プロテアーゼ阻害剤

プロテアーゼ阻害剤は、逆転写酵素阻害剤とは異なり、HIV複製の最終段階で作用する抗ウイルス剤の不均質構造である。

ウイルス性プロテアーゼは、ビリオンの複製段階の作業に含まれる。アスパラギン酸プロテアーゼははさみとして働き、タンパク質のストリップを成熟したウイルス粒子に切断し、感染したHIV再生細胞を残す。プロテアーゼ阻害剤は、酵素の活性部位に結合し、他の細胞に感染することができる本格的なウイルス粒子の形成を防止する。

このクラスの抗レトロウイルス薬は、現在、HIV感染に関して最も活性が高いと考えられている。エイズの診断を決定し、死亡率の低下および臨床症状 - （すなわちchislaS04 +細胞を増加させ、血液の減少、ウイルスの濃度、ウイルス量）、これらの薬剤による治療感染の代理マーカーの正のダイナミクスにつながるが、さらに、それらの使用は、患者に臨床上の利点を提供します。プロテアーゼ阻害剤は、リンパ球および単球細胞の両方において抗ウイルス活性を示す。それらの利点は、HIV分離株に関する活性である。ジドブジンに耐性がある。プロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス効果を提供するために、ヌクレオシド類縁体とは異なり、それが細胞内の代謝を必要とされていないので、彼らは慢性的に感染した細胞における持続的な効果を保持しています。

サキナビル（インビラーゼ）、インジナビル（クリキシバン）、ネルフィナビル（ビラセプト）、リトナビル（ノルビル） - 現時点での世界の練習でHIVプロテアーゼの4阻害剤を使用していました。

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

サキナビル

サキナビル（インビラーゼ;ホフマンラロシュ） - HIV感染で使用するために承認されたプロテアーゼ阻害剤の最初は、これらの中で最も強力であり、免疫復元する薬剤の能力を示唆して抗原を、保有する樹状細胞の機能を改善し、in vitroでのシンシチウム形成を阻害しますステータス。

サキナビルは、シトクロムP450系の酵素によって代謝される。このシステムの酵素インダクター、ならびにリファンピシン抑制剤活性。サキナビルは、AZT、ザルシタビン（ddC）、ラミブジンおよびスタブジンと組み合わせて顕著な抗ウイルス活性を示す。これは、治療を開始する患者、および既にヌクレオシド類似体を受けている患者によって効果的でよく耐容される。サキナビル、ジドブジンおよびザルシタビンの組み合わせは、インビトロで相乗的活性を有し、これらの薬物の各々に対する耐性の発生を減少させることが見出された。

トリプル療法と97人の患者のプロテアーゼ阻害剤の有効性を研究するために：、XSを1日2回mgのretrovir200 750 mghZ回日をザルシタビン、サキナビル600mgのX 1日3回は、モノとbiterapieyと比較して、トリプル療法の最も有利な性能を示しました。同時に、CD4細胞数の増加、ウイルス量の有意な減少、および重大な毒性徴候はなかった。レトロビルの割り当てが必要とされているのでレトロビル、プロテアーゼ阻害剤だけでなく、他のほとんどの逆転写酵素阻害剤とは異なり、不十分な血液脳関門を通過、そして、ことに注意してください。

Fortovaseの名称で市販されているゲル（SYC）の形態のSaquinavirは、固体形態の薬物（HGC）と比較して高度に生物利用可能である。リトナビル400mg /日と併用して、1日当たり1200mg×3回、1日1600mg×2回の用量で使用されます。サキナビル/リトナビル併用療法（400mg / 400mg）を併用すると、最初の治療ラインに推奨される、1日2回の便利な投与が可能になります。特別研究では、レトロウイルス、エピビルおよびフォロターゼの使用により、ウイルス負荷が、クリセンを使用する場合よりも著しく急速に低下することが分かった。

1999年に、fortwarza投与の新しいモードが確立されました。プロテアーゼ阻害剤Fortovase（サキナビル）をリトナビルの最小用量と組み合わせて、1日1回投与された新たな治療レジメン、（他のプロテアーゼ阻害剤）サキナビルは、24時間の投与間隔を通して治療濃度を維持することができます。Fortovazは1日1600mg +リトナビル100mg /日の用量で処方されています。

。A.V.Kravchenkoら、2002よれば、抗レトロウイルス併用療法の24週間Fortovase®/ノルビルNikavir +ジダノシン+ HIV感染患者は、有効であった：2,01ログ/ LによってHIV RNAレベルを達成した還元、一方患者の63％ - 検出レベルテストシステム（ミリリットル当たり400のコピー）の下、1mMの％の免疫調節因子（CD4 / 8比）で220個の細胞増加メジアンCD4リンパ球数が有意に増加しました。著者らは、実質的に無影響PAS脂質代謝最小日用量で治療スキーム増幅HIVプロテアーゼ阻害剤（組み合わせFortovase®/ノルビル）で6ヶ月間使用することを示しています。アプリケーションFortovaseが一緒ノルビルの1つのカプセル日と、8つのカプセル（代わりに18の）Fortovaseに毎日の用量を減らすことができる1回（代わりに3の）日にHIVプロテアーゼ阻害剤の投与頻度を減少させるために、ほぼ2倍低い毎月のコストプロテアーゼ阻害剤。Fortovaz / Norvir、Nikavir、Videxを含むこのスキームは、HIV感染患者の治療の第一線の治療法として推奨されるかもしれない。

ネルフィナビル

大人と小児のHIV感染の治療には、ネルフィナビル（viracept、Roche-Agouion Pharmaceuticals） - 抗レトロウイルス薬が推奨されています。それは、HIV-1およびHIV-2の両方に関して活性である。

これらの抗レトロウィルス薬は、250mg錠剤、被覆錠剤250mg、摂取用粉末50mg / 1gの剤形で入手可能である。

成人の推奨用量は1日当たり750mg×3回である。または1250mgを1日2回、小児は20〜30mg / kg体重×1日3回。経口投与のためのネルフィナビルの生物学的利用能は最大80％である。

、デラビルジン、ネビラピン、lorividom - 、ネルフィナビルジドブジン、ラミブジンおよびスタブジンとの組み合わせで高い治療効果により得られる他のヌクレオシドRT阻害剤と組み合わせて使用することを検討し、特に、アバカビル、プロテアーゼ阻害剤 - サキナビル、インジナビル、リトナビル、およびamprenamirom NNIO'Gエファビレンツ。

ネルフィナビルの制御された臨床試験（ビラセプト）は、1歳未満ではないの他の抗ウイルス薬との併用で、血漿HIV-1 RNAの持続的な減少を示したし、以前に未治療で、かつ未治療のHIV-1感染患者の両方でCD4細胞の数を増やします。

ネルフィナビルは、チトクロームP450はテルフェナジン、tsipradin、トリアゾラム、リファンピン、およびその他を含むチトクロームの代謝のために使用される他の最も一般的な薬物の同時受信をお勧めしません抑制する。カルバマゼピン、フェノバルビタール、fenitionは、逆に、インジナビルをネルフィナビル血漿濃度を低減することができます、サキナビル、リゴナビルはそれを増やすことができます。ddIのネルフィナビルと同時投与すると2時間前または1時間ジダノシンを受けた後に取られるべきです。

ネルフィナビルによる単独療法では、ウイルス抵抗性が急速に発現するが、ヌクレオシド類似体と組み合わせて、抵抗性の出現が遅れることがある。例えば、単独でネルフィナビルを服用した55人の患者、またはAZTおよびZTSと併用した場合、1人のネルフィナビルのレシピエントの56％および併用療法のレシピエントの6％に抵抗性が現れた。ネルフィナビルに対する耐性は、他のプロテアーゼ阻害剤との交差耐性を引き起こさないかもしれない。

臨床試験で観察された副作用のほとんどはあまり表現されていませんでした。推奨用量でネルフィナビルを使用する最も一般的な副作用は下痢でした。他の可能性のある副作用：発疹、鼓腸、悪心、好中球数の減少、クレテキナーゼおよびALT / ASTの活性の増加。

ネルフィナビルは、主に肝臓によって代謝され、排泄される。したがって、肝機能障害を有する患者に薬物を投与する場合は注意が必要である。

最初のラインのHAARTレジメンでビラセプト（ネルフィナビル）を使用する利点：

• コドンD30Nにおける突然変異
• ネルフィナビルの治療において初代、
• D30Nはウイルスの生存率を低下させ、他のPIと交差耐性を引き起こさず、
• 以前にネルフィナビルを受けた患者では、2行目のスキームで他のPIを使用することが有効である。

リトナビル

リトナビル（Norvir、Abbott Laboratories）は、1日600mg×2回の用量で使用すると最も効果的であった。これらの抗レトロウィルス薬は、単独療法またはヌクレオシド類似体と組み合わせて使用することができる。ダナー（Danner）ら（1995）の研究は、ウイルス負荷の用量依存的減少、およびリトナビルで治療されたCD4 +細胞の数の増加を16〜32週間示した。Cameron et al。、1996は、ヌクレオシド類似体による標準治療のためにリトナビルを投与されたAIDS患者において、疾患の進行の減速および死亡率の低下を示す広範な臨床試験の結果を提示した。予備データは、リトナビルがレトロウイルスおよびザルシタビン（ddC）またはラミブジンと同時に初期治療に使用できることを示した。Mellorsら、Molla et al。リトナビルとサキナビルの共同使用の高い有効性を示したが、ウイルス量のレベルは有意に減少し、CD4細胞の数は増加した。

リトナビルは、シトクロムP450系の酵素を阻害し、多くの薬物の血漿中濃度を変化させるので、いくつかの薬物を排除しなければならず、他のものについては、リトナビルと組み合わせて投与量を変更すべきである。

受信リトナビルはすべて承認されたプロテアーゼ阻害剤の特徴である、このようなアレルギー反応、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、感覚異常、疲労、肝検査の変化、および糖尿病などの不要なイベントの出現を伴うことができます。

リトナビルに対する耐性は、インディナビルに対する抵抗性の出現を引き起こすことが少なく、ネルフィナビルに対する抵抗性は低い。

インジナビル

インジナビル（Merck）は、サキナビルおよびイリトナビルに優位性があります。タンパク質との結合性が低いため、血漿、組織でより高い濃度に達し、CNSに浸透します。推奨用量は2400 mg /日です。（800mg×3r）、インジナビルは空腹時に摂取の1時間前または2時間後に採取され、経口バイオアベイラビリティは65％である。子供にこの薬物を使用する可能性が検討されている。

インジナビルは、単独でまたはヌクレオシド類似体と組み合わせて使用した場合、ウイルス量のレベルを有意に低下させ、CD4 +細胞の数を増加させる。しかし、多くの研究は、併用療法におけるクリプタンの最大の効果を確認している。

インジナビルに対する耐性は、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせてインジナビルを摂取し始め、以前は抗HIV療法を受けていない患者では、かなり急速に発症するが、その程度は低い。HIV-1のインジナビル耐性株は、他のプロテアーゼ阻害剤 - リトナビル、ネルフィナビル、およびそれ以下ではサキナビルに対する顕著な耐性を示すことができる。

インジナビルはシトクロムP450を阻害するので、代謝のためにシトクロムP450系を使用する他の薬物と共有することは避けるべきである。ジダノシンはインジナビルの吸収を低下させるので、これらの2つの薬物を1時間間隔で別々に取ることが推奨される。ケトコナゾールはインジナビルの代謝を阻害するため、インジナビルの用量を1日600mg×3回に減らす必要があります。インジナビルは、リファブチンの代謝を阻害し、リファブチンの用量を50％減少させる必要があります。

インジナビルを服用する場合、尿中に結晶を形成するインジナビルの能力に関連する糖尿病、溶血性貧血、ならびに腎石症および排尿障害のような望ましくない合併症が注目される。

HIV-1およびHIV-2プロテアーゼの最も新しい可能性のある阻害剤

アンプレナビル（141W94） - RPでの使用が承認グラクソ・スミスクラインによって開発されたHIV-1プロテアーゼ及びHIV-2、抗レトロウイルス薬の最新の潜在的阻害剤。食物摂取量にかかわらず、1日2回1200mgの用量で与えられる、長い半減期（約7時間）を特徴とする良好な経口バイオアベイラビリティ（> 70％）を有する。シトクロムP450系によって、他のプロテアーゼ阻害剤と同様に代謝される。AZTおよびZTSでの粉砕で良好な治療効果を有する。他のプロテアーゼ阻害剤（Fortovase、インジナビル、ネルフィナビル）との組み合わせを研究 - すべてのケースでウイルス量（AIDS臨床ケア）の有意な減少がありました。amprenavirとリトナビルのスキーム：Amprenavir 600 mg +リトナビル200 mgを1日2回、3つの薬剤の組み合わせがうまくいかなかった場合。アンプレナビルおよびリトナビルには、2つまたは3つの他の抗ウイルス薬が投与された。各薬物の効果umenshalotoksichesky、それらの組み合わせにアンプレナビルおよびリトナビルの用量を減少させ、臨床および実験データのための有効な証明（2.5ヶ月後に元に比べて2倍にウイルス負荷を減少させる。2.95 Xログへ×10 10 4.86で1010対数、CD4が187から365×106 log / Lに増加した。軽度の下痢の小さな副作用の中で、コレステロールおよびトリグリセリドが増加した。

Boehringer Ingelheim社は新しいプロテアーゼ阻害剤、タプラナビルを代表しています。チプラナビルは現在、フェーズⅡ開発中です。これらは、新しいクラスの非ペプチドプロテアーゼ阻害剤に由来する最初の抗レトロウィルス薬である。臨床試験は、薬物の主な副作用が胃腸症状、特に下痢（通常はうまく治療される）であることを示している。

提案された新しい抗レトロウイルス - lotshavir、プロテアーゼ阻害剤であると明確にウイルス負荷を軽減します。他のプロテアーゼ阻害剤との組み合わせでロピナビルは - リトナビルはカレトラと呼ばれます。カレトラは最初«アボット・ラボラトリーズ»製HIVプロテアーゼ阻害剤のクラスの準備を組み合わせました。1つのカプセルカレトラロピナビル133.3ミリグラムとリトナビルの33.3ミリグラム（経口溶液1ml中80 mgのロピナビルおよび20mgリトナビル）における組み合わせは、強力な抗ウイルス効果を提供する高、長持ちロピナビル血漿濃度に到達することを可能にします400 / 100mgの用量で1日2回服用した場合、

2のNRTI（のd4TとZTS）患者が以前に抗レトロウイルス薬を受けていないと組み合わせてカレトラを割り当てるとき、治療減少HIV RNAの144週間後に血漿を1ml当たりの含有量が400の未満のコピーが98％（RT-分析）で観察されました。265個の細胞（グループネルフィナビル - - 198個の細胞）また、CD4細胞の数は、（1つのMM1中に少なくとも50個の細胞）カレトラを受けている患者において有意であったCD4リンパ球の最初に低い量の患者で増加します。

患者において以前にnevirapipom組み合わせる治療カレトラの144週間後に少なくとも一つのHIVプロテアーゼ阻害剤（試験765）及び86％で1 NRTIおよび症例の73％で処理し、血漿を1ml当たり400の未満及び40コピーのHIV RNAの減少を記録しました（RT解析）。

他の薬剤との相互作用：

• 食事と一緒に1日2回の533ミリグラム/ 133 mgの（4個のカプセルまたは6.5ミリリットル）にカレトラ用量増加ロピナビルへのウイルスの感受性の臨床的に観察された予測可能な低下薬ネビラピンまたはエファビレンツ生成患者で撮影された場合（治療または実験の結果データ）。
• 他のPIの服用量は、カリックスで服用した場合に減らすべきである。限られた数の観察に基づいて、アンプレナビルの投与量は750mgで、インジナビル600mgを1日2回、サキナビル800mgを1日2回、これらの薬物をカリックスで服用する。それらの安全性および有効性を考慮して、カルレトと組み合わせた他のPIの最適用量は決定されない。
• リファブチン（1日300mg）の1日用量を75％（1日おきに150mgの最大用量または週に3回150mg）まで減らすことが推奨される。このような組み合わせを割り当てるときは、望ましくない現象の発生を注意深く監視する必要があります。リファブチンの用量をさらに減らす必要があるかもしれません。
• 子牛およびHMG-CoAレダクターゼの阻害剤：プラバスタチン、フルバスタチン、またはアトルバスタチンおよびセリバスタチンの最小用量の同時投与の場合、注意深いモニタリングが必要である。

研究863では、疝痛の治療において、9％の患者がコレステロール（> 300mg / dL）およびトリグリセリル（> 750mg / dL）の増加を示した。

症例の12％において治療の60週間後にALTの増加があったという証拠があるので、HIV感染、B型肝炎またはCの患者の存在下に、慎重に割り当てカレトラでなければならない（ウイルス性肝炎を有さない患者 - 症例の10％）、でした17％ - HIVプロテアーゼ阻害剤のクラスの最も安全な抗レトロウイルス薬 - ネルフィナビルで処理されたHIV感染および慢性B型肝炎とC、患者におけるALTレベルの頻度の増加と完全に匹敵します。

入院の背景に対して、カレトラは膵炎の発症を観察した。場合によっては、トリグリセリドレベルの上昇が認められた。カレトラと膵炎の因果関係が証明されていないにもかかわらず、血液中のトリグリセリド値が上昇すると、膵炎の危険性が増す可能性があります。患者は吐き気、嘔吐、腹痛の存在だけでなく、血清アミラーゼやリパーゼ処理カレトラおよび/または他の抗レトロウイルス薬の上昇したレベルの検出を訴える場合は中断されなければなりません。PI治療を受けている患者は、高血糖症、糖尿病、および出血の増加の症例を報告する（血友病患者）。

Kaletraは、ウイルス性肝炎B、C、およびアミノトランスフェラーゼレベルの増加を含む肝臓病変において注意して使用すべきである。

問題の形式：

• ソフトゼラチンカプセル：推奨される成人の用量は、1日2回、3回のカプセルであり、各カリックスカプセルには、133.3mgのロピナビルと33.3mgのリトパビルが含まれています。
• 経口投与のための解決策：成人患者のための口腔液剤の推奨投与量は、食事中に1日2回5mlであり、6ヶ月から12歳までの子供の推奨用量は、子供の体表面積に従って決定される。
• 5mlには400mgのロピナビルと100mgのリトナビルが含まれています。カルテトラを取ることは簡単です：ダイエットに制限はなく、消費される液体の量についての要件はありません。

小児練習では、ネビラピンと同時にcaletra（ロピナビルとリトナビル）を任命することをお勧めします。

グラスゴージュリオ・モンタナーに会議で報告された研究では2つのプロテアーゼインヒビターを含む回路活性化：インジナビル1200mgのおよび100mgまたは800mgの4インジナビル、リトナビル200mgのリトナビルのを、サキナビル1600mg、リトナビル100mg +エファビレンツ600mg、1日1回、またはカペトラ。

薬物動態プロファイルは、1日1回、アタザナビル（200mgを2カプセル）最初のIPを受信するために展開させました。これらの条件下では、アタザナビル（zrivada）を受けるの濃度は、長期にわたり1S90を超える値に留まります。アタザナビルは、良好な副作用プロファイルは、めったに以上の48週間のための安全で効果的なの薬剤耐性形態の形成を引き起こしていない、「生活のため」HIVの治療上の脂質のレベルの増加およびトリグリセリド（M.Fleip、第七欧州のシンポジウムを引き起こさない、ブダペスト、2002年2月1-3日）。

従って、アタザナビル：

• 強力で、安全で、耐容性があり、
• 抗ウイルス活性についてはネルフィナビルに近いが、
• すべての基本NRTIと組み合わせることができ、
• 他のPIと比較して取られた錠剤の最小数、
• 他のPIとは異なります。脂質レベルの上昇を引き起こさず、
• 抵抗のプロフィール、他のPIのプロフィールと同一ではありません。

プロテアーゼ阻害剤を置換することができる新しい候補はAVT 378およびチプラナビルである。

Tipranavirは、非ペプチドHIV-1プロテアーゼ阻害剤の新しいクラスです。これらのプロテアーゼ阻害剤は、ヌクレオシド逆転写酵素耐性HIVジドブジンおよびデラビルジンを含む、種々の実験室HIV-1株および患者から単離物に対して優れた活性を示した。以前の実験はritonaviro.m sinergichiyさらに展示からチプラナビルの組み合わせは、HIVに対して適度な抗ウイルス効果がリトナビルに敏感分離、および強力な相乗効果が分離株に対して起こることが示されています。リトナビル耐性。

チプラナビルは、HIVプロテアーゼ阻害剤の臨床分離株に対して一定の抗ウイルス活性を保持はしpolyresistant、および治療からなるプロテアーゼ阻害剤の使用は、無効となっていた中での条件のため、患者の治療において、他の抗レトロウイルス薬との併用において有用であることができます。

もう一つの強力なヌクレオシドは、ヌクレオシドに耐性のある多くの株が感受性であるアデフォビルである。

免疫系の再構成におけるインターロイキン2のような免疫刺激剤の役割は、さらなる研究が必要である。

これらの研究により、新しい非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NNRTI）-TMS125の高い有効性が示されている。これらの抗レトロウィルス薬は、ジアジル - ピリミジンの誘導体である。その大きな利点は、NNRTIs-K103NL1001に鍵となる突然変異を有するHIV株に影響を及ぼす能力である。TMS125は、HIVに顕著な抑制を及ぼし、軽度の副作用を伴うウイルスの複製を有意に抑制する。以前に治療されていなかった患者については、7日間の単独療法コースを実施した。TMS 125の副作用：

• 消化不良 - （8.3％）
• 頭痛 - （8.3％）
• 発疹 - （8.3％）
• ALT（125-250単位）の増加 - （8.3％）
• ビリルビン血症（22~31μmol/ l） - （8.3％）

潜在的に阻害性の融合体が活性である。抗レトロウイルス薬T-20（Enfuvirtide）は臨床試験中です。融合阻害剤の可能な利点：有効性、安全性、交差耐性の欠如。考えられる欠点：非経口投与、抗体形成、高コスト。T-20はHIVの表面マーカーであるgp41と融合し、それによってHIVが細胞に結合することを不可能にする。CD4受容体を有する。T-20（エンフビルチド）は、ヌクレオシドおよび逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ならびにプロテアーゼとのその作用において相乗的であることに留意することが重要である。