プロテアーゼ阻害剤

プロテアーゼ阻害剤は、逆転写酵素阻害剤とは異なり、HIV 複製の最終段階で作用する、構造的に異質なクラスの抗ウイルス剤です。

ウイルスプロテアーゼは、ウイルス粒子の増殖段階で活性化されます。アスパラギン酸プロテアーゼはハサミのように働き、タンパク質片を成熟したウイルス粒子に切断します。そして、それらは感染したHIV増殖細胞から放出されます。プロテアーゼ阻害剤は酵素の活性部位に結合し、他の細胞に感染できる完全なウイルス粒子の形成を阻害します。

このクラスの抗レトロウイルス薬は、現在、HIV感染に対して最も有効であると考えられています。これらの薬剤による治療は、感染の代替マーカー（CO4+細胞数の増加と血中ウイルス濃度（すなわちウイルス量）の減少）の好転につながり、さらに、患者に臨床的メリットをもたらします。すなわち、死亡率とAIDSの診断を決定づける臨床症状の頻度を低下させることです。プロテアーゼ阻害剤は、リンパ球と単球細胞の両方で抗ウイルス活性を示します。その利点は、ジドブジン耐性HIV分離株に対する活性です。プロテアーゼ阻害剤は、ヌクレオシド類似体とは異なり、抗ウイルス効果を発揮するために細胞内代謝を必要としないため、慢性感染細胞において長期的な効果を維持します。

現在、世界中で使用されている HIV プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル (インビラーゼ)、インジナビル (クリクシバン)、ネルフィナビル (ビラセプト)、リトナビル (ノルビル) の 4 種類です。

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サキナビル

サキナビル（インビラーゼ、ホフマン・ラ・ロシュ）は、HIV感染への使用が承認された最初のプロテアーゼ阻害剤であり、最も強力な薬剤で、in vitroでのシンシチウム形成を阻害し、抗原保有樹状細胞の機能を改善することから、免疫状態を回復させる可能性があることが示唆されています。

サキナビルはシトクロムP450酵素系によって代謝されます。この酵素系の誘導剤やリファンピシンは、その活性を阻害します。サキナビルは、AZT、ザルシタビン（ddC）、ラミブジン、スタブジンとの併用において顕著な抗ウイルス活性を示します。治療を開始する患者だけでなく、既にヌクレオシドアナログを投与されている患者においても、有効性と忍容性が確認されています。サキナビル、ジドブジン、ザルシタビンの併用は、in vitroにおいて相乗効果を示し、各薬剤に対する耐性の発現を抑制することが実証されています。

97名の患者を対象に、レトロビル200mg×1日3回、ザルシタビン750mg×1日3回、サキナビル600mg×1日3回の3剤併用療法（3剤併用療法）を実施し、このプロテアーゼ阻害剤の有効性を検討した試験では、単剤療法および2剤併用療法と比較して、3剤併用療法が最も良好な動態を示したことが示されました。同時に、CD4細胞数の増加、ウイルス量の大幅な減少、そして顕著な毒性徴候の欠如が認められました。レトロビルとは異なり、プロテアーゼ阻害剤は他のほとんどの逆転写酵素阻害剤と同様に血液脳関門を通過しにくいため、レトロビルの投与は必須であることに留意する必要があります。

フォートベースという名称で製造されているサキナビルのゲル剤（SYC）は、固形剤（HGC）と比較して高いバイオアベイラビリティを有しています。1日3回1200mg、または1日2回1600mgを服用し、リトナビル400mgを1日2回服用します。サキナビルとリトナビル（400mg/400mg）の併用は、1日2回という簡便な投与が可能で、第一選択薬として推奨されています。特別な研究により、レトロビル、エピビル、フォートベースを併用した場合、クリキシバンを併用した場合よりもウイルス量が著しく速く減少することが示されています。

1999年、フォートベース（Fortovase）の新しい投与レジメンが確立されました。この新しい治療レジメンでは、プロテアーゼ阻害剤であるフォートベース（サキナビル）を1日1回投与し、少量のリトナビル（別のプロテアーゼ阻害剤）を併用することで、24時間の投与間隔を通してサキナビルの治療濃度を維持することができます。フォートベースは1日1600mgとリトナビル100mgを併用して投与されます。

AV Kravchenkoら（2002年）によると、HIV感染患者に対し、抗レトロウイルス薬Fortovaza/Norvir、Nikavir、Videxの併用療法を24週間行ったところ、HIV RNAレベルが2.01 log/l減少し、患者の63%で検査システムの検出レベル（400コピー/ml）を下回り、CD4リンパ球数の中央値は1mm%あたり220個増加し、免疫調節係数（CD4/8比）も有意に上昇しました。著者らは、6ヶ月間の治療計画において、強化されたHIVプロテアーゼ阻害剤（Fortovaza/Norvirの併用）を最小限の用量で毎日投与しても、脂質代謝指標に実質的に影響がないことを示しました。フォートベースを1日1カプセルのノルビルと併用することで、フォートベース1日の服用量を18カプセルから8カプセルに減らし、HIVプロテアーゼ阻害剤の服用回数を1日3回から1回に減らし、プロテアーゼ阻害剤の月額費用を約2分の1に削減できます。フォートベース/ノルビル、ニカビル、バイデックスを含むこの併用療法は、HIV感染患者の治療における第一選択薬として推奨されます。

ネルフィナビル

ネルフィナビル（ビラセプト、ロシュ・アグイオン・ファーマシューティカルズ）は、成人および小児のHIV感染症の治療に推奨される抗レトロウイルス薬です。HIV-1とHIV-2の両方に有効です。

これらの抗レトロウイルス薬は、250 mg 錠剤、250 mg フィルムコーティング錠、50 mg/1 g 経口粉末の剤形で入手できます。

推奨用量は、成人の場合750mgを1日3回、または1250mgを1日2回、小児の場合20～30mg/kg（体重）を1日3回です。ネルフィナビルを経口投与した場合のバイオアベイラビリティは最大80%です。

ネルフィナビルとジドブジン、ラミブジン、スタブジンの併用で高い治療効果が達成されました。他のヌクレオシドRT阻害剤、特にアバカビル、プロテアーゼ阻害剤（サキナビル、インジナビル、リトナビル、アンプレナミル、NNIO'G）、デラビルジン、ネビラピン、ロリビッド、エファビレンツとの併用が研究されています。

ネルフィナビル（ビラセプト）を他の抗ウイルス剤と組み合わせて少なくとも 1 年間実施した管理された臨床試験では、以前に治療を受けたことがない HIV-1 感染患者と以前に治療を受けた HIV-1 感染患者の両方において、血漿中の HIV-1 RNA レベルの持続的な減少と CD4 細胞数の増加が実証されました。

ネルフィナビルはシトクロムP450系を阻害するため、テルフェナジン、シプラジン、トリアゾラム、リファンピシンなど、シトクロム系を代謝に利用する他の一般的な薬剤との併用は推奨されません。カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニチオンはネルフィナビルの血漿中濃度を低下させる可能性があり、逆にインジナビル、サキナビル、リゴナビルはネルフィナビルの血漿中濃度を上昇させる可能性があります。ジダノシンと併用する場合、ネルフィナビルはジダノシンの2時間前または1時間後に服用してください。

ネルフィナビルを単独で使用した場合、ウイルス耐性はかなり急速に発現しますが、ヌクレオシドアナログとの併用により、耐性発現が遅れる可能性があります。例えば、ネルフィナビル単独、またはAZTおよびZTSとの併用投与を受けた患者55人のうち、ネルフィナビル単独投与群では56%、併用投与群では6%に耐性が発現しました。ネルフィナビルに対する耐性は、他のプロテアーゼ阻害剤との交差耐性を引き起こさない可能性があります。

臨床試験で観察された副作用のほとんどは軽度でした。推奨用量でのネルフィナビル投与で最も多くみられた副作用は下痢でした。その他の副作用としては、発疹、鼓腸、吐き気、好中球数減少、クレアチニンキナーゼ（CK）およびALT/AST上昇などが挙げられます。

ネルフィナビルは主に肝臓で代謝・排泄されます。そのため、肝機能障害のある患者に処方する際には注意が必要です。

第一選択HAART療法でビラセプト（ネルフィナビル）を使用する利点：

• コドンD30Nの変異
• ネルフィナビル療法の主なものは、
• D30Nはウイルスの生存率を低下させ、他のPIとの交差耐性を引き起こさない。
• ネルフィナビルによる治療を受けたことがある患者の場合、第 2 選択療法で他の PI を使用すると効果的です。

リトナビル

リトナビル (Norvir、アボットラボラトリーズ) は、600 mg を 1 日 2 回投与した場合に最も効果的であることが示されています。これらの抗レトロウイルス薬は、単独療法として、またはヌクレオシドアナログとの併用療法として使用できます。Danner ら (1995) の研究では、16～32 週間のリトナビル投与により、用量依存的にウイルス量が減少し、CD4+ 細胞数が増加したことが実証されています。Cameron ら (1996) は、標準的なヌクレオシドアナログ療法に加えてリトナビルを投与された AIDS 患者で、病気の進行が遅くなり、死亡率が低下することを示す大規模臨床試験の結果を発表しました。予備データでは、リトナビルは、Norvir とザルシタビン (ddC) またはラミブジンとの併用により初期治療に使用できることが示されています。Mellors ら、Molla らリトナビルとサキナビルの併用はウイルス量が大幅に減少し、CD4細胞数が増加し、高い有効性が実証されました。

リトナビルはシトクロム P450 酵素を阻害し、多くの薬剤の血漿濃度を変化させるため、リトナビルと併用する場合は一部の薬剤を除外し、他の薬剤の用量を調整する必要があります。

リトナビルの投与は、アレルギー反応、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、知覚異常、無力症、肝機能検査値の変化、糖尿病など、承認されているすべてのプロテアーゼ阻害剤に共通する有害事象を伴う場合があります。

リトナビルに対する耐性は、多くの場合、インジナビルに対する耐性につながり、ネルフィナビルに対する耐性につながることはあまりありません。

インジナビル

インジナビル（クリキシバン；メルク社）は、サキナビルやイリトナビルに比べて優れた点があります。タンパク質結合性が低いため、血漿や組織で高濃度に達し、中枢神経系にも浸透します。推奨用量は1日2400mg（800mg×3回）で、食前1時間または食後2時間の空腹時に服用します。経口バイオアベイラビリティは65%です。小児への使用可能性については現在研究が進められています。

インジナビルは、単独使用またはヌクレオシドアナログとの併用により、ウイルス量を著しく減少させ、CD4陽性細胞数を増加させます。しかし、多くの研究で、クリキシバンは併用療法で最も高い効果を発揮することが確認されています。

インジナビルに対する耐性は急速に発達しますが、他の抗レトロウイルス薬と併用してインジナビルを服用し始めた患者で、以前に抗HIV療法を受けたことがない患者では、耐性の程度は比較的軽微です。インジナビル耐性HIV-1株は、リトナビル、ネルフィナビルなどの他のプロテアーゼ阻害剤、そして程度は低いもののサキナビルに対しても顕著な耐性を示す可能性があります。

インジナビルはシトクロムP450を阻害するため、シトクロムP450系を代謝に利用する他の薬剤との併用は避ける必要があります。ジダノシンはインジナビルの吸収を低下させるため、これら2つの薬剤は1時間間隔で別々に服用することが推奨されます。ケトコナゾールはインジナビルの代謝を阻害するため、インジナビルの用量を1日3回600mgに減量する必要があります。また、インジナビルはリファブチンの代謝を阻害するため、リファブチンの用量を50%減量する必要があります。

インジナビルを服用すると、尿中に結晶を形成するインジナビルの能力に関連する糖尿病、溶血性貧血、腎結石、排尿困難などの望ましくない合併症が観察される可能性があります。

新規の潜在的HIV-1およびHIV-2プロテアーゼ阻害剤

アンプレナビル（141W94）は、グラクソ・スミスクライン社が開発した抗レトロウイルス薬で、HIV-1およびHIV-2プロテアーゼの最新の潜在的阻害剤であり、RP（Retrovirus Prevention of Renewable...アンプレナビルとリトナビルの併用療法：3剤併用療法が奏効しなかった患者には、アンプレナビル600 mg + リトナビル200 mgを1日2回投与します。アンプレナビルとリトナビルは、他の2剤または3剤の抗ウイルス薬と併用します。併用によりアンプレナビルとリトナビルの投与量を減らすことで、各薬剤の毒性作用が軽減され、臨床データおよび検査データによると効果的であることが示されました（2.5ヶ月後、ウイルス量はベースラインと比較して4.86 x 1010 logから2.95 x 1010 logに2倍減少し、CD4は187から365 x 106 log/lに増加しました）。軽度の副作用には、下痢、コレステロールおよびトリグリセリド値の上昇などがあります。

ベーリンガーインゲルハイムは、新たなプロテアーゼ阻害剤であるタプラナビルを発表しました。タプラナビルは現在、第II相開発段階にあります。これは、非ペプチド性プロテアーゼ阻害剤という新しいクラスの抗レトロウイルス薬としては初の薬剤です。臨床試験では、この薬剤の主な副作用は消化器症状、特に下痢であることが示されていますが、通常は治療効果があります。

新たな抗レトロウイルス薬として、プロテアーゼ阻害剤であるロトシャビルが提案されています。これはウイルス量を大幅に減少させます。ロピナビルは、別のプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルと併用され、カレトラと呼ばれます。カレトラは、アボットラボラトリーズ社が製造するHIVプロテアーゼ阻害剤のクラスで最初の配合薬です。カレトラカプセル1錠にロピナビル133.3mgとリトナビル33.3mgを配合（経口溶液1ml中にロピナビル80mgとリトナビル20mg）することで、血漿中のロピナビル濃度を高く長時間維持することが可能になり、1日2回400/100mgを服用することで強力な抗ウイルス効果が得られます。

抗レトロウイルス薬未服用患者にカレトラを2種類のNRTI（d4Tおよび3TC）と併用投与したところ、144週間の治療後、98%の患者でHIV RNAレベルが血漿1mlあたり400コピー未満に減少しました（RT解析）。さらに、CD4リンパ球数が当初低かった患者（1mm1あたり50個未満）において、カレトラ群ではCD4細胞数が有意に増加し、265個（ネルフィナビル群では198個）となりました。

以前に少なくとも 1 つの HIV プロテアーゼ阻害剤による治療を受けた患者 (研究 765) では、ネビラピンおよび 1 つの NRTI と併用したカレトラによる 144 週間の治療後、症例の 86% および 73% で HIV RNA が血漿 1 ml あたりそれぞれ 400 コピー未満および 40 コピー未満に減少しました (RT 分析)。

他の薬との相互作用:

• 治療結果または検査データに基づいて、ロピナビルに対するウイルスの感受性が臨床的に予測可能なほど低下した患者では、ネビラピンまたはエファビレンツと併用する場合、カレトラの用量を 533 mg/133 mg (4 カプセルまたは 6.5 ml) に増やして 1 日 2 回、食事中に服用します。
• カレトラと併用する場合は、他のPIの用量を減らす必要があります。限られた数の観察に基づくと、カレトラと併用する場合のアンプレナビルの用量は750mgを1日2回、インジナビルは600mgを1日2回、サキナビルは800mgを1日2回です。カレトラと併用する場合のその他のPIの至適用量は、安全性と有効性を考慮して決定されていません。
• リファブチンの1日用量（300mg/日）を75%（最大用量は150mg/日を隔日、または150mg/週を3回）に減量することが推奨されます。このような併用療法を処方する際には、有害事象の発現について注意深くモニタリングする必要があります。リファブチンの用量をさらに減量する必要がある場合があります。
• カレトラを HMG-CoA 還元酵素阻害剤（プラバスタチン、フルバスタチン、または最小用量のアトルバスタチンおよびセリバスタチン）と併用する場合は、注意深いモニタリングが必要です。

研究863では、カレトラで治療された患者の9%にコレステロール（> 300 mg/dL）およびトリグリセリド（> 750 mg/dL）の上昇が見られました。

HIV感染およびB型肝炎またはC型肝炎の患者の場合、カレトラは慎重に処方されるべきです。60週間の治療後、ALT値が症例の12％で上昇したという証拠があるためです（ウイルス性肝炎のない患者では症例の3％）。これは、HIVプロテアーゼ阻害剤のクラスで最も安全な抗レトロウイルス薬であるネルフィナビルを投与されたHIV感染および慢性B型肝炎およびC型肝炎の患者のALT上昇頻度（17％）と完全に匹敵します。

カレトラを服用している患者において膵炎が報告されています。一部の症例では、トリグリセリド値が上昇しています。カレトラと膵炎の因果関係は証明されていませんが、血中トリグリセリド値の上昇は膵炎のリスク増加を示唆する可能性があります。患者が吐き気、嘔吐、腹痛を訴えた場合、または血清中のアミラーゼ値またはリパーゼ値の上昇が検出された場合は、カレトラおよび／または他の抗レトロウイルス薬の投与を中止してください。PI治療を受けている患者において、高血糖、糖尿病、および出血増加（血友病患者の場合）が報告されています。

カレトラは、B 型肝炎、C 型肝炎などの肝疾患のある患者、およびアミノトランスフェラーゼ値の上昇がある患者には注意して使用する必要があります。

リリースフォーム:

• ソフトゼラチンカプセル: 成人の推奨用量は、1 日 2 回、食事と一緒に 3 カプセルです。カレトラカプセル 1 個には、ロピナビル 133.3 mg とリトパビル 33.3 mg が含まれています。
• 経口液：成人患者に対するカレトラ溶液の経口投与の推奨用量は、1 日 2 回、食事中に 5 ml です。6 か月から 12 歳までの小児に対する推奨用量は、小児の体表面積に応じて決定されます。
• 5mlあたり、ロピナビル400mgとリトナビル100mgを含有しています。カレトラの服用は簡単です。食事制限はなく、水分摂取量にも制限はありません。

小児科診療では、ネビラピンと同時にカレトラ（ロピナビルとリトナビル）を処方することが推奨されています。

グラスゴーの会議でフリオ・モンタネル氏が報告した研究では、2種類のプロテアーゼ阻害剤を含むレジメンが有効になっています。インジナビル 1200 mg とリトナビル 100 mg、またはインジナビル 800 mg + リトナビル 200 mg、またはサキナビル 1600 mg、リトナビル 100 mg + エファビレンツ 600 mg を 1 日 1 回、またはカペトラです。

薬物動態プロファイルに基づき、アタザナビルを1日1回（200mgカプセル2錠）投与する初のIP（IP）の開発が可能になりました。この投与条件下では、アタザナビル（ズリバダ）の濃度は長期間にわたり1C90を超える範囲に維持されます。アタザナビルは良好な副作用プロファイルを有し、耐性菌の形成は稀で、48週間以上安全かつ有効であり、脂質およびトリグリセリド値の上昇を引き起こしません（M. Fleip、第7回ヨーロッパHIV治療シンポジウム「生涯にわたる生涯」、ブダペスト、2002年2月1日～3日）。

つまり、アタザナビルは：

• 強力で安全、そして忍容性も良好。
• 抗ウイルス活性に関してはネルフィナビルに近い。
• すべての基本的なNRTI療法と組み合わせることができる。
• 他のIPと比較して、服用する錠剤の数が最も少ない。
• 他のIPとは異なり、脂質レベルの上昇を引き起こさない。
• 耐性プロファイルは他の IP と同一ではありません。

プロテアーゼ阻害剤に代わる新たな候補としては、ABT 378 とチプラナビルが挙げられます。

チプラナビルは、新しいクラスの非ペプチドHIV-1プロテアーゼ阻害剤です。これらのプロテアーゼ阻害剤は、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるジドブジンおよびデラビルジンに耐性を示す株を含む、様々なHIV-1実験株および患者分離株に対して優れた活性を示しています。これまでの試験では、チプラナビルとリトナビルの併用により、リトナビル感受性HIV分離株に対して中程度の相乗的な抗ウイルス効果が、リトナビル耐性分離株に対しては強い相乗効果が認められています。

チプラナビルは、プロテアーゼ阻害剤耐性HIV臨床分離株に対して一貫した抗ウイルス活性を維持しており、プロテアーゼ阻害剤を含む治療が失敗した患者に対する治療計画において他の抗レトロウイルス剤との併用に有用である可能性がある。

もう一つの強力なヌクレオシドはアデホビルであり、多くのヌクレオシド耐性株がこれに感受性を示す。

インターロイキン 2 などの免疫刺激物質の免疫システムのリモデリングにおける役割については、さらなる研究が必要です。

実施された研究により、新規の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であるTMS 125の高い有効性が示されました。これらの抗レトロウイルス薬はジアジルピリミジン誘導体です。その大きな利点は、NNRTIの主要変異であるK103NL1001を持つHIV株に作用できることです。TMS 125はHIVに対する顕著な抑制効果を示し、軽微な副作用を伴うものの、ウイルス複製を著しく抑制します。未治療患者を対象に、7日間の単剤療法を実施しました。TMS 125の副作用：

• 消化不良 - （8.3％）
• 頭痛 - （8.3％）
• 発疹 - （8.3％）
• ALT値の上昇（125～250単位） - （8.3％）
• ビリルビン血症（22～31µmol/l） - （8.3%）

融合阻害剤は潜在的に活性があります。抗レトロウイルス薬T-20（エンフュービルタイド）は臨床試験中です。融合阻害剤の潜在的な利点：有効性、安全性、交差耐性の欠如。潜在的な欠点：非経口投与、抗体形成、高コスト。T-20はHIVの表面マーカーであるgp41と融合し、HIVがCD4受容体を持つ細胞に結合できなくなります。T-20（エンフュービルタイド）は、ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、そしてプロテアーゼと相乗作用を示すことに留意することが重要です。