数の患者はうつ病やその他の重篤な精神合併症を発症しますが、薬の投与を中止すると回復します。視神経または網膜の損傷が原因であると考えられる視野欠損が、ビガバトリンを服用している一部の患者に発生し、不可逆的となる場合があります。米国でのこの薬剤の登録は、動物での毒性データでこの薬剤が脳にミエリン浮腫を引き起こすことが示されたため遅れました。この薬剤を高用量で投与したラットやイヌ、おそらくサルでもこの症状が見られましたが、ヒトでは同様の合併症は観察されていません。この影響は可逆的で、磁気共鳴画像法や誘発電位検査で検出できます。この薬剤の臨床経験は20万人年を超えると推定されていますが、ミエリン損傷の症例は報告されていません。治療は500mgを1日2回投与することから開始し、効果が現れるまで数週間かけて増量します。ほとんどの場合、有効用量は1日2000～3000mg（2回投与）です。

てんかん治療のためのその他の薬剤

現在、ゾニサミド、レマセミド、UCB L059、ロシガモン、プレガバリン、ルフィナミド、ガナキサロン、スティリペントールなど、いくつかの抗てんかん薬が臨床試験中です。新薬は、既存薬と比較して、有効性、安全性、忍容性、使いやすさ、そしてコストにおいて明らかな優位性を示さなければならないため、これらの薬剤すべてが広く医療現場に導入される可能性は低いでしょう。

新たに利用可能になった薬剤はどれも従来の薬剤に比べて大きな利点はありませんが、てんかん患者にとって、5～10年前と比べて薬物療法の選択肢は広がりました。これらの薬剤の臨床経験が増えるにつれて、より安全で効果的なてんかん治療レジメンが開発されるでしょう。