抗レトロウイルス薬

抗レトロウイルス薬は、臨床的および検査上の適応に基づいて患者が開始する必要があります。

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ヒドロキシウレアの役割は何ですか?

ヒドロキシウレアは非常に大きな関心を集めており、抗ウイルス療法における補助剤としての潜在的な役割を評価する研究が継続されるでしょう。ヒドロキシウレアは、様々な高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の成分として使用されてきました。特に、ジダノシン（DDL）を含むレジメンでは、相乗的な抗HIV活性が認められています。

この抗レトロウイルス療法への新たなアプローチは、ヒドロキシウレアによる細胞内リボヌクレオチド還元酵素の選択的阻害を開発するものです。リボヌクレオシド還元酵素の阻害は、細胞内DNTPプールを著しく減少させます。例えば、ヒドロキシウレアは主要な抗レトロウイルス薬ではありませんが、細胞内DNTPを基質とする逆転写酵素を阻害することで、間接的にHIVの複製を阻害します。

いくつかの臨床研究において、ヒドロキシウレアは、DDLや他のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と併用した場合、HIV複製を抑制するin vitroおよびin vivoの有効性が実証されています。また、研究は、ヒドロキシウレアがCD4+ Tリンパ球標的細胞の数を制限する能力が、抗レトロウイルス薬との併用におけるin vivo活性にも寄与している可能性を示唆しています。

予備研究では、ヒドロキシウレアを含むレジメンは、HIVの一次セロコンバージョン期に開始された場合、ウイルス複製を強力に阻害することが示されています（下記参照）。小規模研究において、少なくとも1名の患者は、ヒドロキシウレア、DDL、およびプロテアーゼ阻害剤を併用した治療を受けた際に、末梢血中のプロウイルスリザーバーが非常に低く、HAART中止後もウイルス量が検出限界以下を維持しました。別の研究で、DDLとヒドロキシウレアのみを服用していた2名の患者が治療中止後に離脱症候群を発症したことが報告されています。しかし、3つ目の研究で、一次HIV感染中にヒドロキシウレアの有無にかかわらずHAARTを中止すると、血漿HIV RNA濃度が急速に高値に戻ることが明らかになりました。しかし、この研究に参加した1名の患者では、HAART中止46週後に血漿1mlあたりのHIV RNAコピー数が50未満でした。この症例は、早期治療がHIV複製の「寛解」を誘発する可能性があることを示唆しています。

HAARTにより血漿RNAレベルが検出限界以下に達した患者において、ヒドロキシウレアがHIVリザーバーに及ぼす潜在的な影響についても調査する価値がある。ヒドロキシウレアは比較的小さな分子であり、血液脳関門を通過できるため、血液精巣関門も通過することができる。

さらに、これらの抗レトロウイルス薬は、ウイルスが宿主ゲノムに統合されるために必要なステップである、全長逆転写酵素による部分的な逆転写過程を著しく阻害する可能性があります。逆転写酵素が他の細胞プールと同様に生殖管の細胞リザーバーに通常保持されている場合、ヒドロキシウレアは逆転写をさらに遅らせ、生殖管細胞へのプロウイルスの統合を減少させる可能性があります。この仮説は、ヒドロキシウレアがHIVプロウイルスリザーバーと複製ウイルスを減少または消滅させるための主要な候補薬となる可能性を示唆しています。

最近の研究では、急性HIV感染症におけるヒドロキシウレア、DDL、およびプロテアーゼ阻害剤の効果について評価が行われました。これらのレジメンは、臨床試験においてウイルス血症を検出限界以下に抑え、一部の患者において潜伏感染CD4+ T細胞を有意に減少させました。しかし、他の研究では、HIV感染症においてヒドロキシウレアを併用しないHAART（抗レトロウイルス療法）により、より多くの患者において血漿中のウイルスRNAが検出限界以下に抑えられ、潜伏感染T細胞リザーバーが減少する可能性があることが示されています。ヌクレオシド類似体のアバカビルとリンパ球増殖阻害剤のミコフェノール酸を用いた同様のアプローチも、残存HIV複製を抑制する可能性があります。

HAART中断中の免疫療法の一つにPANDAs法があります。この療法には、HIV変異を引き起こさないヒドロキシ尿と、HIV変異を引き起こす代償性DDLが含まれます。これにより、間欠HAART療法は制御されます。著者ら（Lor F. et al., 2002）は、インターフェロン濃度の上昇に着目しています。この作用機序は、特異的抗原としてT細胞を誘導する「治療用」ワクチンに匹敵します。

自己ワクチン接種

• HIV免疫反応がなく、ウイルス量が多いために治療を受けていない患者
• HAARTを背景に、閾値以下のHIVレベルはHIV特異的免疫を刺激することができない。
• HAART中断中の患者は、ブースター効果により免疫反応が増加する可能性がある。
• パンダは、HIV 数が細胞性免疫反応を引き起こす閾値レベルを超えているものの、ウイルス量が閾値レベルを下回っているため、特定の免疫反応を引き起こします。

非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤

NNRTI（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬）は、HIVの複製を阻害する新しいクラスの薬剤です。これらの抗レトロウイルス薬は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬と同じ過程において作用しますが、作用機序が異なります。伸長中のDNA鎖に挿入されるのではなく、逆転写酵素の触媒部位付近に直接結合することで、HIV RNAからDNAへの変換を阻害します。このクラスの薬剤はそれぞれ独自の構造を持ちますが、いずれもHIV-1の複製のみを阻害し、HIV-2には活性がありません。

MPIOTを単独療法として使用する場合の根本的な制約は、ウイルス耐性の急速な発達に関連しています。ウイルスは様々なNNRTI（ヌクレオシド系抗レトロウイルス薬には耐性がありません）に対して交差耐性を形成する可能性があり、これが抗レトロウイルス薬の変異の発生と関連しています。NNRTIはほとんどのヌクレオシド類似体およびプロテアーゼ阻害剤と相乗効果を発揮するため、併用療法においてより効果的に使用できます。

現在、HIV 感染症の治療には、デラビルジン、ペビラピン、エファビレPC（ストクリップ）の 3 つの NMIOT が世界中で使用されています。

デラビルジン（リクルーター、アップジョン） - 抗レトロウイルス薬、100 mg の錠剤で入手可能、1 日の投与量は 1200 mg（400 mg x 3）です。薬の 51% は尿中に、44% は便中に排泄されます。

デラビルジンはシトクロムP450系によって代謝され、その酵素を阻害します。多くの一般的な薬物の代謝もシトクロム系に関連しているため、デラビルジンはフェノバルビタール、シメチジン、ラニチジン、シザンリンなどと顕著な薬物相互作用を示します。デラビルジンとDDLを同時に服用すると、両物質の血漿濃度が低下するため、デラビルジンはDDL服用の1時間前または1時間後に服用する必要があります。一方、デラビルジンとインジナビルまたはサキナビルを併用すると、プロテアーゼ阻害剤の血漿濃度が上昇するため、デラビルジップと併用する場合はこれらの薬剤の用量を減らすことが推奨されます。リファブチンおよびリファンピシンをデラビルジップと併用することは推奨されません。

デラビルジンの毒性の最も特徴的な症状は発疹です。

ネビラピン（ビラムネ、ベーリンガーインゲルハイム） - 剤形 - 200mg錠および経口懸濁液。ネビラピンは逆転写酵素に直接結合し、酵素の触媒部位を破壊し、RNAおよびDNA依存性ポリメラーゼの活性を阻害します。ネビラピンはヌクレオシド三リン酸と競合しません。抗レトロウイルス薬は、胎盤や中枢神経系を含むすべての臓器や組織に浸透します。服用方法：最初の14日間は200mg×1日1回、その後は200mg×1日2回。シトクロムP450系によって代謝されます。酵素を誘導し、その80％が尿中に排泄されます。10％は便中に排出されます。

ネビラピンへのイオン療法はHIVの耐性株を急速に形成することが知られているため、これらの抗レトロウイルス薬は抗レトロウイルス薬との併用療法でのみ使用することが推奨されています。症候性HIV感染症の小児におけるネビラピンDDLまたはAZT/DDLとの併用に関するデータがあります。研究結果によると、併用療法は概して忍容性は良好でしたが、ネビラピンを投与された患者の中には、重度の皮膚発疹のために治療を中断せざるを得ないケースもありました。周産期HIV感染症の予防におけるネビラピンの有効性をさらに検討するための臨床試験が現在実施されています。

ビラムン（ネビラピン）は、抗レトロウイルス薬併用療法の初期段階および維持段階の両方において非常に高い効果を発揮します。ビラムンは、プロテアーゼ阻害剤耐性患者と、このグループの薬剤に不耐容の患者の両方において高い効果を発揮することが非常に重要です。これらの抗レトロウイルス薬は脂肪代謝を正常化し、プロテアーゼ阻害剤の副作用を軽減する点にも注目すべきです。

Viramun は長期使用でも患者に忍容性が高く、7 年以上の使用経験があります。

• 悪影響の範囲は予測可能です。
• 精神状態に影響を与えず、脂肪異栄養症を引き起こしません。
• 維持併用療法の場合、1日服用量は1回2錠、または1回1錠を2回に分けて服用します。
• 摂取量は食物の摂取量や性質には左右されません。
• Viramune は、ウイルス量が低い場合も高い場合も、小児および成人の初期および維持抗レトロウイルス併用療法に非常に効果的であり、HIV-1 感染の周産期伝染の予防に非常に効果的で最も費用対効果が優れています。プロテアーゼ阻害剤に対する耐性が発現した患者にも効果的であり、プロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対する交差耐性はありません。

Viramun® は、90% を超える独自のバイオアベイラビリティを誇り、胎盤、神経系、母乳を含むすべての臓器や組織に素早く浸透します。

ほぼすべての抗レトロウイルス薬および日和見感染症の治療薬との併用療法の幅広い可能性。

2000年にP. Barreiroらが実施した研究では、ウイルス量が50個/ml未満の患者でプロテアーゼ阻害剤からネビラピンへの切り替えの有効性と安全性が評価されました。このようなウイルス量を持ち、プロテアーゼ阻害剤を含む治療レジメンを6か月間受けた138人の患者のうち、104人がネビラピンに切り替えられ、34人は以前の治療を継続しました。著者らは、プロテアーゼ阻害剤からネビラピンへの切り替えはウイルス学的にも免疫学的にも安全であり、入院6か月時点で患者の半数で生活の質が大幅に改善し、リポジストロフィーに伴う体型変化が改善する一方で、血清脂質異常のレベルは変わらないと結論付けました。2001年にRuizLらが実施した別の研究では、ネビラピンを含むPI連動レジメンが患者にとって効果的な代替手段であることがわかりました。ネビラピンをベースとした3剤併用療法は、患者を48週間観察した結果、持続的なHIV RNAレベルのコントロールと免疫反応の改善を達成しました。ネビラピンへの切り替えにより、A群では脂質プロファイルが有意に改善しましたが、試験終了時には両群間に差は認められませんでした。

ネビラピンは、母体から胎児へのHIVの垂直感染を予防する上で、非常に効果的で費用対効果に優れています。1回の治療コースの費用は、他の治療法（下記参照）と比較して約100分の1です。同時に、HIV感染の頻度は3～4分の1に減少します。これらの抗レトロウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤やヌクレオシドアナログとの交差耐性がなく、長期使用においても忍容性が良好です。

ネビラピンとヌクレオシド類似体（アジドチミジン、ビデックス、またはハイビッド）およびプロテアーゼ阻害剤（サキナビル、インジナビル）との相互作用では、投与量の調整は必要ありません。

ネビラピンをプロテアーゼ阻害剤、経口避妊薬、リファブチン、リファンピシンと併用すると、これらの物質の血漿濃度が低下するため、注意深いモニタリングが必要です。

第7回レトロウイルス・日和見感染症会議（サンフランシスコ、2000年）において、ネビラピンとコンビビルの併用療法の妥当性が報告されました。コンビビルとネビラピンの併用療法は、コンビビルとネルフィナビルの併用療法よりも有意に高い活性を示すことが示されました。コンビビルとネビラピンの併用療法を受けた患者では、治療開始から6ヶ月後にウイルス量が有意に減少し、検出限界以下まで低下し、CD細胞量が増加しました。この症例では、エイズ発症前であっても、初期ウイルス量が1500 RNAコピー/mlを超えていた患者に治療が処方されました。治療を受けた患者の39%は注射薬物中毒者であり、この療法を受ける前に抗レトロウイルス治療を受けていなかったことに留意する必要があります。ネルフィナビルとコンビビルを併用した患者と比較して、ネビラピンとコンビビルの併用療法は副作用が少なく、忍容性が高いため、治療を中止する必要も少なかったと報告されています。しかし、一般的に認められているデータによると、ネルフィナビルはネビラピンとは異なり、副作用が比較的軽度です。この点を考慮すると、2つの治療法を交互に、あるいは順次に推奨することも可能です。

その他のNNRTIは臨床試験段階にあり、その中でもニクロウイルスは非競合性抗レトロウイルス薬であり、HIV-1阻害剤であり、構造が独特で、すべてのNNRTIと同じ作用機序を持ち、ウイルス耐性の急速な発達を特徴としています。

デュポン・マーク社は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるエファビレンツ（サスティバ、DMP-266、ストクリン）を開発しました。エファビレンツは半減期が長く（40～55時間）、600Mr/cyTの単回投与が可能です（AIDS Clinical Care、1998年）。エファビレンツは現在、ロシアで承認されています。

これらの抗レトロウイルス薬は1998年に導入されました。2種類の逆転写酵素阻害剤との併用により、エファビレンツはプロテアーゼ阻害剤やネビラピンよりも効果的であることが示されています。エファビレンツはHIVをより迅速に、そしてより長期間（最長144週間）阻害します。

エファビレンツを他の薬剤と比較した場合の利点は、半減期が長い（48時間）ことです。エファビレンツは忍容性に優れており、中枢神経系への初期の副作用は、治療開始から数週間で大幅に軽減されます。J. van Lunzen (2002) は、エファビレンツの新しい剤形を提案しています。1錠600mgを1日1回服用する従来の200mg錠3錠の代わりに、1錠600mgを1日1回服用するものです。これにより服用が容易になり、服用忘れが軽減されるため、治療へのアドヒアランスが向上します。

特別研究（モンタナ試験、ANRS 091）では、新薬であるエミトリシタビン200mg、DDL-400mg、エファビレンツ600mgを1回ずつ併用することが提案されています。すべての薬剤は就寝前に投与されます。この試験では、48週間後に患者の95%でウイルス量が減少し、CD4 Tリンパ球数が209個増加しました。

国内の抗レトロウイルス薬

国産のアジドチミジン（チマジド）は0.1gのカプセルで製造されており、レグロビルやジドブジン（グラクソ・ウェルカム）の使用が必要な場合に推奨されます。最も効果的な国産薬の一つはホスファジドで、「AZT協会」がニカビル（アジドチミジンの5'-H-ホスホネートナトリウム塩）という商品名で製造しており、0.2g錠となっています。ニカビルはHIV逆転写酵素阻害剤のクラスに属します。抗レトロウイルス薬は、ロシアだけでなく外国の特許によっても保護されています。

ニカビルは、その化学構造、作用機序、抗ウイルス作用において、HIV感染の治療に広く使用されているアジドチミジン（チマジド、レトロビル）に類似していますが、体に対する毒性が大幅に低く（6～8倍）、また、効果が長く続くため、治療濃度で血液中に長く留まり、1日1回の投与が可能になります。

前臨床試験段階では、ニカビルのバイオアベイラビリティと生物学的同等性はアジドチミジンと同等であることが示されました。ニカビルは変異原性、DNA損傷性、発がん性、アレルギー性を有していません。妊娠の発育への有害作用は、治療用量の20倍投与時にのみ認められました（治療用量の10倍投与時には認められませんでした）。

試験の結果、抗レトロウイルス薬を単独療法および併用療法で服用している患者において、ニカビルの高い治療効果が示されました。ニカビルを服用した患者の大多数（73.2%）において、CD4リンパ球数が平均2～3倍増加し、HIV RNA（ウイルス量）の中央値が平均3～4倍（0.5 log/l以上）減少しました。治療効果（免疫状態の回復および日和見感染症の発症リスクの減少）は、試験対象となった全ての1日用量（0.4 g～1.2 gを2～3回に分けて服用）において安定していました。

標準的な推奨投与法は、ニカビル0.4gを1日2回服用することです。小児の場合：体重1kgあたり0.01～0.02gを2回に分けて服用してください。抗レトロウイルス薬は食前に服用し、コップ1杯の水で服用することをお勧めします。レトロウイルスによる中枢神経系の病変の場合、1日1.2gの投与量が処方されます。重篤な副作用（可能性は低い）が発生した場合は、成人では1日0.4g、小児では体重1kgあたり0.005gに減量します。治療期間は無制限ですが、必要に応じて断続的に少なくとも3ヶ月間服用してください。

ニカビルは成人だけでなく小児にも忍容性に優れています。他の抗レトロウイルス薬に共通する副作用、例えば吐き気、嘔吐、頭痛、下痢、筋肉痛、貧血、血小板減少症、好中球減少症などは、ニカビル使用期間全体を通して患者にほとんど認められませんでした。さらに、研究結果では、以前の治療でアジドチミジン（レトロビル、チマジド）に不耐性を生じた患者にもニカビルを使用できる可能性が示されています。ニカビルの長期使用（1年以上）において、ニカビルに対する耐性の発現は認められませんでした。この薬剤の毒性が低いことから、HIV感染リスクの予防策として使用できる可能性が開かれています。

上記を踏まえると、ニカビルはHIV感染治療に有望な薬剤であると考える十分な理由があり、ニカビルは現在世界中で臨床診療で使用されている類似の薬剤に比べて大きな利点があり、ニカビルの開発は国内の科学技術の疑いのない成果である。

国産の抗レトロウイルス薬「ニカビル」は、外国産品（「レトロビル」、「アバカビル」、「エピビル」グラクソ・ウェルカム社、「ビデックス」、「ゼリット」ブリストル・マイヤーズスクイット・コーン社など）より2～3倍安価です。

ニカビル、ビデックス、非ヌクレオシド系阻害剤ビラムンの3成分併用抗レトロウイルス療法において、25名の成人患者にニカビルを使用した結果、非常に効果的で、副作用は認められませんでした。近年、抗レトロウイルス薬の数は着実に増加しており、HIV陽性者の治療は複雑化し、改善を続けています。抗レトロウイルス療法の処方においては、無症候性HIV感染症患者と症候性HIV感染症患者を区別し、後者には進行期の患者が含まれます。急性期における抗レトロウイルス療法の処方方法、および効果のないレジメンまたはその個々の成分を変更するための基本原則については、個別に検討します。

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逆転写酵素阻害剤 - ヌクレオシド類似体

ヌクレオシド類似体は、天然ヌクレオシド（チミジン、シチジン、アデノシン、またはグアノシン）の構造をわずかに改変したものです。細胞内では、細胞酵素の作用により、これらの抗レトロウイルス薬は活性型三リン酸に変換されます。HIV逆転写酵素は、天然ヌクレオシド三リン酸の代わりに、この三リン酸を誤って用いてDNA鎖を伸長させます。しかし、類似体と天然ヌクレオシドの構造の違いにより、伸長中のウイルスDNA鎖に次のヌクレオチドを付加することができず、結果としてDNA鎖は終結します。

抗ウイルス剤複合体に含まれる抗レトロウイルス薬の中で最も研究されているのはアジドチミジンです。

アジドチミジン（3'-アジド、2'3'-ジデオキシチミジン、AZT、ジドブジン、レトロウイルス、グラクソ・スミスクライン）は、天然ヌクレオシドチミジンの類似体である合成抗レトロウイルス薬であり、1985 年に HIV 感染患者の治療薬として提案され、長い間、最も効果的な抗ウイルス薬の 1 つでした。

ロシアでは、AZTはチマジドという商品名で製造されています。国内で2番目に多く使用されているヌクレオシド類似体であるホスファジドもアジドチミジンの誘導体であり、広く承認されています。

細胞内では、AZTは活性代謝物であるAZT三リン酸にリン酸化され、これが逆転写酵素による伸長中のDNA鎖へのチミジン付加を競合的に阻害します。AZT三リン酸はチミジン三リン酸を置換することで、3'-アジド基がリン酸ジエステル結合を形成できないため、DNA鎖への次のヌクレオチドの付加を阻害します。

AZT は、CD4 T リンパ球、マクロファージ、単球における HIV-1 および HIV-2 複製の選択的阻害剤であり、血液脳関門を通過して中枢神経系に浸透する能力があります。

AZTは、CD4リンパ球数が500/mm3未満のHIV陽性成人および青年、ならびにHIV感染小児の治療に推奨されています。近年、AZTは周産期HIV感染の化学予防にも広く使用されています。

これらの抗レトロウイルス薬は経口摂取すると良好に吸収されます（最大60%）。細胞からの半減期は約3時間です。これまでの経験から、成人の最適用量は1日600mg（200mg×3回または300mg×2回）であることが示されていますが、HIV感染の進行度や耐性に応じて、1日300mgまで減量することができます。ヨーロッパの研究者の多くによると、AZTの最適用量は1日500mgとされています。AZTは腎臓から排泄されるため、慢性腎不全の患者では用量を減らす必要があります。

小児の場合、抗レトロウイルス薬は6時間ごとに体表面積1m2あたり90～180mgの割合で処方されます。

研究により、AZTは無症候性および症候性のHIV感染患者におけるHIV複製およびHIV感染の進行を著しく遅らせ、日和見感染症および神経機能障害の重症度を軽減することで生活の質を向上させることが示されています。同時に、体内のCD4 T細胞数が増加し、ウイルス量が減少します。

AZTの副作用は、主に高用量投与の必要性と骨髄毒性に関連しています。具体的には、貧血、白血球減少症、疲労感、発疹、頭痛、ミオパシー、吐き気、不眠症などの症状が挙げられます。

AZTに対する耐性は、長期使用（6ヶ月以上）によりほとんどの患者に発生します。耐性株の出現を抑制するために、AZTを他の抗レトロウイルス薬と併用することが推奨されます。

現在、AZT とともに、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、コンビビルなどの他のヌクレオシド系抗レトロウイルス薬とその類似体が HIV 感染の治療に使用されています。

ジダノシン（2',3'-ジデオキシイノシン、ddl、videx、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）は、プリンヌクレオシド デオキシアデノシンの類似体である合成抗レトロウイルス薬であり、1991 年に HIV 感染の治療薬として承認された 2 番目の抗レトロウイルス薬でした。

ジダノシンは細胞に浸透した後、細胞酵素によって活性ジデオキシアデノシン三リン酸に変換され、顕著な抗 HIV-1 および抗 HIV-2 活性を示します。

当初、DDLは、症候性HIV感染症の成人患者において、既に開始されているAZT療法との併用療法として使用され、後に他の抗ウイルス薬との併用療法、および単剤療法として使用されるようになりました。推奨用量は、成人の場合：体重60kg以上：1日2回200mg、体重60kg未満：1日2回125mg、小児の場合：12時間ごとに体表面積1m²あたり90～150mgです。

現在、成人には ddl (videx) を 1 日 1 回 400 mg、小児には 1 日 180 ～ 240 mg/kg で処方することが提案されています。

HIV感染症に対する新規DDL単剤療法の有効性は、AZT単剤療法とほぼ同等です。しかし、Spruance SLらによると、AZT単剤療法を受けている患者では、AZTの継続投与よりもDDL単剤療法への切り替えの方が効果的でした。Englund J.らによると、小児のHIV感染症治療において、DDL単独またはAZTとの併用投与は、AZT単独投与よりも効果的でした。

ジダノシン（およびシチジン類似体のザルシタビンとラミブジン）は、ジドブジンやスタブジンとは対照的に、活性化細胞よりも非活性化末梢血単核細胞に対してより活性であるというデータが得られているため、併用することが合理的です。

DDLの最も深刻な副作用は、致死的な膵壊死に至る膵炎と末梢神経障害であり、用量増加に伴い頻度が増加します。その他の副作用としては、腎機能障害、肝機能検査値の変動などがあります。吐き気、腹痛、アミラーゼまたはリパーゼの上昇などの症状が現れた場合は、膵炎が除外されるまでDDL療法を中断する必要があります。

ダプソン、ケトコナゾールなどの抗レトロウイルス薬は、DDL錠がダプソンおよびケトコナゾールの胃吸収を阻害する可能性があるため、DDLの2時間前に服用してください。経口ガンシクロビルをDDLと併用する場合は、膵炎のリスクが高まるため注意が必要です。

長期使用により、ddl耐性HIV株の発生が起こります。研究によると、ddl/AZT併用療法はウイルス耐性の発現を予防できないことが示されています（Scrip World Pharmaceutical News、1998年）。また、AZT療法を受けている患者とA3T/ddl併用療法を受けている患者では、AZTに対する感受性の低下が同程度の頻度で発生します。

ザルシタビン（2',3'-ジデオキシシチジン、ddC、hyvid；Hoffmann-La Roche社）は、ヌクレオシドシチジンのピリミジン類似体であり、シチジン位の水酸基が水素原子に置換されています。細胞キナーゼによって活性型5'-三リン酸に変換された後、逆転写酵素の競合的阻害剤となります。

DdCは、抗レトロウイルス療法を受けていない患者におけるAZTとの併用療法、および進行性HIV感染症またはAZT不耐症の患者におけるAZTの代替療法としての単剤療法として承認されました。研究によると、ザルシタビンとジドブジンの併用療法は、CD4+細胞数をベースラインから50%以上有意に増加させ、未治療のHIV感染患者および抗ウイルス療法を受けている患者において、AIDSを特徴付ける疾患および死亡の発生率を低下させることが示されています。治療期間は平均143週間でした（AIDS臨床試験グループ研究チーム、1996年）。

しかし、大規模な臨床試験ではddCとAZTの併用による良好な治療効果が実証されているものの、現在はプロテアーゼ阻害剤を含む3剤併用療法でddCを使用することが推奨されています。

成人および青少年の推奨用量は 0.75 mg × 1 日 3 回、13 歳未満の子供は 8 時間ごとに 0.005 ～ 0.01 mg/kg 体重です。

一般的な副作用には、頭痛、脱力感、胃腸障害などがあります。これらの抗レトロウイルス薬の最も特徴的な合併症は末梢神経障害で、進行したHIV感染症患者の約3分の1に発生します。ddC投与患者の1％に膵炎が発生します。まれな合併症には、脂肪肝、口腔または食道の潰瘍、心筋症などがあります。

薬物相互作用：ddCと一部の薬剤（クロラムフェニコール、ダプソン、ジダノシン、イソニアジド、メトロニダゾール、リバビリン、ビンクリスチンなど）の併用は、末梢神経障害のリスクを高めます。ペンタミジンの静脈内投与は膵炎を引き起こす可能性があるため、ddCとの併用は推奨されません。

DdCに対する耐性は、治療開始から約1年以内に発現します。ddCとAZTを併用しても、耐性の発現を予防することはできません。他のヌクレオシド類似体（ddl、d4T、3TC）との交差耐性が生じる可能性があります（AmFARのAIDS/HIV治療ディレクトリ、1997年）。

スタブジン（2'3'-ジデヒドロ-2',3'-デオキシチミジン、d4T、ゼリット；ブリストル・マイヤーズ スクイブ）は、天然ヌクレオシドであるチミジンの類似体である抗レトロウイルス薬です。HIV-1およびHIV-2に対して活性を示します。スタブジンは細胞キナーゼによってスタブジン-5'-三リン酸にリン酸化され、逆転写酵素の阻害とDNA鎖の形成阻害という2つの方法でウイルスの複製を阻害します。

スタブジンはジドブジン（AZT）と同じ細胞酵素と競合するため、併用は推奨されません。しかし、ジドブジン療法が適応とならない、またはジドブジンの代替が必要な場合には、ゼリットが有効です。スタブジンは、ジダノシン、ラミブジン、プロテアーゼ阻害剤と併用することで、その治療効果を高めます。ゼリットは中枢神経系に浸透し、HIV性認知症の発症を予防する作用があります。

成人および青少年の用量：体重60kg以上 - 40mg×1日2回、体重30〜60kg - 30mg×1日2回。

最近、これらの抗レトロウイルス薬は、体重 30 kg 未満の小児に対して 12 時間ごとに体重 1 mg/kg の用量で小児の HIV 感染に使用することが承認されました。

ゼリットの副作用には、睡眠障害、皮膚の発疹、頭痛、胃腸障害などがあります。まれではあるものの、最も重篤な毒性症状として用量依存性の末梢神経障害が挙げられます。また、肝酵素値が上昇する場合もあります。

D4T耐性の症例はまれであった。

ゼリットとビデックスは、HIV感染の第一選択治療薬としてFDAにより承認されています。

S. Moreno (2002) によると、d4Tに対する耐性はAZTよりも緩やかに発現します。現在、脂質代謝障害に関連する主な副作用は、脂肪組織萎縮症、脂肪異栄養症、脂肪肥大症の3つに分類されています。ある研究では、脂肪組織萎縮症はあるものの脂肪肥大症を伴わない患者において、d4TとAZTの間に有意差が見られました。また別の研究では、d4TとAZTの併用投与中に、脂肪異栄養症の発現頻度が同程度であることが示されました。1日1回投与のd4T（1錠100mg）（Zerit PRC）は簡便で服薬遵守にも最適であり、臨床転帰の改善が期待できます。

ラミブジン（2',3'-ジデオキシ-3'-タシチジン、3TC、エピビル、グラクソ・スミスクライン）は、1995年からHIV感染症の治療に使用されています。細胞内では、これらの抗レトロウイルス薬は活性型5'-三リン酸にリン酸化され、細胞内半減期は10.5～15.5時間です。活性型L-TPは、成長中のプロウイルスDNA鎖への結合を巡って天然型デオキシシチジン三リン酸と競合し、HIVの逆転写酵素（RT）を阻害します。

抗レトロウイルス薬は経口摂取するとバイオアベイラビリティが高く（86%）、腎臓から排泄され、1日2回150 mgを服用します（成人および体重50 kgを超える青少年の場合）。13歳未満の子供には、12時間ごとに体重1 kgあたり4 mgが処方されます。

ラミブジンとレトロウイルスの相乗作用は確立されています。併用療法により、化学療法耐性HIV株の出現が遅延します。また、ZTSをd4Tおよびプロテアーゼ阻害剤と併用した場合も、優れた抗ウイルス効果が認められています。ラミブジンは、HIV感染症だけでなく、慢性B型ウイルス性肝炎の治療にも効果的に使用されています。ラミブジンが他の逆転写酵素阻害剤に比べて優れている点は、1日2回投与できることであり、併用療法の実施を大幅に容易にします。

小児の HIV 感染に対する AZT/ZTS および AZT/ZTS/インディナビルの併用の使用が研究されています。

ラミブジンの毒性は最小限です。服用すると、頭痛、吐き気、下痢、神経障害、好中球減少症、貧血などの症状が現れることがあります。

抗レトロウイルス薬を12週間以上服用した患者ではARTに対する耐性が形成されることが知られています。

グラクソ・スミスクラインは、複合抗レトロウイルス薬であるコンビビルも製造しています。この薬は1錠に2つのヌクレオシド類似体、レトロビル（ジドブジン）300mgとエピビル（ラミブジン）150mgを含有しています。コンビビルは1錠を1日2回服用することで、併用療法の実施を大幅に簡素化します。抗レトロウイルス薬は他の薬剤との併用効果が高く、3剤併用療法で最大の抑制効果を発揮します。これは、抗ウイルス療法を開始するHIV陽性患者、または既に他の抗レトロウイルス薬を服用しているHIV陽性患者に推奨されます。コンビビルはHIV疾患の進行を明らかに遅らせ、死亡率を低下させます。

コンビビルの最も一般的な副作用は、頭痛（35%）、吐き気（33%）、疲労感/倦怠感（27%）、鼻の徴候および症状（20%）のほか、その成分であるジドブジンに直接関連する症状（好中球減少症、貧血、長期使用によるミオパシーなど）です。

コンビビルは、12 歳未満の子供、体重 110 ポンド (約 50 kg) 未満の患者、または腎不全の患者には使用しないでください。

アジドチミジン（レトロビル）、ハイビッド（ザルシタビン）、ビデックス（ジダノシン）、ラミブジン（エピビル）、スタブジン（ゼリット）、コンビビルは我が国での使用が承認されています。

ヌクレオシド類似体のグループからのもう一つの新薬であるアバカビルは現在臨床試験中です。

アバカビルまたはジアゲン（グラクソ・スミスクライン社）は、天然グアノシン類似体の抗レトロウイルス薬であり、独自の細胞内リン酸化経路を有し、従来のヌクレオシド類似体とは一線を画しています。1回300mgを1日2回服用します。経口投与時のバイオアベイラビリティは良好で、中枢神経系に浸透します。

研究によると、アバカビルを単独で使用した場合、ウイルス量が大幅に減少し、AZTおよび3TCとの併用、さらにはプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、インジナビル、フォルトバセドウ、ネルフィナビル、アンプレナビル）との併用により、ウイルス量が検出限界以下になることが示されています。臨床試験では、DDL療法またはD4T療法を受けている患者は、AZTまたはAZT/3TC療法を受けている患者よりもアバカビルの追加投与に対する反応が良好であることが示されています。

アバカビルは一般的に忍容性に優れています。使用中に、アレルギー反応（2～5%）、好中球減少症、発疹、吐き気、頭痛、腹痛、下痢などが稀に発生することがありますが、過敏症反応が早期に発見された場合、深刻な結果や患者の死亡につながる可能性があります。臨床試験では、アバカビルと他の抗レトロウイルス薬との相互作用は認められていません。

12～24 週間のアバカビル単独療法で耐性 HIV 株が発生する稀なケースが報告されていますが、AZT または 3TC 療法ではアバカビルに対する交差耐性が生じる可能性があります。

アデホビルジピボキシル（プレベオン、ギリアド・サイエンシズ）は、ヌクレオチド類似体の最初の抗レトロウイルス薬であり、すでに一リン酸基（アデノシン一リン酸）を含んでおり、これがリン酸化のさらなる段階を促進し、特に休止状態の細胞を含む広範囲の細胞に対する活性を高めます。アデホビルは細胞内での半減期が長いため、抗レトロウイルス薬を1日1回1200 mgの用量で使用できます。腎臓から排泄されます。アデホビルと他の抗ウイルス薬との相互作用は、これまで十分に研究されていません。アデホビルは、B型肝炎ウイルスやサイトメガロウイルス（CMV）などの他のウイルス性因子に対して活性を示すことが確立されており、B型肝炎ウイルスおよびCMV感染を伴うHIV感染患者への使用が期待できます。

グラクソ・スミスクライン社の新しい抗レトロウイルス薬「トリジビル」が開発され、臨床試験の準備が整っています。トリジビルにはレトロビル300mg、エピビル150mg、アバカビル300mgが含まれており、1日2回1錠ずつ服用することが推奨されています。

最も強力なヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の1つであるアバカビルをコンビビルに導入することで、レトロビルとエピビルに対する耐性の発現を克服するのに役立ちます。

2 種類のヌクレオシド類似体の組み合わせの経験から、一般的に、組み合わせヌクレオシド療法 (AZT/ddl、AZT/ddC または AZT/3TC) はモノ AZT 療法または ddl 療法よりも効果的であることがわかっていますが、ヌクレオシド類似体には欠点もあります。HIV 逆転写酵素は急速に変異して薬剤に対して反応しなくなり、副作用を引き起こす可能性があるため、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は他の HIV 酵素の阻害剤、特に C プロテアーゼ阻害剤と併用する必要があります。